Радиационная биология. Радиоэкология, 2019, T. 59, № 4, стр. 341-376

Исторические и эпидемиологические предпосылки

Эпидемиология в ее современном виде¹¹ начала развиваться после Второй мировой войны. Согласно ведущему исследователю причинности, Мервину Сассеру (Mervin Wilfred Susser; 1921–2014; США), Вторая Мировая война – это “удобный водораздел” (convenient watershed) для отделения эпидемиологии преимущественно инфекционных заболеваний от эпидемиологии неинфекционных и хронических патологий [69]. То есть – отделение от эпидемиологии “частоты” и “вероятности” эффекта в популяции (см. в [1]). Положение об указанной временнόй вехе повторяют и другие авторы [18, 70, 71], в том числе для эпидемиологии в Японии [72].

Наибольшее значение в период после Второй Мировой войны, когда в целом с инфекционными заболеваниями было покончено, стали иметь рак [18, 58, 69] и сердечно-сосудистые патологии [18, 58, 69, 72], которые, как отмечается в [18], приобрели характер эпидемий (иногда называется также язва желудка [18, 69], но, учитывая все же инфекционную этиологию этого заболевания [18], данное причисление не совсем точно). К началу 1950-х годов на первое место среди злокачественных новообразований вышла смертность от рака легкого [73]. Именно исследование связи между курением и раком легкого, а также, в меньшей степени, между сердечно-сосудистыми заболеваниями и диетой и положило начало разработке принципов/критериев доказательства причинной связи между воздействием и хронической патологией.

Курение и рак легкого

Задачей здесь не является подробный обзор на тему (таких работ масса; многие ссылки ниже), но в истории установления причинности эффектов этот пример чрезвычайно сильной каузальности настолько нагляден, а ее отрицание некоторыми исследователями настолько парадоксально, что представляется уместным привести сначала краткую информацию об основных этапах получения доказательств и их оспаривания. Материал должен послужить иллюстрацией объективных и субъективных трудностей, с которыми сталкиваются при настоящих, научных подтверждениях причинной обусловленности в отсутствии прямого эксперимента.

Рак легкого был идентифицирован, судя по симптомам, у горняков Германии и Чехии еще в начале 15-го века (“горная болезнь” – вероятная причина смерти порядка 50% рудокопов; радон) [73]. Однако, несмотря на столетия курения и использования табака в ином виде, к концу 19-го – началу 20-го веков рак легкого являлся очень редким заболеванием [74, 75], составляя, согласно [75], всего 10–15% от всех раков (к 1900 г. в США было описано всего около 140 случаев [74, 75])¹². Полностью объяснить это несовершенством диагностики (когда данное заболевание могли отнести к туберкулезу или пневмонии [76]) нельзя, и с позиции наших знаний о распространении табака со времен Колумба редкость названной патологии представляется, на первый взгляд, странной. Но дело оказывается в том, что курение трубки и сигар в плане риска рака легкого и вообще смертности от всех причин несоизмеримо менее значимо (в разы – в десятки раз) сравнительно с курением сигарет [78–81], получивших некое распространение только с Крымской войны [74]. В 1880-х годах была запатентована и усовершенствована крутящая сигареты машина [82], и с этих пор их употребление резко пошло вверх, заместив в концу 19-го века сигары [74]. Особенно массовое распространение сигареты начали получать в годы Первой Мировой войны [74, 82]; в течение двух мировых войн 20-го века солдаты на фронтах бесплатно снабжались ими [82].

Хотя рак губы связали с курением трубки еще в 1795 г. [74], табак как причина опухолей легких даже не подозревался вплоть до конца 19-го века (в 1898 г. предположили только, что за учащение рака легкого у работников табачной промышленности отвечает не курение, а табачная пыль) [74, 76]¹³. Однако уже в 1912 г. I. Adler (США) собрал 374 случая карциномы легкого. В своем обзоре (первом по раку легкого) он тоже указал на редкость данной патологии, но отметил ее учащение и связал его со злоупотреблением табаком и алкоголем, хотя и оговорив, что мнение – не окончательно [76, 83].

В 1920-х – 1930-х годах, когда рост названного новообразования неуклонно и круто продолжился, среди вероятных причин назывались гудрон с новых шоссе [76, 84], промышленное и иное загрязнение воздуха, недавняя пандемия испанки, возможное воздействие отравляющих газов в Первую Мировую войну [75], выхлопы автомобилей [84], а также радиация (вероятно, за счет распространения рентгеноскопии) и радон [73]. В это же время в ряде стран предположили, что важным фактором может быть и курение; был проделан ряд опытов с канцерогенным воздействием табачной смолы на кожу кроликов (см. обзоры [74, 83]). В 1935 г. F. Lickint (Германия) опубликовал результаты синтетического исследования всех источников (экспериментальных, клинических и патологоанатомических), объемом порядка 800 стр., которые могли бы свидетельствовать об ассоциации между курением и раком легкого [84]. Как указано в [84], этот труд снял у его автора всякие сомнения в названной причинности¹⁴.

Наконец, в Германии в 1939 г. и 1943 г. были проделаны эпидемиологические исследования типа “случай–контроль” (хотя еще и несовершенные методически), также продемонстрировавшие связь между курением табака и раком легкого (см. в [74, 76, 78, 79, 82, 84])¹⁵. Затем, к началу 1950-х годов, ретроспективные исследования методом “случай–контроль” были проведены в США, Нидерландах и Великобритании (см. в [76, 78])¹⁶.

Но это все были ретроспективные работы, методика которых базируется, в основном, на опросах [15, 18, 23]. Они могли характеризоваться рядом субъективных уклонов, среди которых главной оказывалась “систематическая ошибка воспоминания” [18] (или “ошибка памяти” [15]; recall bias) [76]. В связи с этим было проведено проспективное когортное исследование английских врачей, которых предварительно анкетировали относительно привычек курения (ответили порядка 40 000 человек), а затем прослеживали за их здоровьем (Doll R., Hill A.B., 1954; 1956 [92, 93]). Выявилась четкая зависимость между частотой смертности от рака легкого и дозой агента (по количеству выкуриваемых сигарет), а также – увеличение показателя в 40 раз для выкуривающих от 25 и более сигарет в день по сравнению с некурящими. В 1954 г. появились данные другого проспективного исследования, на порядка 188 000 жителях США [94]. Результаты оказались сходными.

В целом к началу 1960-х годов в разных странах было проделано 29 ретроспективных и семь проспективных исследований названной направленности, и во всех, помимо прочего, была продемонстрирована очень сильная ассоциация между курением сигарет и раком легкого [78]. Было получено и дальнейшее экспериментальное подтверждение канцерогенного действия табачной смолы в опытах на животных и in vitro [74, 76, 78]¹⁷.

Казалось бы, все сомнения отпали. Если посмотреть на данные оригинальных исследований 1950-х годов (к примеру, наиболее цитируемых [79, 91–93]; см. также подборку в [78]), то чрезвычайная величина эффекта, четкие зависимости от дозы и отсутствие иных внятных объяснений учащению рака легкого у курящих сигареты и в урбанистической зоне, и на селе, делали выводы как бы однозначными даже без использования статистических тестов¹⁸. И в 1956–1960 гг. ряд ведущих национальных организаций и министерств здравоохранения (Нидерланды, Англия, США, Канада, Норвегия, Швеция, Финляндия, Дания), а также Институт рака США и ВОЗ официально сообщили, что курение сигарет является причиной рака легкого [74, 76]. Но наиболее весомой исторической вехой, упоминаемой практически во всех источниках по причинности эффектов¹⁹, оказался программный доклад Surgeon General (Главного врача [18]) Министерства здравоохранения США, Luther Terry, с сопутствующим документом 1964 г. на 387 стр. о последствиях курения, в котором накопленные к этому году данные были детально проанализированы [78]²⁰.

Однако какие бы строгие и многократно воспроизводимые ассоциации не были бы получены, формально “ассоциация не означает обязательную каузацию” (парафраз [17]). Это со множеством примеров ложных ассоциаций (типа между потреблением мороженного и смертностью от утопления) было рассмотрено нами в Сообщении 1 [1]. А здесь нам придется разобрать пример субъективизма в науке, обусловленного, судя по всему, личностными установками ряда известных авторов (про критику опоры только на авторитеты и экспертов, вкупе с отрицанием “консенсусной науки”, см. в [1]). Некоторые наиболее известные статистики, онкологи, генетики и основатели целых направлений отрицали причинность ассоциации между курением и раком легкого после всех названных выше исследований, публикаций и заявлений.

Наиболее парадоксальным является пример с Р. Фишером (Ronald Aylmer Fisher; 1890–1962; Англия) – одним из двух-трех основателей экспериментальной и описательной статистики как таковой²¹ (F-критерий; уровень значимости p = 0.05; ANOVA и др.), а также рандомизированных контролируемых исследований [65, 88, 89]. Вышедший в 1957 г. в отставку [89] Р. Фишер занялся иными делами. Чтобы опровергнуть причинную связь между курением и раком легкого, он придумывал умозрительные и странные гипотезы, которые и публиковал неоднократно в конце 1950-х годов, в половине случаев – в “Nature” [96–99]. В 1959 г. он оформил эти свои работы в виде сборника [100]. Основной контргипотезой Р. Фишера была “обратная причинность” (смысл и примеры см. в [1]) – якобы наличие исходной склонности к курению именно у тех, у кого имелись предпосылки для развития патологий легких, в том числе рака; предполагалось, что они курили, чтобы устранить дискомфорт от исходно предракового состояния. Назывался и такой вмешивающийся фактор (“конфаундер”; см. в [1]), как генетическая предрасположенность одновременно и к раку, и к курению [96–100]. В последнем случае Р. Фишер не ограничился только гипотезой, а провел исследование на близнецах [98, 99]. Полемизируя с работами R. Doll, A.B. Hill, показавшими ассоциацию курения и рака легкого [79, 91–93], Р. Фишер находил в них ряд второстепенных моментов, на которых и останавливался весьма упорно: вероятность эффекта скрининга при рентгенодиагностике рака, неоднозначность связи эффекта с глубиной затяжки в первых исследованиях (в последующем все разъяснилось [74, 78]), возможность влияния в сигаретах жженой бумаги, а не табака, недоучет воздействия окружающей среды и “странный” факт меньшего учащения рака легкого у женщин, в то время как в этот период женщины прибавляли в курении намного больше мужчин [74, 97]²².

Короче, куривший трубку Р. Фишер (соответствующая фотография широко известна [65, 89]) остался неубежденным десятками исследований по всему миру до самой своей смерти [88, 89]²³.

Вторым ярым “диссидентом” может быть назван Дж. Берксон (Joseph Berkson; 1899–1982; США), исследователь в области медицины, эпидемиологии и статистики, создатель известной модели регрессионного анализа и концепции так называемой “ошибки Берксона” в эпидемиологии [65, 89, 102, 103], т.е. субъективного уклона при отборе (berkson bias) [15, 18]. Дж. Берксон находил этот уклон и в исследованиях связи между курением и эффектами на здоровье [65, 89, 102, 103]. Он в принципе считал, что статистики, а не медики, не могут судить о причинности рака (“рак – это биологическая, а не статистическая проблема” [65, 103]) и отчасти разделял взгляды Р. Фишера об “обратной причинности” [65, 102, 103]. Кроме того, в качестве возможных объяснений “ложности” ассоциаций у Дж. Берксона фигурировали также генетические предпосылки (“конституционный базис”) и предположение, что привычка к курению ускоряет старение со всеми его последствиями [102]. Опубликовав, подобно Р. Фишеру, ряд критических статей об ассоциации между курением и патологиями [104–107], Дж. Берксон не признал причинности этой связи даже после доклада Главного врача США от 1964 г. [78], причем его отрицающее выступление попало в то время в журнал “Life” [108]. Найти информацию о том, курил ли сам Дж. Берксон, нам нигде не удалось, равно как и данные обратного характера.

Третьим представляется уместным упомянуть Е. Неймана (Jerzy Neyman; 1894–1981; Польша, США) – известного математика и статистика, члена Академии наук США. Он также сомневался в обоснованности причинной связи между курением и раком легкого [88, 89], хотя, согласно [88], “по мере накопления доказательств изменил свое мнение”. Найти где-либо сведения о личном курении Е. Неймана также не удалось.

Далее идут два куривших президента Онкологического общества США (American Cancer Society). Первый, Ч. Камерон (Charles S. Cameron; 1908–1998), был скептиком в 1940-х и 1950-х годах [89], но после доклада 1964 г. [78] все же признал его научную правоту [76]. В Интернете помещено фото группового, так сказать, курения трех специалистов по канцерогенезу (для двоих – конкретно эффектов курения), среди которых имеется и Ч. Камерон (1954 г.) [109].

Другой исследователь, тоже определенное время исполнявший обязанностей президента Онкологического общества США, К. Литтл (Clarence Cook Little; 1888–1971), был ведущим генетиком того времени, выводившим линии инбредных мышей для экспериментальной онкологии. К. Литтл полностью отрицал связь между курением и раком легкого, получая на опровержение этого положения гранты от табачной промышленности. Являлся председателем так называемого “Научного консультативного совета” Комитета по промышленным исследованиям табака (комитет был сформирован табачными концернами для противодействия доказательствам вреда курения). Этот автор отрицал факт причинной связи между раком легкого и курением до конца жизни [110–112]. В 1955 г. он выступил на шоу, где однозначно высказывал такие взгляды [111, 112]. Сам С.C. Little курил, а именно трубку, на что есть фото в статье [110].

Наш список замыкает последняя фигура, имеющая, вероятно, не меньшую мировую славу, чем первая – Г. Селье (Hans Selye (1907–1982; Австро-Венгрия – Канада). Всемирно известный основоположник учения о стрессе, эндокринолог, патофизиолог, директор Института экспериментальной медицины и хирургии (с 1976 г. Международный институт стресса) в Монреале. Получал обширное финансирование от табачной промышленности для исследований эффектов стресса, которые использовались в судебных процессах как аргументы против причинно-следственной связи между курением, с одной стороны, и ишемической болезнью сердца, а также заболеваниями раком, с другой стороны. Г. Селье указывал, что стрессу можно противодействовать другими стимулами, к примеру, “отклонением” (deviation), причем курение им рассматривалось как благоприятствующая форма подобного отклонения (снимающая стресс) [113]. Нами также обнаружена фотография курящего Г. Селье, и опять – трубку [114].

Заметим, что минимум четверо из шести перечисленных нами исследователей-“диссидентов” курили, причем трое – трубку. Как сказано выше, для этого типа курения степень учащения рака легкого невелика [78–81], что было известно уже в начале 1950-х годов [79, 90–94]. Но со всем своим авторитетом Р. Фишер, К. Литтл и Г. Селье отрицали для других людей причинную связь рака легкого и курения именно сигарет, учащающих указанную патологию в десятки раз [74, 78, 79, 81, 90–94]. Как говорится, “без комментариев”. Хотя данный факт свидетельствует о прямо жизненной необходимости в неких стандартизированных критериях оценки причинной обусловленности для медико-биологических эффектов, чтобы отходить от мнений авторитетов.

Сердечно-сосудистые патологии

Началом дискуссии по поиску критериев причинности сердечно-сосудистых патологий, согласно известных нам источников [8, 27, 62], называется 1953 г. (по крайней мере “на Североамериканской стороне” [62]). В этот год физиолог А. Кейс (Ancel Keys) представил в Миннесоте лекцию (позднее опубликованную [115]), где изложил гипотезу о связи между содержанием жиров в диете и смертностью от коронарной болезни сердца, обусловленной атеросклерозом и повышенным уровнем холестерина в крови. В качестве одного из аргументов была представлена кривая ассоциации между потреблением жиров в диете и показателем смертности от сердечных заболеваний для шести стран [115]. Упрощенную и еще более однозначную по выводам модификацию этой кривой A. Keys привел затем на совещании экспертов ВОЗ по атеросклерозу в Женеве в 1955 г. Но там ему сразу указали на недостаточность подобного “доказательства”. Двое американских специалистов (уполномоченный органов здравоохранения Herman Hilleboe и профессор статистики Jacob Yerushalmy), вернувшись в США, проверили выводы A. Keys, расширив число стран и показателей, и не получили полного подтверждения [27, 62, 116]. Позднее, как сказано в [62], они стали использовать кривую от A. Keys как иллюстрацию субъективного уклона, ложной ассоциации и неверного эпидемиологического вывода (вроде упомянутой нами выше связи между потреблением мороженого и смертностью от утопления [1]). Указывалось, что ассоциация значительно сократилась, когда были взяты достоверные данные не для шести, а для 22 стран, что такая же связь с сердечными заболеваниями выявилась для потребления не только жиров, но и белков, а также между жирами в диете и совсем иными патологиями [27, 116]²⁴.

Ситуация вокруг “экологических кривых Кейса” (так они тогда назывались), вкупе с дискуссией о связи курение–рак легкого, и дали начало разработке методологий для интерпретации ассоциаций, выявленных в описательных эпидемиологических исследованиях [62].

Источники разных периодов по причинности эффектов

Согласно публикациям некоторых исследователей, “до Хилла”, т.е. до 1965 г., ряд авторов внесли вклад в разработку критериев причинности. Так, в обзоре D.L. Weed, 1988 [64] есть сведения о “предшественниках” (predecessors; пять ссылок; 1959–1964 гг.), “преемниках” (successors; 19 ссылок; 1966–1984 гг.) и о тех, кто “недавно использовал” названную разработку (implementation; шесть ссылок; 1982–1983 гг.).

В информативной лекции B. Clarke по философии медицины [34] (в виде схем – отчасти и в соответствующей его презентации [35]), непосредственно после упоминания доклада Главного врача США о причинно-связанных с курением патологиях (1964) [78], сказано следующее:

“Можно найти… много других примеров подобных мультифакториальных причинных схем (Dorn, 1953; Hammond, 1955; Yerushalmy and Palmer, 1959; Sartwell, 1960; Wynder, 1966; Yerushalmy 1966; Cassel 1976), хотя [схема] Хилла была и остается наиболее цитируемой и используемой” (“…although Hill was, and remains, by far the most widely cited and applied”).

Нами были проанализированы все источники “до Хилла”, названные в [34, 35, 64]. Они рассматриваются ниже. Среди прочих приведенных в [34, 35, 64] работ более позднего периода некоторые не имели отношения к вопросу²⁵. Исследования, упомянутые в [64] как “преемники Хилла” (1966–1984 гг.), таковыми могут быть названы только в случае авторства M.W. Susser [68, 122] и A.S. Evans [8, 13], с их собственными дополненными комплексами критериев причинности (намечено рассмотреть в Сообщении 3). Остальные более десятка источников из [64] представляют, по всем признакам, обсуждение и анализ ранее предложенных разработок. Забегая вперед и, при этом, частично повторяя B. Clarke [34], скажем, что никакие иные комплексы критериев причинности для неинфекционных и хронических патологий, кроме критериев Хилла, критериев Сассера и критериев Эванса, как не были известны ранее сколь-нибудь широко, так нигде и не упоминаются, тем более сейчас. Таким образом, представленный нами ниже материал применительно к теме настоящего раздела, по всем признакам, достаточно полный.

Самый значительный вклад в историю вопроса о приоритетах при установлении критериев причинности, среди известных нам источников, внесли работы Lower G.M., Kanarek M.S., 1983 [58], Susser M., 1991 [16] и Blackburn H., Labarthe D., 2012 [62].

Прежде чем переходить к подходам по установлению причинной связи, предложенным до формулировок Хилла в 1965 г. [17], нам придется кратко, опять забегая вперед, перечислить последние (основной их анализ и обсуждение намечено представить в Сообщении 3). Иначе окажется непонятным, какие именно пункты увидели свет “до Хилла”.

В табл. 1 приведены девять критериев Хилла (Бредфорда-Хилла²⁶), в аутентичных исходной публикации [17] порядке и англоязычной формулировке, пояснения – из [14], перевод наш²⁷. Сопоставление с правилами Д. Юма – из [60, 63], перевод правил – из [10].

Получается так (табл. 1), что для минимум шести критериев из девяти имелся предшественник, приоритет которого, если брать весь комплекс, невозможно поколебать. Это философ Д. Юм (хотя в A. Morabia, 2013 [126] и разбираются некоторые концептуальные отличия по выводам из правил Юма и критериев Хилла). В целом приведенные эпидемиологические критерии лежат в области индуктивно-дедуктивной логики [16, 20, 63, 64, 126, 127] (рисунок 1), разработанной рядом философов столетия назад (Ф. Бэкон, Дж. Локк, Дж. С. Милль и др.; подробнее см. в [1]).

Рис. 1.

Схема логических индуктивно-дедуктивных путей установления причинности медико-биологических эффектов (по [127]). Fig. 1. The scheme of logical inductive-deductive pathways to establish the causality of biomedical effects (according to [127]).

Публикация H.F. Dorn от 1953 г.: критерии “Временной характер” и “Биологический градиент”

В обзоре H. Blackburn, D. Labarthe, 2012 [62] приведена хронологическая сводка поэтапных вкладов различных авторов в создание критериев причинности. Первой названа публикация A.B. Hill, 1953 [128], которая называется “Наблюдение и эксперимент”. Последней – тоже работа Хилла, та самая от 1965 г., с комплексом критериев причинности [17]. Вероятно, статья этого автора от 1953 г. [128] была включена в список для того, чтобы как-то оправдать его сомнительный приоритет при формулировании критериев причинности. Поскольку в оригинале этой работы нет ничего на данную тему²⁸.

Нами были проанализированы также все публикации R. Doll и A.B. Hill по исследованиям связи между курением и различными патологиями (1950–1964) [79, 91–93, 129]. Никакой информации, относящейся к установлению правил/принципов причинности, в них выявлено не было²⁹.

С другой стороны, в похожей по цели на обзор A.B. Hill, 1953 [128] работе Harold Fred Dorn (1906–1963; медицинский статистик из США) от 1953 г. [132] были обнаружены два предшественника критериев причинности. В статье [132] рассматриваются подходы по установлению выводов об истинности ассоциаций, исходя из “ретроспективных экспериментов” (точнее, наблюдений). Проводится некая аналогия с конкретно экспериментальным, лабораторным подходом; рекомендуется так планировать эпидемиологические исследования, чтобы они попадали под подходы контролируемых опытов. В виде вопросника сделана попытка сформулировать некие “меры предосторожности” (precautions; т.е. еще один термин; см. прим. 2), которые необходимо соблюдать в эпидемиологических исследованиях, чтобы отличать истинную ассоциацию от ложной. Хотя автор и указывает, что он “не знает метода рассуждений, который позволяет безошибочно различить эти две ситуации” [132]³⁰.

Среди прочего нами были найдены фразы, которые могут считаться относящимися к критерию “Временнόй характер”, хотя и в общем, философском смысле [9, 10] (“Первое событие считается причиной второго. Это убеждение усиливается, если особая последовательность событий часто наблюдается” [132]). Некоторый фрагмент подходит и под критерий “Биологический градиент”, т.е. под зависимость эффекта от дозы агента (“При курении и проблеме рака легкого необходимо исследовать изменение степени ассоциации в связи с продолжительностью и интенсивностью курения” [132]).

Кажется, что это несколько банальные для всех областей медико-биологических дисциплин примеры, но далее будет видно, что и в остальных, более поздних работах, ситуация не слишком отличается (ибо, как сказано, большинство критериев аналогичны общефилософским выкладкам о причинности Д. Юма [10, 60, 63, 126]).

Публикация E.C. Hammond от 1955 г.: критерии “Сила ассоциации”, “Постоянство ассоциации” и “Временной характер”

В 1954 г. Edward Cuyler Hammond (1912–1986; главный статистик Онкологического общества США и профессор биологии) и соавт. представили результаты уже упоминавшегося масштабного проспективного исследования связи между курением и смертностью [94]. В 1955 г. E.C. Hammond развил идеи Р. Фишера о “неопределенности” (indeterminacy) причинных событий в биологии и вероятностном подходе к причинно-следственным связям в эпидемиологии (многофакторная модель) [133] (монография недоступна; цитировано по [16, 62, 71]; о вероятностной концепции причинности и компонентных причинах см. также в Сообщении 1 [1]).

И для наблюдения, и для эксперимента E.C. Hammond считал важными следующие характеристики (термин согласно [62]) или критерии (термин согласно [16]): помимо факта самой ассоциации, силу и продолжительность воздействия, силу ассоциации, ее наблюдаемое постоянство и временной характер [133] (цитировано по [16, 62, 71]).

Публикация P.E. Sartwell от 1955 г.: критерии “Постоянство ассоциации” и “Эксперимент”

В статье от 1955 г. по эпидемиологии хронических патологий [134], Philip E. Sartwell (1908–1999; эпидемиолог из университета Джона Хопкинса, США), во-первых, упомянул “меры предосторожности” при установлении причинных связей, предложенные в 1953 г. H.F. Dorn [132], и, во-вторых, добавил такие подходы, как требование повторения и наращивания (“repetition and amplification”) эпидемиологических наблюдений с использованием данных из независимых источников, а также, по-возможности, подкрепление экспериментальными исследованиями (путем наблюдений за популяциями людей в особых условиях или путем опытов на животных). Хотя в то время P.E. Sartwell никак не называл свои подходы или рекомендации, очевидно, что они укладываются в рамки критериев “Постоянство ассоциации” и “Эксперимент”³¹.

Публикации E.L. Wynder от 1956 г. и 1961 г.: критерии “Постоянство ассоциации”, “Биологический градиент”, “Биологическое правдоподобие” и “Эксперимент”

В прим. 25 указывалось, что в источниках [34, 35, 64], среди перечня работ ранних авторов по установлению правил причинности, называлась статья E.L. Wynder (Ernst Ludwig Wynder; 1922–1999; американский эпидемиолог) из недоступного сборника 1966 [119]. В пособии [59] приведена в этом же смысле публикация E.L. Wynder, E. Day, 1961 [121], которая может интересовать нас больше, ибо она увидела свет до статьи A.B. Hill, 1965 [17]. Но нигде, кроме работы самого E.L. Wynder за 1961 г. [121], нами не было обнаружено ссылки на еще более раннее исследование E.L. Wynder, 1956 [120], в котором были сформулированы четыре “постулата” для установления причинных факторов рака у человека. Позднее, в 1961 г. [121], они интерпретировались автором шире: “Постулаты для [установления] причинных факторов [хронических патологий] – “Postulates for Causative Factors”. Эти пункты весьма напоминают некоторые критерии Хилла, хотя они и были сформулированы по-иному³²:

1. “Относительный риск (рака) должен увеличиваться пропорционально степени воздействия” [120], или: “Чем больше и продолжительнее воздействие фактора, тем выше риск заболевания в популяции” [121]. Очевидно, что этот постулат подходит под критерий “Биологический градиент”, т.е. дозовую зависимость.

2. “Частоты (рака) в специфических группах населения должны соответствовать распределению [в них] агента” [120], или: “Эпидемиологическое распределение должно соответствовать распределению фактора” [121]. Этот постулат – в рамках пункта “Постоянство ассоциации” (“Consistency”).

3. “Удаление агента, уменьшение или модификация [интенсивности его воздействия] на популяцию должны вызывать снижение инцидентности данного рака спустя соответствующий латентный период” [120], или: “Удаление [фактора] либо снижение [интенсивности его воздействия] для данной группы в популяции должно снижать инцидентность патологии” [121]. Названные пункты укладываются в категорию “Эксперимент контрафактический”.

4. “Для агента должна быть показана канцерогенность на некоторых видах животных” (E.L. Wynder указал, однако, что этот постулат не обязателен) [120]. То есть предусмотрено выполнение критерия “Биологическое правдоподобие” или “Эксперимент” в общепринятом смысле. В 1961 г., когда постулаты были расширены до всех хронических патологий (не только рака), данный пункт из перечня автором был убран [121].

Публикация A.M. Lilienfeld от 1957 г.: критерии “Сила ассоциации”, “Биологическое правдоподобие” и “Эксперимент”

В 1957 г. Abraham Morris Lilienfeld (1920–1984; член АН США из Университета Джона Хопкинса) опубликовал статью, посвященную методологии исследования хронических многофакторных патологий [135]³³. Она была инициирована, вероятно, тем, что в 1950-х годах этот исследователь также участвовал в изучении связи между курением и раком легкого, равно как и иными заболеваниями или состояниями, в частности, в оценке психоэмоционального статуса курильщиков сравнительно с некурящими (сводку работ см. в [78]).

В публикации 1957 г. [135] были названы “факторы”, которые могут обеспечить оценку каузальности выявленных эпидемиологических ассоциаций (далее порядок как в оригинале): рандомизированный контролируемый эксперимент (который, как указывает автор [135], для заболеваний человека обычно недоступен, но возможны и лабораторные опыты), “Сила ассоциации” и “Биологическое правдоподобие” (согласованность (being consistent) с существующей биологической теорией, “биологический смысл” (sense) и биологический механизм; возможно определение путем экспериментов на животных).

Рассматривался в [135] и эксперимент в контрафактическом смысле: “Фактор может быть определен как причина заболевания, если инцидентность последнего снижается, когда воздействие фактора также снижается”³⁴.

Отметим, что контрафактический критерий для инфекционных патологий (вирусных) ввел в 1957 г. R.J. Huebner [138] (подробно см. в [8, 13, 25, 34, 35]). Согласно [58], в том же году именно A.M. Lilienfeld предложил данный критерий и для хронических заболеваний [135]. Однако выше было видно, что аналогичный принцип был назван для этиологических факторов рака и в более ранней, малоизвестной работе E.L. Wynder, 1956 [120].

Контрафактический подход стал рассматриваться как первостепенное доказательство каузальности [135, 138].

Работа A.M. Lilienfeld от 1957 г. [135] в аспекте каузальных критериев упоминается редко (нам известны всего три источника [8, 58, 59]); в большинстве случаев фигурирует более позднее исследование A.M. Lilienfeld, 1959 г. [28] (рассмотрено ниже). Но более поздняя статья [28] появилась как ответ на публикацию [27] и, таким образом, отстает от последней в плане приоритетов. Это оказывается не так, если учесть малоцитируемую работу A.M. Lilienfeld, 1957 [135].

Публикация J. Yerushalmy и C.E. Palmer от 1959 г.: критерии “Постоянство ассоциации”, “Специфичность” и “Временной характер”

Упомянутый выше статистик из США Jacob Yerushalmy (1904–1973), но уже с иным соавтором (Carroll Edwards Palmer; 1903–1972; Университет Джона Хопкинса), опубликовали “методологию и критерии” (так в оригинале) оценки причинности для хронических патологий [27]. Рассматривалась множественная причинная модель. Авторы развили триаду постулатов Коха до хронических заболеваний, выведя из них два основных типа доказательств [27]:

1. Одновременное присутствие микроорганизма и проявление болезни, а также их появление в правильной последовательности.

2. Специфическое воздействие микроорганизма в плане развития конкретного заболевания.

Отсюда был сделан вывод о необходимости соблюдения и для неинфекционных, хронических патологий таких “указателей” (guideposts; опять иной термин; см. прим. 2) истинности ассоциаций, как “Специфичность” и “Временной характер”. Для показателя специфичности J. Yerushalmy и C.E. Palmer вспомнили опровержения “кривой A. Keys” (см. выше), когда была обнаружена связь с потреблением жиров в диете не только для смертности от сердечных патологий, но и для иных заболеваний, что оказывалось неправдоподобным, исходя из “физиологических, экспериментальных или эпидемиологических оснований” [27]³⁵ (отметим здесь, что последняя часть предложения весьма сходна с критериями “Биологическое правдоподобие” и “Согласованность”).

В [27] было введено понятие “вектор” (или “проводник” – vehicles) инфекционного и неинфекционного заболевания, в противовес конкретно причинному агенту. Позднее это понятие было развито в A.M. Lilienfeld, 1959 [28]. К примеру, вектором тифа, дизентерии и холеры является загрязненная вода (а для тифа – еще и загрязненное молоко); вектором рака легкого будет сигаретный дым. Возможно определение ассоциации не с конкретным причинным агентом, а только с его вектором, устранение которого позволяет предотвратить патологию даже при отсутствии информации о точном причинном факторе [27, 28]. В качестве примера заметим, что вектором, приводящим к облучению населения, могут быть выбросы с АЭС как таковые, без идентификации входящих в них радионуклидов.

Некоторые авторы, разбиравшие работу J. Yerushalmy, C.E. Palmer, 1959 [27], находили в ней также указания на критерии “Сила ассоциации” (H. Blackburn, D. Labarthe, 2012 [62]) и “Постоянство наблюдаемой ассоциации” (M. Susser, 1991 [16]), хотя в публикации A.S. Evans, 1976; 1978 [8, 13] это не отмечено. Нами не было обнаружено намеков на первый названный критерий, но имелись некоторые рассуждения в рамках второго: “Множественный подход, то есть исследование влияния конкретного фактора на заболевание путем ряда различных независимых наблюдений. Если каждый из них независимо указывает на одну и ту же связь, это уменьшает вероятность того, что результаты обусловлены посторонними факторами и повышает значимость выявления” [27]³⁶.

Публикация A.M. Lilienfeld от 1959 г.: критерии “Сила ассоциации”, “Постоянство ассоциации”, “Специфичность”, “Биологическое правдоподобие” и “Эксперимент”

В том же номере журнала, в который была включена статья J. Yerushalmy, C.E. Palmer, 1959 [27], A.M. Lilienfeld опубликовал комментарий к ней [28]. В нем он развил свои умозаключительные конструкции в области причинности неинфекционных патологий, повторив некоторые моменты из более ранней работы 1957 г. [135].

Согласившись с тем, что критерий “Специфичность эффекта” – удобное положение для подтверждения причинности ассоциаций, A.M. Lilienfeld тем не менее высказал мнение о его неабсолютности, в противовес авторам [27], исходно выводящим свои “ориентиры” из постулатов причинности инфекционных патологий. A.M. Lilienfeld указывал, что, к примеру, курение может вызывать множество различных патологий, но среди прочих неблагоприятных последствий курения рак легкого отличается наибольшим учащением и, таким образом, вопрос все же решается: “специфика эффекта должна интерпретироваться в терминах степени зависимости между фактором и заболеванием” [28]³⁷. Развивая это положение в терминах риска, более поздние авторы указывали, что для злокачественных новообразований критерий “Сила ассоциации” может выражаться в относительном риске, а критерий “Постоянство ассоциации” – в процентах атрибутивного риска [58].

Помимо “специфичности” (это упомянуто в [16, 59, 62, 65], и в оригинале [28] действительно имеется), A.M. Lilienfeld, как и в 1957 г. [135], рассматривал в 1959 г. критерий “Сила ассоциации” (что упомянуто из всех известных нам источников только в [16, 139], хотя в [28] есть).

Как и в работе 1957 г. [135], значительное внимание в [28] было уделено “Биологическому правдоподобию” и поиску биологического механизма при доказательстве причинных связей, включая опыты на животных. Согласно [16, 59, 66], это введенный именно A.M. Lilienfeld критерий, но выше мы видели, что в работе E.L. Wynder, 1956 [120] также имелись соответствующие предпосылки. A.M. Lilienfeld было указано, что успех данного подхода может зависеть от уровня нашего знания биологии заболевания [на данный момент] [28]³⁸. Можно добавить, что существенную роль играет и уровень медико-биологических познаний в целом в данный период.

Нашли свое место в [28] и ранее не рассмотренный [135] A.M. Lilienfeld критерий “Постоянство ассоциации” (отмечалось, что распределение патологии по полу, возрасту, расе и пр. должно совпадать с частотой воздействия интересующего фактора) и критерий “Эксперимент”. В последнем случае – как в том смысле, в котором его позднее понимал Хилл (как контрафактическая ситуация; в [28] предлагалось сравнить ретроспективно здоровье курящих и тех, кто бросил курить), так и в общепринятом в медицине и эпидемиологии смысле, а также, как и в предыдущей работе [135], в виде опытов на животных для определения биологического механизма эффекта [28]. При этом A.M. Lilienfeld (равно как ранее E.C. Hammond и другие) призывал не абсолютизировать роль эксперимента (вследствие возможности субъективной интерпретации его результатов), а учитывать совокупность разных доказательств [28].

В обзорах A.S. Evans, 1976; 1978 [8, 13] указано, что A.M. Lilienfeld называл и критерий “Биологический градиент” (зависимость эффекта от дозы)³⁹, причем в 1976 г. [8] была ссылка на работы A.M. Lilienfeld от 1957 г. [135], 1959 г. [28] и 1966 г. [140], а в 1978 г. (аналогичный обзор A.S. Evans) [13] – только на статью 1959 г. [28]. В работах 1957 и 1959 г. [28, 135] мы не нашли таких данных. Если названный критерий был упомянут A.M. Lilienfeld в 1966 г. [140] (книга недоступна), то это выходит за рамки нашей задачи: выявить предшественников программной статьи A.B. Hill, 1965 [17].

Есть также упоминания, что в недоступных нам монографиях 1966 г. [140] (согласно [67]) и 1980 г. [141] (согласно [59]) A.M. Lilienfeld “перенял” (adopt [59]) критерии Хилла или просто опубликовал свои [67]. Вряд ли в указанных работах были серьезные дополнения. Тем не менее важный приоритет Abraham Morris Lilienfeld в разработке критериев причинности хронических патологий в ранний период не может быть оспорен⁴⁰.

Публикация P.E. Sartwell от 1960 г.: критерии “Сила ассоциации”, “Постоянство ассоциации”, “Временной характер”, “Биологический градиент” и “Биологическое правдоподобие”

В своем кратком (три страницы) сообщении от 1960 г. [139] P.E. Sartwell высказал несогласие с критерием “Специфичность эффекта” из J. Yerushalmy, C.E. Palmer, 1959 [27]⁴¹, а затем перечислил некоторые “пункты” (points), “которые должны повлиять на вес эпидемиологических свидетельств в пользу гипотезы, что некоторый фактор окружающей среды является этиологическим агентом (или вектором для этиологического агента) хронического заболевания” [139]⁴². Пункты-критерии следующие (порядок как в оригинале [139]).

1. Сила ассоциации (The strength of the association). Имеет два аспекта:

а) как часто этиологический фактор выявляется в случаях заболевания? Существование множества случаев патологии без него не лишает законной силы гипотезу (поскольку заболевание может иметь множественные причины), но ослабляет ее силу;

б) насколько часто этиологический фактор наблюдается в отсутствие заболевания? Значительная частота его в генеральной популяции не обязательно ослабляет гипотезу, поскольку для всех патологий известная каузация подвергается влиянию дополнительных факторов, воздействующих на чувствительность. Наше знание о большинстве этих факторов очень невелико.

2. Подтверждение ассоциации воспроизведением (исследования различными авторами на различных популяциях). [То есть критерий “Постоянство ассоциации”.]

3. Количественная связь между интенсивностью воздействия этиологического фактора и частотой патологии. [То есть критерий “Биологический градиент”.]

4. Хронологические отношения. [То есть критерий “Временной характер”.] В качестве примера приводится учащение лейкозов после атомных бомбардировок в Японии. Указывается на возможность “параллельных” изменений (т.е. на возможность влияние вмешивающегося фактора).

5. Биологическая приемлемость (reasonableness) ассоциации. [То есть критерий “Биологическое правдоподобие”.] Отмечается, что, хотя данный пункт не может быть оставлен без внимания, тем не менее следует быть осторожным в суждениях, поскольку нынешний уровень медико-биологических знаний может оказаться неполным (что упоминалось и A.M. Lilienfeld [28]).

Краткая работа P.E. Sartwell, 1960 [139], как важная веха, упоминается или рассматривается во многих обзорах исторического плана, посвященных разработке критериев причинности [16, 34, 59, 62, 142, 143].

Публикация A.J. Bollet от 1964 г.: критерии “Биологический градиент”, “Эксперимент” и, возможно, другие

В ряде источников по истории становления критериев причинности и некоторым смежным темам (A.S. Evans, 1976–1993 [8, 13, 144] и др. [58, 64, 126, 145–147]) назван обзор A.J. Bollet, 1964 [148] (Alfred Jay Bollet; США), который отсутствует в каких-либо информационных базах даже по названию. Согласно [8, 13, 64, 144, 146] (только упоминания), он посвящен проблеме каузации. Судя по [126, 145, 147], в нем рассматривается история становления правил причинности, в эпидемиологическом и философском аспектах вкупе (Ф. Бэкон, Д. Юм, Дж. С. Милль, Я. Генле, Р. Кох, К. Бернар и К. Поппер). Некоторые конкретные данные из [148] приведены в [58, 147]. Указано, что истоки критерия зависимости эффекта от дозы агента (“Биологический градиент”) A.J. Bollet выводил из концепции клинической медицины, предложенной Г. Бурхаве (Herman Boerhaave; 1668–1738) [58], а критерий “Эксперимент” в контрафактическом плане (как результат предотвращения воздействия – “prevention”) – из работ К. Бернара (Claude Bernard; 1813–1878) [58, 147]. Вполне вероятно, что в кратком (порядка 5 страниц) обзоре A.J. Bollet, 1964 [148], который заслужил такое внимание в [8, 13, 58, 64, 126, 144–147], имелись данные и про другие причинные критерии, но узнать это, как сказано, нам невозможно. Равно как невозможно узнать и то, какой из источников 1964 г. увидел свет первым – публикация A.J. Bollet, 1964 [148] или рассмотренный далее доклад о последствиях курения [78]. Но вряд ли автор историко-философского обзора [148] внес что-то свое в разработку критериев причинности (об этом свидетельствует, в частности, анализ других его работ через PubMed).

Сообщение Главного врача США по докладу о последствиях курения от 1964 г.: критерии “Сила ассоциации”, “Постоянство ассоциации”, “Специфичность”, “Временной характер”, “Согласованность” и, косвенно, “Биологический градиент”

В фундаментальный документ 1964 г. [78], не раз выше упомянутый, его авторы включили перечисленные пять критериев (термин именно такой). Сначала – в вводной части, посвященной методологии установления причинности ассоциаций, а потом – в разделе по доказательству связи между курением и раком легкого. Эти пять критериев из [78] перечислены во многих профильных источниках разного уровня [4, 8, 11, 12, 16, 24, 58, 59, 62, 65, 95, 125, 142] (и др., см. далее). Но почти никто (нам известно всего одно исключение [149]) не упомянул, что при применении критерия “Согласованность” (Coherence) ассоциации с известными данными, в [78] приведено подтверждение в том числе в виде факта зависимости эффектов курения от дозы (т.е. правило “Биологический градиент”). Указанная категория не выделена в [78] в отдельный критерий, но, учитывая взгляды предыдущих авторов [131, 139], а также элементарную логику почти любых медико-биологических исследований, это вполне можно сделать.

Несоблюдение приоритетов в докладе Главного врача США от 1964 г.

Отдельным моментом является вопрос о приоритетах в сообщении по докладу Главного врача США от 1964 г. [78]. Никаких ссылок в нем (для правил причинности) ни на одну из рассмотренных выше работ нет. Это отмечено также в Susser M., 1991 [16] и в Blackburn H., Labarthe D., 2012 [62]. Последний обзор в значительной степени посвящен как раз вопросу о несоблюдении авторских приличий при поиске критериев причинности.

Авторы [62] указали, что они “с удивлением обнаружили”, что не только Хилл в 1965 г. [17] не упомянул собственно разработчиков критериев, включая перечень пунктов из доклада 1964 г. [78] (хотя доклад в его работе [17] и процитирован по иному поводу), но и в самом этом докладе было то же самое, а если взять создавший его Консультативный комитет – то даже “хуже” (ниже). Оказывается, драфт документа 1964 г. готовил в 1963 г. консультант Reuel Arthur Stallones (1923–1986; профессор эпидемиологии в Беркли), который представил Консультативному комитету проект с пятью указанными выше безымянными причинно-следственными критериями [131, 150]. Откуда взял эти пункты R.A. Stallones, не ясно. Согласно [62], его дочь в 2008 г. рассказывала, что он нацарапал их на салфетке (вероятно, во время обеда или т.п.). По другому преданию [151] (цитировано по [62, 131]), R.A. Stallones написал критерии на разорванной пачке сигарет на заседании Комитета. Какое из преданий каноническое, а какое, так сказать, апокрифическое, авторы обзора [62] не указывают. Самое же главное: не было никаких сведений, что пять критериев могли быть созданы вне Комитета или консультативной группы по разработке документа 1964 г. [78]. Один из авторов использованного нами исторического обзора [62], Darwin Labarthe, спросил в середине 1960-х годов R.A. Stallones, откуда он взял свои критерии, и тот ответил: “Они просто пришли мне в голову. Наверное, я где-то прочел про них” (“They just came into my head. I probably read them somewhere”) [62].

От себя добавим, что в докладе Главного врача США от 1964 г. [78], в разделе по критерию специфичности есть достаточно нетривиальное положение, что в тех случаях, когда одна причина способна приводить к ряду патологий, специфичность эффекта может определяться сравнительной силой его ассоциации с изучаемым фактором. И приводится пример самого большого относительного риска для рака легкого по сравнению с прочими последствиями курения, откуда делается вывод о “высокой степени специфичности” данного эффекта. Но авторы [78] нигде не процитировали работу A.M. Lilienfeld, 1959 [28], в которой все эти рассуждения про смысл критерия “специфичность” уже имелись.

Дальше, если исходить из информации в обзоре [62], – больше. Сказано, что и сам Консультативный комитет в лице его лидера L. Schuman, в опубликованном много позже (1982) обзоре [152], продолжал не признавать ни одного из фактических разработчиков причинно-следственных критериев (судя по имеющемуся у нас оригиналу [152], это так). Более того, L. Schuman делал некие утверждения о происхождении критериев именно внутри Комитета [152]:

“Правила причинности следуют предопределенным критериям ассоциаций между курением и заболеванием или процессом. Разъяснение, изложение и применение этих критериев были заметным эпидемиологическим достижением Консультативного комитета, члены которого узнавали друг от друга про правила и научные руководства из разных дисциплин и обучали им друг друга”⁴³.

В 1980 г. названный выше герой преданий, R.A. Stallones, в своем обзоре [143] кратко перечислил тех, кто ранее предложил критерии причинности. Вернее, привел отдельные ссылки за 1950-е – 1960-е годы, без обсуждения [27, 28, 78, 139]. Названа также работа Evans A.S., 1978 [13]. Но Хиллу и Сассеру (M.W. Susser) места в обзоре Stallones R.A., 1980 [143] не нашлось, не упоминаются даже их фамилии. То же самое мы видим для Хилла в публикациях по принципам причинности Evans A.S., 1976; 1978; 1991 [8, 13, 31]. Хотя в монографии Evans A.S., 1993 [144] A.B. Hill уже назван (цитировано по [153]). Вероятно, поскольку посмертно (A.B. Hill умер в 1991 г.).

Наконец, в последнем, четвертом издании объемного (1308 с.) оксфордского пособия “Cancer Epidemiology and Prevention” [154] указано, что “недавно эти критерии были приписаны (attributed) Reuel Stallones”. И дана ссылка на работу R. Stallones, 2015 [150], которая представляет собой до того не изданный материал указанного автора от 1963 г., точнее драфт раздела по каузации для доклада Главного врача США о вреде курения от 1964 г. [78]. Однако из оригинала 2015 г. не видно, чтобы критерии были кому-то “приписаны”, в том числе R. Stallones.

Несоблюдение приоритетов в работе A.B. Hill от 1965 г.

В 1965 г. сам сэр Остин Бредфорд Хилл поступал так же. Уместно привести, снова из обзора [62], информацию о том, как объяснял уже Хилл, откуда он взял в 1965 г. “свои” критерии, не сославшись в этом плане даже на получивший широкую известность (и не только в научной среде [108]) доклад о последствиях курения от 1964 г. [78].

В [62] сообщается, что в личных мемуарах Хилла (1988) имеется, судя по всему, “единственное прямое доказательство, доступное по этому вопросу” [155] (цитировано по [62]; полужирный шрифт ниже наш):

“В 1964 г. Richard Shilling убедил меня стать первым президентом нового Отдела профессиональной медицины Королевского медицинского общества. Мое президентское обращение (address) было: “Окружающая среда и заболевания – ассоциация или каузация?” Здесь встает вопрос о приоритетности. Я долго думал об этом [то есть об ассоциации и каузации], и примерно в то же время кто-то представил аналогичный материал в докладе Главного врача США о курении и раке легких. Видел я его? Я думаю, что, вероятно, видел. И я подробно остановился на [своем] материале и представил его в сообщении, которое делал на 100-м заседании Медицинской секции Королевского статистического общества (в Лондонской школе). Сообщение не было опубликовано, поэтому я использовал его, после уточнения, в качестве своего президентского обращения. Позже я выполнил его в виде короткого руководства (textbook) в качестве конечного заключения. Проблема с приоритетом (будь я проклят (a damn), неважная для меня) включает вопрос, видел ли я отчет Главного врача или же нет. Я бы предположил, что я его видел, мысленно отложил и затем развил. Именно это я и ответил некоему американскому профессору, который написал мне о данной проблеме (1985/86)”⁴⁴.

Опять, как говорится, “без комментариев”. Поскольку объяснения и в случае документа 1964 г. [78], и в случае статьи 1965 г. [17] выглядят, мягко говоря, несерьезно. В [62] отмечалось, что для Хилла всегда было характерно малое цитирование источников (“Мы обнаружили, что Хилл был минималистом в предоставлении ссылок в любой из своих дидактических работ” [62]).

Несмотря на все названное, в 2003 г. неоднократно упоминавшийся нами английский исследователь связи между курением и патологиями, Richard Doll, в своей автобиографической статье называл Хилла именно создателем руководящих принципов, или указателей (guidelines), причинной обусловленности [156]. Сам A.B. Hill, согласно [157], в своих пособиях по медицинской статистике (четыре издания Оксфордского университета, 1971–1991 гг.; т.е. до самой его смерти) воспроизводил список критериев 1965 г. [17] “без какого-либо их развития” (“…neither an evolution in his perspective…”).

Инверсия времени: утверждения об использовании рядом авторов материалов Хилла, оформленных им годами спустя после их работ

Ко всему вышесказанному можно упомянуть неожиданный, но характерный факт инверсии авторства в лекции по причинности ассоциаций с сайта университета в Бостоне [158]. Авторы этой лекции, похоже, победили, по крайней мере, время: после обсуждения критериев Хилла, отнесенных к 1965 г., следует фраза о том, что его материал послужил основой для доклада Главного врача США о последствиях курения, сделанном в 1964 г. (см. кстати прим. 29).

Но мало ли что могут написать или заявить в лекции. А вот перед нами объемная, на 858 страницах, изданная в Англии интернациональная монография на тему фармакоэпидемиологии, третье издание от 2000 г., под редакцией L. Brian Strom (Центр клинической эпидемиологии и биостатистики, университет в Пенсильвании). Представлено большое количество авторов. В трех главах подробно рассматриваются критерии причинности ассоциаций.

В главе 2, автором которой является сам B.L. Strom, сказано следующее (полужирный шрифт в цитатах ниже наш) [159]:

«“Критерии причинной природы ассоциаций” были впервые приведены (put) сэром Остином Бредфордом Хиллом [17], но с тех пор они описаны в различных формах; каждый [критерий] в некоторых модификациях. Наиболее известное, по-видимому, их описание было опубликовано в первом докладе Главного врача по последствиям курения от 1964 г. [78]»⁴⁵.

(После этого следует перечисление пяти критериев, причем дозовый ответ почему-то вобрала в себя категория “Сила ассоциации”, а “Биологическое правдоподобие” – категория “Согласованность” [159].)

Затем “критерии Хилла” (уже все девять, но – в порядке, отличном от “классического – см. табл. 1) рассматриваются в главе 28 монографии (автор H.A. Guess; США). Приведены такие рассуждения [160]:

“Наиболее известными критериями являются предложенные в 1965 г. Бредфордом Хиллом, чтобы помочь оценить доказательства, связывающие курение сигарет с раком легких [17]”⁴⁶.

Однако все такие доказательства, как мы видели выше, были получены в 1940–1950-х годах и оформлены в виде доклада и комплекса критериев не позже чем за год-два [78, 131, 150] до статьи Хилла [17], посвященной, к тому же, проблеме причинности в области профессиональной медицины.

Если пойти дальше, то в главе 32 названной монографии (автор K. Judith; США), можно увидеть исторический очерк, в котором есть еще более удивительное заявление [161]:

“В 1950-х гг. эпидемиологи пытались разрешить (grappled) проблему причинности, и Yerushalmy и Palmer, опираясь (drawing upon) на эпидемиологические критерии Бредфорда Хилла, а также на постулаты Генле–Коха для установления причинности инфекционных заболеваний, разработали (developed) ряд критериев причинности. После значительного обсуждения с другими эпидемиологами, эти положения развились в пять критериев каузального характера ассоциации”⁴⁷ (и даны пять критериев согласно докладу о последствиях курения от 1964 г.) [78].

Таким образом, мы вновь, как и на сайте Бостонского университета, наблюдаем вполне азимовскую инверсию времени. Получается так, что во всех трех главах монографии 2000 г., посвященных проблеме каузальности [159–161], A.B. Hill рассматривается как вневременной предтеча: с его статьи от 1965 г. списали свои критерии и “указатели” не только авторы доклада 1964 г. [78], но и еще более ранние J. Yerushalmy и C.E. Palmer в своей работе 1959 г. [27]. Все это напоминает классическое произведение (где “можно вечером стулья, а утром – деньги, но деньги – вперед”).

Тотальную популярность именно “критериев Хилла” от 1965 г. [17], с попутной элиминацией из умов источников всех предшественников, один из авторов объяснял в 1997 г. просто [131]⁴⁸:

“1) Ссылка [то есть название] для работы A.B. Hill, 1965 [17] “короткая и приятная” (“is short and sweet”), в то время как название доклада Главного врача от 1964 г. о последствиях курения [78] очень громоздко, его нелегко найти или получить в точном виде.

2) Публикация Хилла более изящно изложена и легче читается. A.M. Lilienfeld в 1983 г. находил ее “логически более элегантной” [162].

3) Некоторые авторы не читают ни одного из исходных источников и для своего удобства используют чужие ссылки.

4) Ссылка на работу Хилла стала наиболее популярной в литературе, тем самым увековечивая ее все более частое использование”.

При этом сам автор [131] в 1997 г. полагал, что “до Хилла” имелись только пять критериев из доклада 1964 г. [78], и – ничего более⁴⁹.

Итоговые выводы и сводка данных об авторских приоритетах

Почему мы столь подробно останавливаемся на вопросе приоритетов? Дело в том, что, как было сказано выше, в большинстве пособий, руководств, международных документов и статей критерии причинности неинфекционных патологий – это как бы только “критерии Хилла” [14, 15, 23, 32, 46–57] (и многие другие источники; сводка по использованию критериев Хилла, как уже говорилось, запланирована в Сообщении 3)⁵⁰. То же самое подразумевалось ранее и нами в целом ряде публикаций [163–171] и устных апологетических презентаций, причем подспудно A.B. Hill рассматривался как некий первозванный гений-открыватель. Аналогия этому представлению есть в работе английских авторов от 2002 г. [172], в которой статья Хилла от 1965 г. [17] названа “одним из наиболее важных документов 20-го века по эпидемиологическим основам причинности заболеваний”⁵¹, а рассмотрение почти каждого из критериев начинается с полного титула: “Сэр Остин Бредфорд Хилл заявил… (сказал и т.п.)”.

Мы не имеем намерения умалять неотъемлемые заслуги сэра Остина Бредфорда Хилла в био- и медстатистике, эпидемиологии и основах доказательной медицины⁵², однако с его приоритетом в плане критериев каузальности дело оказалось не так, как часто представляется. И лучше бы данный момент учитывался в русскоязычной литературе по медико-биологическим проблемам причинности эффектов⁵³. Нам в последние годы пришлось еще сталкиваться с очень ярким отходом от первоначальных авторских приоритетов, но уже, так сказать, по стихийным, стохастическим причинам хронологического удаления от первоисточника⁵⁴.

Все это не служит на пользу науке ни в глазах самих исследователей, ни в глазах внешнего по отношению к научному миру. Если в научном сообществе не способны разобраться с простейшей информацией о приоритетах или именах, то, на неискушенный взгляд внешнего наблюдателя, что можно ждать применительно к корректности научных выводов о гораздо более сложных вещах?

В заключение раздела представим в табл. 2 хронологическую сводку по становлению критериев причинности хронических (неинфекционных) патологий до Хилла. Она несколько повторяет аналогичный материал из обзора [62], но значительно расширена, отличаясь целым рядом уточнений и дополнений.

Итак, восемь из девяти критериев Хилла, включенных им в работу 1965 г. [17] (см. выше табл. 1), предложены ранее иными авторами. А его оригинальный критерий “Аналогия”, как сказано, применяется редко [4, 125] (есть пример использования данного критерия с ложными результатами [59]).

Из табл. 2 видно, что целиком все этапы разработки критериев не упоминаются ни в каких источниках. Только в двух работах (все те же обзоры [16, 62]) более или менее охвачено большинство из них. Это показывает, во-первых, что полной картины не смог представить ни один из использованных нами источников, и, во-вторых, что наше исследование отличается, вероятно, наибольшим охватом работ, оригиналов публикаций и приоритетов.

Еще из табл. 2 следует абсолютное доминирование авторов из США при разработке критериев причинности. M.W. Susser и A.S. Evans тоже из этой страны, и только A.B. Hill (который, как было видно, мало что разработал сам) – из Великобритании. Но в последние лет 50 в теме критериев каузальности фигурирует почти нацело Великобритания, а об основном вкладе американских авторов известно, можно сказать, только в узких кругах⁵⁵.

Нами была сделана попытка найти отечественных основателей правил подобного рода, однако в популярной доныне монографии Ипполита Васильевича Давыдовского (1887–1968) от 1962 г. [207] какие-либо руководящие принципы по установлению причинности ассоциаций обнаружены не были. А только – достаточно нечеткие констатации трудности решения этой проблемы. Имелись также рассуждения о сложности и относительности понятия “специфичность причины”, преимущественно для инфекционных патологий, но – не более того [207].

В настоящее время, насколько нам известно, основным специалистом данного плана в России должен считаться Василий Викторович Власов (доказательная медицина – ведущий эксперт, ныне – вице-президент соответствующего общества; член “The Society for Epidemiologic Research”, “International Epidemiologic Association” и пр.) [18, 208].

Конфликт интересов и возможность субъективных уклонов

Конфликт интересов отсутствует. Настоящее исследование, выполненное попутно в рамках более широкой бюджетной темы НИР ФМБА России, не поддерживалось никакими иными источниками финансирования. При выполнении работы не имелось временных рамок, официальных требований, ограничений, или же иных внешних объективных либо субъективных вмешивающихся факторов.