Радиационная биология. Радиоэкология, 2019, T. 59, № 2, стр. 127-131

Реалии техногенных угроз и возрастающая нестабильность современного мира диктуют необходимость разработки и поддержания запасов новых эффективных противолучевых средств. И, на наш взгляд, в настоящее время эта область отечественной экспериментальной и клинической фармакологии нуждается в большем внимании и поддержке как со стороны разработчиков, так и со стороны регулирующих государственных структур.

В целом разработка новых противолучевых средств, так же как и лекарственных средств других классов, требует участия широкого круга высококвалифицированных специалистов и остается чрезвычайно длительным и дорогостоящим процессом. От начала химического и фармакологического скрининга действующего соединения до вывода его на фармацевтический рынок в виде готового лекарственного средства требуется от 6 до 12 лет. В финансовом выражении это составляло 0.5–1.2 млрд долларов в 1970–1980 гг. и в среднем 2.6 млрд долларов – сейчас [1, 2]. Причем необходимо учитывать, что современные требования к специфической активности и безопасности лекарственных средств весьма высоки: стадию клинических испытаний в настоящее время успешно проходит лишь около 0.1% соединений-кандидатов.

Но при разработке противолучевых средств во всех странах мира эта закономерность многократно отягощается проблемой невозможности, в связи с морально-этическими аспектами, полных, прямых клинических испытаний таких препаратов. В том числе по этой причине, несмотря на то что задача разработки безопасных и эффективных средств профилактики и лечения острой лучевой болезни относится, согласно литературным источникам [3–6], к разряду приоритетных для правительства США, адекватное финансирование работ и значительные научные достижения в этой области Агентство США по контролю за продуктами и лекарствами (US FDA) на протяжении последних 60 лет в полной мере не утвердило ни одного средства борьбы с острым лучевым синдромом [7].

Отчасти сложившаяся картина в области разработки и внедрения радиозащитных препаратов, вероятно, обусловлена и практической недостижимостью реализации всех требований к “идеальному” противолучевому средству, которое должно:

− защищать, как при остром, так и при хроническом радиационном воздействии;

− быть приемлемым для перорального применения, с быстрым проникновением во все органы и ткани;

− не иметь значительных побочных эффектов, включая поведение;

− быть быстро применимым и недорогим;

− быть химически стабильным для возможности транспортировки и хранения в полевых условиях.

К сожалению, указанным комплексом свойств по эффективности, безопасности и простоте применения пока не обладает ни одно из существующих средств профилактики и лечения острой лучевой болезни.

Тем не менее, по данным литературы [8], в настоящее время в США в качестве противолучевых лечебно-профилактических средств на различных стадиях разработки находится около 40 химических соединений и биотехнологических препаратов, часть которых уже получили финансирование FDA на проведение клинических исследований. При этом проблемы проведения клинических исследований этих препаратов решаются различными путями с принятием индивидуальных подходов.

Так, широко известный в экспериментальной радиобиологии радиопротектор амифостин уже более 15 лет назад успешно прошел клинические испытания и полностью разрешен FDA для клинического применения в качестве средства профилактики осложнений радио- и химиотерапии опухолей, но лишь для профилактики ксеростомии у пациентов, получающих радиотерапию и/или химиотерапию при лечении рака головы и шеи [9]. Такая узкая область применения амифостина обусловлена низкой переносимостью его эффективных доз, несмотря на данные клинических исследований, свидетельствующие, что он выраженно снижает частоту и тяжесть острых лучевых повреждений, таких как острая лучевая ксеростомия, острый мукозит, эзофагит, пульмонит и энтероколит, и способен к профилактике ряда отдаленных лучевых осложнений, таких как эзофагальный фиброз и лучевой пневмофиброз [10, 11].

Для веществ, приемлемых в качестве радиопротекторов или радиомитигаторов, нередко разрабатываются и внедряются альтернативные методы “фармакологических индикаторов”, подтверждающие диапазоны эффективности и токсичности на животных моделях, утвержденных Правилами FDA Animal Efficacy Rule, и позволяющие экстраполировать параметры эффективности и безопасности на человека.

Так, противолучевая эффективность гранулоцитарного колониестимулирующего фактора G-CSF (Filgrastim, Neupogen) была исследована на четырех видах животных. В связи с отсутствием видовой специфичности в большинстве этих исследований был использован рекомбинантный G-CSF человека. И в апреле 2015 г. FDA приняло решение о допуске Neupogen для лечения пациентов с радиационно-индуцированной миелосупрессией [12].

Детальные исследования радиозащитного потенциала генистеина (BIO-300) при разных путях введения животным позволили этому препарату получить статус орфанного и разрешение на проведение клинических испытаний [8]. К настоящему времени проведена фаза I клинических исследований BIO-300 на здоровых добровольцах [14].

5-андростендиол (Neumune), который в исследованиях на животных разрабатывался в качестве радиопротектора и радиомитигатора [15, 16], также получил разрешение на проведение клинических исследований в качестве орфанного. Безопасность и переносимость 5-андростендиола были изучены на здоровых добровольцах в ходе первой фазы клинических исследований [17].

А для клинического изучения противолучевой эффективности агониста Toll-рецепторов CBLB502 (Entolimod) в ходе масштабных многоцентровых исследований, финансируемых государственными структурами США, были идентифицированы и доказаны фармакологические маркеры – G-CSF и IL-6. На основе этих биомаркеров в клинических исследованиях было показано соответствие противолучевой активности препарата у добровольцев и облученных животных. В настоящее время Entolimod получил лицензию FDA в качестве орфанного [18].

Таким образом, процесс создания новых средств радиационной защиты, необходимость наличия которых относится к важным приоритетам всех развитых стран, сопряжен со значительными финансовыми, временными и методическими сложностями. Поэтому разработка, доклинические и клинические испытания каждого препарата такого направления в настоящее время неизбежно требуют индивидуальных финансовых и организационных решений.

В Российской Федерации для разработки, доклинических и клинических исследований, производства и обращения лекарственных средств существуют действующие отраслевые стандарты, соответствующие международным стандартам GLP, GCP, GMP и т.д. В целом в нашей стране созданы и поддерживаются приемлемые условия как для воспроизводства дженериков, так и для разработки и испытаний референтных лекарственных препаратов.

В то же время приходится констатировать практически полное отсутствие в российской фармации последних десятилетий отечественных референтных лекарственных средств, в том числе и радиозащитных, что связано, по-видимому, с существенным смещением приоритетов.

Если доклинические исследования в виде ПНИЭР (прикладных научных исследований и экспериментальных работ) финансируются государством (с обязательным привлечением внебюджетных средств), то фундаментальные и поисковые исследования в области разработки потенциальных лекарственных средств, механизмов их действия, маркеров фармакологической активности – финансируются крайне незначительно, либо на неприемлемых для исследователей условиях, что не позволяет планировать масштабные, долгосрочные, тем более, многоцентровые исследования.

Еще более удручающей является ситуация с клиническими исследованиями. В случае воспроизводства дженериков клинические исследования финансирует заинтересованная фармацевтическая компания, планирующая производство и его коммерциализацию на территории РФ. В создании отечественного референтного лекарственного препарата, теоретически, заинтересовано государство. Однако в настоящее время российские государственные структуры не участвуют в финансировании клинических исследований, но при этом в стране функционирует многоуровневая контрольно-разрешительная система регулирования в сфере доклинических и клинических исследований лекарственных средств.

В полной мере эти вопросы касаются разработки, доклинических и клинических исследований и противолучевых средств, которые должны представлять для государства особое значение. И в этой связи возможная причина сложившейся ситуации – в том числе и в современных приоритетах государственной политики в области биологической, химической и радиационной безопасности.

Так, в настоящее время в Российской Федерации действуют:

1. “Основы государственной политики в области обеспечения химической и биологической безопасности Российской Федерации на период до 2025 года и дальнейшую перспективу” (утверждены Указом Президента РФ 01.11.2013 № Пр-2573), которые включают “…мониторинг химических и биологических рисков”, “…осуществление комплекса мероприятий по нейтрализации химических и биологических угроз, предупреждению и минимизации рисков негативного воздействия химических и биологических факторов, повышению защищенности населения”.

2. Федеральная целевая программа “Обеспечение ядерной и радиационной безопасности на 2016–2020 годы и на период до 2030 года” нацелена на комплексное обеспечение ядерной и радиационной безопасности в Российской Федерации путем решения первоочередных проблем ядерного наследия и создания объектов инфраструктуры по обращению с отработанным ядерным топливом и радиоактивными отходами, необходимой для перевода объектов ядерного наследия в ядерно- и радиационно-безопасное состояние с их последующей ликвидацией.

3. Федеральный закон “О радиационной безопасности населения” от 09.01.1996 г. № 3-ФЗ, который определяет государственное нормирование и мероприятия по обеспечению радиационной безопасности населения. В статье 4 этого закона ясно очерчены все государственные мероприятия в области радиационной безопасности: “Проведение государственными органами комплекса мер правового, организационного, технического и медико-санитарного характера для соблюдения правил и нормативов в области радиационной безопасности”, “информирование и обучение населения”.

4. Российская научная комиссия по радиологической защите (РНКРЗ). В приказе РАМН от 1999 г. говорится о создании РНКРЗ “в целях научно-методического обеспечения комплексного решения проблем радиационной безопасности человека, формирования системы правовых, нормативных, социально-экономических и организационных мер в области радиационной безопасности и охраны здоровья населения”. При этом “решения и рекомендации, принимаемые Комиссией, носят рекомендательный характер, утверждаются председателем и направляются в Правительство, заинтересованные министерства и ведомства”, а заключения Комиссии касаются, в основном, “радиационно-эпидемиологических исследований и оценки рисков возникновения радиационно-индуцированных заболеваний”, хотя 20% членов РНКРЗ – потенциальные специалисты в области противолучевых фармакологических средств.

Таким образом, в действующих государственных законах, нормативных документах, Федеральных целевых программах, формирующих приоритеты развития нашей страны, никак не фигурируют мероприятия по обеспечению радиационной безопасности населения фармакологическими средствами противолучевой защиты, а также не выведены (в отличие от зарубежных законодательных актов) на уровень государственного приоритета задачи разработки эффективных и безопасных средств профилактики и лечения лучевых поражений.

Очевидно, что данное правовое упущение, по существу, блокирует развитие отечественной радиационной фармакологии, и это состояние требует принятия неотложных мер. Следует подчеркнуть, что одним из направлений Стратегии научно-технологического развития Российской Федерации является “Противодействие техногенным, биогенным угрозам, терроризму и … иным источникам опасности для общества, экономики и государства” [19], в котором эффективные и безопасные антидоты и средства радиационной защиты являются важным, неотъемлемым элементом.

В этой связи представляется целесообразным обратить внимание Президиума РАН, руководства Министерства науки и высшего образования РФ, Министерства здравоохранения РФ, Министерства обороны РФ, Федерального медико-биологического агентства, Российского фонда фундаментальных исследований на необходимость разработки четкой фармакологической, юридической и финансовой регламентации проведения поисковых исследований, доклинических и клинических испытаний средств радиационной защиты. При этом крайне важно рассмотреть и решить вопрос о финансировании клинических испытаний новых (референтных) отечественных лекарственных средств, в том числе средств радиационной защиты.

Проблемы разработки и внедрения отечественных противолучевых средств были обсуждены в ходе Международной конференции “Проблемы химической защиты и репарации при радиационных воздействиях” (Дубна, 30–31 мая 2018 г.), одним из решений которой стало предложение о разработке новых методических рекомендаций по доклиническому исследованию противолучевых средств, в качестве раздела Руководства по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов для их последующей регистрации в рамках Евразийского экономического союза. В новых методических рекомендациях планируется акцентировать необходимость выявления и обоснования фармакологических маркеров радиорезистентности организма/критического органа – индикаторов эффективности противолучевого средства в опытах на лабораторных животных и в клинических испытаниях. Для подготовки новых методических рекомендаций решением конференции утверждена рабочая группа.