Журнал неорганической химии, 2023, T. 68, № 6, стр. 701-723

ВВЕДЕНИЕ

Кумари́ны – класс природных органических соединений, представляющих собой ненасыщенные ароматические лактоны, в основе которых лежит 5,6-бензо-α-пирон (кумарин) – лактон цис-орто-оксикоричной кислоты (рис. 1) [1–5]. Природные кумарины и их синтетические аналоги обладают разносторонней фармакологической активностью, проявляют спазмолитическое, противоопухолевое, антибактериальное, антивирусное, антикоагулянтное и другие виды действия [6–27]. Наряду с биологической активностью кумарины обладают уникальными флуоресцентными свойствами, что привело к их широкому использованию в медицинской химии и различных биологических исследованиях в качестве флуоресцентных зондов и меток [28].

Это обусловливает интерес к синтезу и исследованию различных борсодержащих производных кумарина, в первую очередь соединений, содержащих в своем составе борные кластеры, включая полиэдрические бороводородные анионы, карбораны и металлокарбораны, которые представляют интерес для использования в бор-нейтронозахватной терапии рака [29–31], а также для ряда других направлений использования в медицине [32–40].

В предлагаемом обзоре рассматриваем различные подходы к синтезу борсодержащих производных кумарина, включая как соединения с борными кластерами, так и типичные борорганические соединения.

ПРОИЗВОДНЫЕ КУМАРИНА С КЛОЗО-КАРБОРАНАМИ В КАЧЕСТВЕ ЗАМЕСТИТЕЛЯ

Карборансодержащие производные кумарина были первыми из описанных борсодержащих производных кумарина, что во многом обусловливается простотой их синтеза. Благодаря сильному электроноакцепторному эффекту карборанового остова, CH-группы в орто-карборане обладают кислым характером (pK_a ~ 23 [41]), близким к кислотности ацетиленов [42]. Это позволяет металлировать карборан и его производные сильными металлоорганическими основаниями, такими как н-бутиллитий или реактивы Гриньяра, с образованием соответствующих C-литиевых и C-магниевых производных. Последние являются хорошими нуклеофилами и реагируют с карбонильной группой кумарина с образованием продуктов 1,4-присоединения. Так, реакции литиевого производного 1-изопропил-орто-карборана с кумарином и 6,7-бензокумарином приводят к образованию соответствующих продуктов 1,4-присоединения 1 и 2 (схема 1 ) [43–45].

Схема 1 .

Несмотря на то, что для литийорганических соединений, в отличие от реактивов Гриньяра, обычно характерны реакции 1,2-присоединения, в данных реакциях образуются только продукты 1,4-присоединения, что, по-видимому, обусловлено стерическими затруднениями со стороны изопропильной группы при соседнем атоме углерода орто-карборана.

Соединения 1 и 2 также могут быть получены с использованием медного производного 1-изопропил-орто-карборана [46]. Аналогичным образом реакция медного производного 1-фенил-орто-карборана с кумарином приводит к образованию соединения 3 (схема 2 ) [46].

Схема 2 .

Аналогичным образом реакции литиевого и магниевого производных 1-изопропил- и 1-фенил-орто-карборана с 3-карбэтоксикумарином и 3-карбэтокси-6,7-бензокумарином приводят к образованию соответствующих продуктов 1,4-присоединения 4–7 (схема 3 ) [43–45, 47]. Соединения 5 и 6 также могут быть получены с использованием медных производных 1-фенил- и 1-изопропил-орто-карборана соответственно [46].

Схема 3 .

Строение орто-карборанильных производных 3-карбэтоксикумарина 5 [43] и 3-карбэтокси-6,7-бензокумарина 6 [44] подтверждено методом рентгеноструктурного анализа (рис. 2).

Аналогичным образом взаимодействие литиевого производного 1-изопропил-орто-карборана с 3-фенил-карбамоилкумарином и 3-(6'-метилпирид-2'-ил)карбамоилкумарином приводит к образованию соответствующих продуктов 1,4-присоединения 8 и 9 (схема 4 ) [49].

Атом водорода в α-положении к карбонильным группам производных 4 и 5 (положение 3 кумарина) обладает выраженным кислым характером и легко обратимо депротонируется в присутствии оснований (KOH, EtONa, MeNH₂, Me₂NH, Et₃N, пиперидин, морфолин, пиридин, щелочные металлы Li, Na и K или Mg в тетрагидрофуране) с образованием соответствующих енолятов 10 и 11 (схема 5 ) [43, 46, 48, 50]. Гидролиз енолятов приводит к соответствующим гидроксипроизводным 12 и 13 (схема 5 ), которые также могут быть выделены непосредственно из реакции металлоорганических производных орто-карборана с 3-карбэтоксикумарином в отсутствие кислотной после реакционной обработки [43, 50].

Схема 4 .

Схема 5 .

Схема 6 .

Кипячение орто-карборанильного производного 3-карбоэтоксикумарина 5 в ледяной уксусной кислоте приводит к гидролизу сложного эфира с образованием соответствующей кислоты 14, тогда как его нагревание в пирофосфорной кислоте при 250–300°C или кипячение в смеси уксусной и соляной или бромистоводородной кислот приводит к полной потере заместителя с образованием соединения 3 (схема 6 ) [43].

Полученные карборанильные производные кумарина могут быть подвержены дальнейшей модификации. Так, аминометилирование 3,4-дигидрокумарина 1 с использованием гидрохлорида метиламина и формальдегида приводит к амину 15 (схема 7 ) [51].

Реакция 3,4-дигидрокумарина 3 с хлоридом фенилдиазония дает гидразон 16, в то время как реакция 3-карбэтокси-3,4-дигидрокумарина 4 приводит к образованию 4-фенилдиазопроизводного 17 (схема 8 ) [51, 52].

Схема 7 .

Схема 8 .

Реакция 3-бромацетилкумарина с 1 экв литиевого производного 1-изопропил-орто-карборана протекает с заменой атома брома карборанильной группой с образованием 18, в то время как реакция с 2 экв литиевого производного 1-изопропил-орто-карборана приводит к 1,4-присоединению с образованием соответствующего производного 19 с двумя карборанильными группами (схема 9 ) [49].

В отличие от литий- и магнийорганических производных 1-изопропил-орто-карборана, аналогичные производные 1-изопропил-мета-карборана реагируют с 3-карбоэтоксикумарином с образованием продукта двойного присоединения карборана (1,2- и 1,4-присоединения) 20, а реакция литиевого производного 1-изопропил-мета-карборана с 3-карбэтокси-6,7-бензокумарином приводит к образованию смеси продукта 1,4-присоединения 21 и продукта двойного присоединения (1,2- и 1,4-присоединение) 22, которые образуются в ходе параллельных реакций (схема 10 ) [43–45]. В то же время реакция менее активного медного производного 1-изопропил-мета-карборана с 3-карбэтокси-6,7-бензокумарином приводит исключительно к образованию продукта 1,4-присоединения 21 [46].

Схема 9 .

Схема 10 .

Строение мета-карборанильных производных 3-карбоэтокси-6,7-бензокумарина 21 и 22 подтверждено методом рентгеноструктурного анализа (рис. 3) [44].

Следует отметить, что во всех рассмотренных выше примерах (за исключением соединения 18) введение карборанильной группы приводит к нарушению электронной системы лактонного кольца, что приводит к значительным изменениям фотофизических характеристик полученных производных по сравнению с исходным кумарином. Поэтому было разработано несколько подходов к получению карборанильных производных кумарина с сохранением двойной связи в лактонном кольце. Так, 3-(орто-карборан-1-ил)-7-диэтиламинокумарин 23 был получен реакцией соответствующего ацетиленового производного кумарина с декабораном в толуоле в присутствии ацетонитрила (схема 11 ) [53].

Схема 11 .

Исследование внутриклеточного накопления кумарина 23 в клетках рака легкого A549 с помощью конфокальной микроскопии продемонстрировало его высокую локализацию в липидных каплях (адипосомах). Помимо этого в неполярных растворителях, полярность которых сравнима с полярностью липидной среды, кумарин демонстрирует квантовый выход флуоресценции на два порядка больше, чем в водных растворителях, увеличивая селективность визуализации липидных капель. Таким образом, кумарин 23 может окрашивать липидные капли в адипоцитах ex vivo, а также в культивируемых клетках и может использоваться в проточной цитометрии, а также в конфокальной микроскопии [53].

С целью изучения влияния природы спейсера между кумариновым скелетом и карборановым остовом на фотохимические характеристики соединений, взаимодействием 1-формил-орто-карборана с 3-карбогидразид-7-диэтиламинокумарином в этаноле получен карборанилгидразон 24, а реакция 1-амино-орто-карборана с 3-формил-7-диэтиламинокумарином дала соответствующее основание Шиффа 25 (схема 12 ) [54].

Схема 12 .

Полученные производные демонстрируют значительный батохромный сдвиг по сравнению с 7-диэтиламинокумарином, особенно в случае карборанилкумарина 25. Исследования внутриклеточного накопления соединений в клетках аденокарциномы A549 с помощью конфокальной микроскопии показали, что полученные карборанил-кумарины 24 и 25 локализованы в липидных каплях (адипосомах), это свидетельствует о потенциале их использования в качестве красителей для наблюдения липидных капель с помощью конфокальной микроскопии [54].

Для получения карборанильных производных кумарина могут быть использованы реакции модификации бензольного кольца. Так, взаимодействием 7-гидроксикумарина и 7-гидрокси-4-метилкумарина с хлорангидридом орто-карборан-1-ил карбоновой кислоты были получены соответствующие сложные эфиры 26 и 27 соответственно (схема 13 ) [44].

Схема 13 .

ПРОИЗВОДНЫЕ КУМАРИНА С КЛОЗО-ДОДЕКАБОРАТНЫМ АНИОНОМ В КАЧЕСТВЕ ЗАМЕСТИТЕЛЯ

Первые борсодержащие производные кумарина, в которых в качестве борной составляющей выступает клозо-додекаборатный анион [B₁₂H₁₂]^2–, были получены на основе меркаптопроизводного клозо-додекаборатного аниона, которое находит применение в клинической бор-нейтронозахватной терапии рака [55], а также широко используется для синтеза целого ряда биологически активных соединений на его основе [56–62]. Так, взаимодействием натриевой соли меркаптопроизводного клозо-додекаборатного аниона Na₂[B₁₂H₁₁SH] с 7-(2'-бромэтокси)-4-метилкумарином в ацетонитриле и последующим осаждением в виде тетраметиламмониевой соли при добавлении (Me₄N)I получено содержащее два кумариновых фрагмента сульфониевое производное 28 (схема 14 ) [44].

Схема 14 .

Производные с одним кумариновым фрагментом 29 и 30 были получены реакцией тетраметиламмониевой соли 2-цианоэтилтиопроизводного клозо-додекаборатного аниона (Me₄N)₂[B₁₂H₁₁SCH₂CH₂CN] с 7-(2'-бромэтокси)кумарином и 7-(2'-бромэтокси)-4-метилкумарином соответственно и последующей элиминацией акрилонитрила при обработке образующихся сульфониевых производных (Me₄N)OH (схема 15 ) [44].

Ряд борсодержащих производных кумарина был получен раскрытием циклических оксониевых производных клозо-додекаборатного аниона [63, 64] 7-гидроксигруппой производных кумарина. Так, взаимодействием тетрабутиламмониевых солей тетрагидрофуранового и 1,4-диоксанового производных клозо-додекаборатного анионов (Bu₄N)[B₁₂H₁₁O(CH₂)₄] и (Bu₄N)[B₁₂H₁₁O(CH₂CH₂)₂O] c 7-гидроксикумарином и 7-гидрокси-4-метилкумарином в ацетонитриле в присутствии K₂CO₃ получены соответствующие борсодержащие производные кумаринов 31–34, выделенные в виде цезиевых солей (схема 16 ) [44].

Схема 15 .

Схема 16 .

Схема 17 .

Этот подход также был использован для синтеза борсодержащих производных кумарина, содержащих различные электроноакцепторные заместители в положении 3 кумаринового скелета, введение которых способствует улучшению фотофизических характеристик [65]. Взаимодействием (Bu₄N)[B₁₂H₁₁O(CH₂)₄] и (Bu₄N)[B₁₂H₁₁O(CH₂CH₂)₂O] c 7-гидрокси-3-ацетилкумарином, 7-гидрокси-3-бензоилкумарином и 7-гидрокси-3-карбоэтоксикумарином в ацетонитриле в присутствии K₃PO₄ получены соответствующие борсодержащие производные кумаринов 35–39, выделенные в виде цезиевых солей (схема 17 ) [66].

Циклические оксониевые производные клозо-додекаборатного аниона были использованы также для модификации кумарина со стороны лактонного кольца. Так, реакцией (Bu₄N)[B₁₂H₁₁O(CH₂)₄] и (Bu₄N)[B₁₂H₁₁O(CH₂CH₂)₂O] c 7-диэтиламино-4-гидроксикумарином были получены соответствующие производные 40 и 41, выделенные в виде цезиевых солей (схема 18 ) [67].

Схема 18 .

Оценка липофильности производных 40 и 41 с помощью эксперимента по их распределению в системе н-октанол–вода (pH 7.4) показала, что она на два порядка ниже, чем у исходного 7-диэтиламино-4-гидроксикумарина. Это указывает на их неспособность проникать через клеточную мембрану путем пассивной диффузии [67].

Это вызвало интерес к синтезу соединений с общим меньшим зарядом. Так, с помощью клик-реакции ацетилена (Bu₄N)[B₁₂H₁₁OCH₂CH₂OCH₂ CH₂NMe₂CH₂C≡CH], в котором заряд клозо-додекаборатного аниона частично скомпенсирован внутримолекулярным аммониевым центром, с 7-метокси- и 7-диэтиламино-3-(2'-азидоэтил-карбамоил)кумаринами были получены борсодержащие кумарины 42 и 43 (схема 19 ) [68].

Схема 19 .

Производные 42 и 43 не проявляют токсичности против различных линий как здоровых, так и раковых клеток, однако уровень их клеточного накопления недостаточен для эффективной бор-нейтронозахватной терапии рака [68].

ПРОИЗВОДНЫЕ КУМАРИНА С ДИКАРБА-НИДО-УНДЕКАБОРАТНЫМ АНИОНОМ В КАЧЕСТВЕ ЗАМЕСТИТЕЛЯ

Одним из путей увеличения липофильности борсодержащих кумаринов является замена двухзарядного клозо-додекаборатного аниона [B₁₂H₁₂]^2– однозарядным дикарба-нидо-ундекаборатным анионом [7,8-C₂B₉H₁₂]^– (нидо-карбораном) или металлокомплексами на его основе. Нидо-карборан образуется при удалении одной из связанных с обоими атомами углерода борных вершин [69]. Поэтому неудивительно, что первое производное кумарина с нидо-карбораном в качестве заместителя 44 было получено селективным деборированием орто-карборанового производного 23 фторидом цезия в этаноле (схема 20 ) [53].

Схема 20 .

Сравнительная оценка липофильности производных 23 и 44 по их распределению в системе н-октанол–вода (pH 7.4) показала, что деборирование орто-карборана приводит к cнижению липофильности полученного кумарина на два порядка [53].

Подобно клозо-додекаборатному аниону, раскрытие циклических оксониевых производных нидо-карборана является удобным способом синтеза его разнообразных производных, в том числе обладающих биологической активностью [70]. Борсодержащие кумарины 45 и 46 были получены взаимодействием 10-O(CH₂CH₂)₂O-7,8-C₂B₉H₁₁ и 10-(CH₂)₅O-7,8-C₂B₉H₁₁ c 7-диэтиламино-4-гидроксикумарином (схема 21 ) [67].

Схема 21 .

Оценка липофильности борсодержащих кумаринов 45 и 46 по распределению в системе н-октанол–вода (pH 7.4) показала, что их липофильность близка липофильности исходного 7-диэтиламино-4-гидроксикумарина [67].

ПРОИЗВОДНЫЕ КУМАРИНА С БИС(ДИКАРБОЛЛИД)АМИ КОБАЛЬТА И ЖЕЛЕЗА В КАЧЕСТВЕ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ

Бис(дикарболлид)ные комплексы кобальта и железа [3,3'-M(1,2-C₂B₉H₁₁)₂]^– (M = Co, Fe) привлекают внимание исследователей, работающих в области бор-нейтронозахватной терапии рака благодаря своей замечательной устойчивости, высокому содержанию бора, хорошей биологической совместимости и практически неограниченным возможностям их модификации [71–73]. Как и в случае клозо-додекаборатного аниона, для присоединения бис(дикарболлид)ов кобальта и железа к различным биологически активным молекулам широко используются реакции раскрытия их циклических оксониевых производных [74]. Взаимодействием 1,4-диоксанового и тетрагидропиранового производных бис(дикарболлид)а кобальта c 7-гидрокси-3-ацетилкумарином, 7-гидрокси-3-бензоилкумарином, 7-гидрокси-3-карбоксикумарином и 7-гидрокси-3-карбоэтоксикумарином в ацетонитриле в присутствии K₃PO₄ получен ряд борсодержащих кумаринов 47–54 (схема 22 ) [66].

Схема 22 .

Для получения борсодержащих кумарина также могут быть использованы реакции модификации лактонного кольца. Так, взаимодействием 1,4-диоксанового и тетрагидропиранового производных бис(дикарболлид)а кобальта c 7-метокси-4-(4'-гидроксибензоил)кумарином в ацетонитриле в присутствии K₃PO₄ были получены борсодержащие кумарины 55 и 56 (схема 23 ) [66], а реакции 1,4-диоксанового производного бис(дикарболлид)а кобальта и тетрагидропиранового производного бис(дикар-боллид)а железа с 7-диэтиламино-4-гидроксикумарином в аналогичных условиях привели к кумаринам 57 и 58 соответственно (последний был выделен в виде цезиевой соли) (схема 24 ) [67].

Схема 23 .

Схема 24 .

Оценка липофильности производных 57 и 58 с помощью эксперимента по распределению в системе н-октанол–вода показала, что по сравнению с их клозо-додекаборатными (40 и 41) и нидо-карборановыми (45 и 46) аналогами металлокарборансодержащие кумарины обладают гораздо большей липофильностью, приближающейся к липофильности орто-карборансодержащего кумарина 23 [67].

БОРОРГАНИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КУМАРИНА

В отличие от рассмотренных выше производных кумарина с полиэдрическими гидридами бора, в качестве заместителей интерес к бороновым кислотам на основе кумарина изначально связан не с перспективой их использования в бор-нейтронозахватной терапии рака, а с их использованием в качестве индикаторов активных форм кислорода (reactive oxygen species, ROS), таких как гидроксил-радикал HO^•, пероксинитрит ONOO^–, супероксид ${\text{O}}_{2}^{{ \bullet --}},$ перекись водорода H₂O₂, которые часто вырабатываются во время окислительного стресса и могут повреждать липиды, белки и ДНК, что способствует старению и развитию многих заболеваний человека, включая рак, воспаление, сердечно-сосудистые и нейродегенеративные заболевания. В частности, коммерчески доступная кумарин-7-бороновая кислота 59 (рис. 4) известна как селективный и чувствительный индикатор на пероксинитрит и гидропероксиды [75].

Это вызвало интерес к синтезу и исследованию свойств подобных производных кумарина. Так, 7-пинаколборат-4-метилкумарин 60 был получен Pd-катализируемым кросс-сочетанием 7-трифлат-4-метилкумарина с бис(пинаколато)дибором. Последующая реакция пинаколбората 60 с метилбороновой кислотой в дихлорметане в присутствии трифторуксусной кислоты дала 4-метил-7-кумаринбороновую кислоту 61 (схема 25 ). В свою очередь, реакция пинаколбората 60 с фениллитием в тетрагидрофуране привела к соответствующей фенилбориновой кислоте 62 (схема 25 ). Фенилбориновая кислота 62 продемонстрировала беспрецедентно короткий отклик на перекись водорода, причем эта повышенная реактивность сохраняется и в тех случаях, когда H₂O₂ эндогенно вырабатывается клетками [76].

Схема 25 .

Схема 26 .

Пинаколборатное производное 63 было получено алкилированием 7-гидрокси-4-метилкумарина пара-пинаколборатобензилбромидом (схема 26 ). Полученное соединение продемонстрировало высокую чувствительность как к экзогенной, так и к эндогенной H₂O₂ в клетках [77].

Схема 27.

Схема 28 .

Пинаколборатное производное 64 было получено алкилированием 2,4-дигидробензальдегида пара-пинаколборатобензилбромидом в ацетонитриле с последующей конденсацией образующегося эфира с кислотой Мельдрума в этаноле в присутствии пиперидина и уксусной кислоты (схема 27 ). Взаимодействием кислоты 64 с аминами [Ph₃P(CH₂)₄NH₂]Br, O(CH₂CH₂)₂NCH₂CH₂NH₂ и TosNHCH₂CH₂NH₂ в N,N-диметилформамиде были получены соответствующие амиды 65–67 (схема 28 ). Проведена оценка полученных соединений для обнаружения эндо- и экзогенного пероксинитрита ONOO^– в мышиных макрофагах RAW264.7 [78].

Пинаколборатное производное 68 было получено ацилированием 7-амино-4-метилкумарина пара-пинаколборатобензилоксикарбонил хлоридом в тетрагидрофуране (схема 29 ) [79].

Схема 29 .

Пинаколборатное производное 69 было синтезировано Pd-катализируемым кросс-сочетанием бис(пинаколато)дибора B₂pin₂ с 7-трифлат-3-(4'-фенилтриазол-1'-ил)-кумарином (схема 30 ) [80].

Схема 30 .

Пинаколовый эфир 3-(бензотиазол-2’-ил)-7-кумаринбороновой кислоты 70 был получен Pd-катализируемым кросс-сочетанием 7-трифлат-3-(бензотиазол-2'-ил)-кумарина с бис(пинаколато)дибором (схема 31 ). Полученное производное является флуоресцентным индикатором с быстрым откликом для обнаружения пероксинитрита ONOO^– [81].

Схема 31 .

Пинаколборатное производное 71 было получено алкилированием хлорида 1-этил-3-(4'-метил-7-гидроксикумарин)имидазолия пара-пинаколборатобензилбромидом (схема 32 ). Полученное производное обладает хорошей растворимостью в воде и может быть использовано для обнаружения и количественного анализа ONOO^– в биологических системах [82].

Схема 32 .

Более редкими являются примеры введения пинаколборатного заместителя в лактонное кольцо. Так, соединение 72 было получено реакцией 7-диэтиламино-3-(2'-аминоэтил)карбамоилкумарина с 3-фторметил-4-пинаколборатбензойной кислотой (схема 33 ) [83].

Схема 33 .

Катионное производное кумарина с пинаколборатной группой 73 было получено алкилированием пиридинового заместителя, присоединенного к 3-му положению 7-диэтиламинокумарина, пара-пинаколборатобензилбромидом (схема 34 ) [84].

Схема 34 .

Помимо этого получен ряд соединений, содержащих в своем составе два различных флюорофора – кумарин и флуоресцеин 74 (рис. 5) [85], кумарин и нафталимид 75 и 76 (рис. 6) [86, 87] и другие [88], в которых пинаколборатная группа находится во втором флюорофоре.

Реакцией комплекса иридия(III) с циклометаллированным 3-(бензотиазол-2'-ил)-7-кумариновым лигандом с пара-пинаколборатобензилбромидом получен комплекс 77, который может служить фосфоресцентной пробой на H₂O₂ (схема 35 ) [89].

Схема 35 .

Стоит отметить, что борный фрагмент (бороновая кислота или ее эфир) в полученных индикаторах активных форм кислорода играет роль распознающей группы, окислительный гидролиз которой приводит к образованию соответствующего гидроксильного производного [90–92]. Таким образом, здесь можно отметить аналогию с бор-нейтронозахватной терапией рака, где роль борного фрагмента также заключается в распознавании и захвате тепловых нейтронов, что приводит к разрушению самого фрагмента.

Существуют и примеры использования борсодержащих производных кумарина в качестве сенсоров с сохранением борного фрагмента. Так, кумарин 78, полученный реакцией 7-диэтиламино-3-формилкумарина с пара-пинаколборат-анилином (схема 36 ), исследовался в качестве селективного сенсора на катион ртути Hg²⁺ и может найти применение для ее обнаружения как во внешней среде, так и на клеточном уровне [93].

В качестве другого примера можно привести кумарин 79, полученный алкилированием орто-(метиламино)метилфенилбороновой кислоты 7-диэтиламино-3-формил-4-(5'-иодпентил)кумарином (схема 37 ), который является селективным сенсором на допамин и норэпинефрин [94].

Схема 36 .

Схема 37 .

Кумарин 80, полученный Pd-катализируемым кросс-сочетанием 7-диэтиламино-3-(4'-метокси-5'-фтор-2'-хлорфенил)кумарина с бис(пинаколато)дибором с последующим введением формильной группы реакцией с POCl₃ в N,N-диметилформамиде (схема 38 ), является селективным сенсором на глюкозамин [95].

Схема 38 .

Пинаколборатные производные кумарина 81 и 82 получены Pd-катализируемым кросс-сочетанием соответствующих трифлатов с бис(пинаколато)дибором. Обработка 81 и 82 диэтаноламином в тетрагидрофуране привела к бороновым кислотам 83 и 84 (схема 39 ). Полученные кумаринбороновые кислоты быстро связываются с семикарбазидом с образованием диазаборинов, обладающих повышенной флуоресценцией, что делает их удобными инструментами для изучения бактериальной вирулентности in vitro [96].

Схема 39 .

С целью изучения влияния природы борного компонента на внутриклеточное накопление борсодержащих кумаринов взаимодействием 3-карбогидразид-7-диэтиламинокумарина с альдегидами фенилбороновых кислот в этаноле получен ряд кумаринов 85–87, являющихся структурными аналогами карборанилсодержащего кумарина 24 (схема 40 ). В отличие от карборанилкумаринов, бороновые кислоты 85–87 локализуются не в липидных каплях, а в эндоплазматическом ретикулуме [54].

Схема 40 .

Бороновые кислоты и их эфиры широко используются в органическом синтезе для получения диарильных соединений по реакции Сузуки. Так, пинаколборатные производные 88 и 89 были получены Pd-катализируемым кросс-сочетанием 3-(4'-бромфенил)кумарина и 7-диэтиламино-3-(4'-бромфенил)кумарина с бис(пинаколато)дибором B₂pin₂ (схема 41 ). Полученные пинаколборатные производные были задействованы для синтеза бифенилкумаринов, проявляющих свойства перспективных люминесцентных материалов [97].

Схема 41 .

ПРОЧИЕ БОРСОДЕРЖАЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КУМАРИНА

Еще одной группой борсодержащих производных кумарина, которую из-за отсутствия связи бор–углерод нельзя отнести к борорганическим производным, являются бордипирриновые (BODIPY) производные. К настоящему времени синтезировано большое количество таких производных самого разнообразного строения, объединяющих в своем составе две флюорофорные системы. Эта область химии кумаринов была недавно подробно рассмотрена в обзоре [98] и выходит за пределы данной работы.

Помимо производных, в которых различные борные фрагменты связаны со скелетом кумарина ковалентной связью, недавно была описана аммониевая соль 7-амино-4-метилкумарина с клозо-декаборатным анионом [99].

Еще одну группу соединений представляют производные орто-карборана, в которых он заменяет собой одно из ароматических колец бензо[c]кумарина (рис. 7, 8), образующиеся в ходе Ir-катализируемого кросс-сочетания карборанилкарбоновых кислот с бензойными кислотами [100].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В обзоре рассмотрены методы синтеза различных борсодержащих производных кумарина, включая производные, содержащие в качестве заместителей полиэдрические борные кластеры (карбораны, металлакарбораны, клозо-додекаборатный анион), а также производные с дигидроксиборильной (–B(OH)₂) и пинаколборильной (–Bpin) группами. При этом основными местами модификации являются положения 3 и 7 кумаринового скелета. Обсуждаются свойства и потенциальные области применения различных борсодержащих производных кумарина. О неослабевающем интересе исследователей к борсодержащим производным кумарина свидетельствуют новые статьи [101, 102], опубликованные в течение месяца после отправки данного обзора в редакцию журнала.