Радиационная биология. Радиоэкология, 2020, T. 60, № 2, стр. 115-152

ВВЕДЕНИЕ: ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПРИЧИННОСТИ В ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ И ОПИСАТЕЛЬНЫХ ДИСЦИПЛИНАХ

Определение причинности явлений – краеугольный камень как нашей обыденной жизни [1]¹ (список примечаний идет после основного текста), так и многих дисциплин, и эмпирических, и описательных: философии [3, 4], биологии, эпидемиологии, медицины, физики [5], химии [6]², экологии [8, 9], экономики [10], социологии [5, 11], юриспруденции [12, 13], истории [14], психологии [5] и др. [5, 15].¹

В большинстве перечисленных дисциплин (кроме, возможно, философии и истории) доказательность может основываться на выявлении статистически значимых ассоциаций: между причиной и следствием, между воздействием и эффектом, между характеристикой группы и ее последующими поведенческими особенностями, и т.п. [5]³. В экспериментальных дисциплинах, где возможно определять условия опыта, получение подобных доказательств достаточно ясно (экспериментальным называется подход, когда можно проконтролировать хотя бы один варьирующий фактор из многих [31]). Выявление в эксперименте статистически значимой ассоциации или корреляции — это конечный этап доказательности [22] (что относится и к рандомизированным контролируемым испытаниям в медицине [5, 31]). Но для описательных дисциплин, включающих вместе с эпидемиологией экономику, социологию, психологию, историю и др. вышеперечисленные, нет никаких “post hoc, ergo propter hoc” (“после этого – поэтому вследствие этого”, лат.), “ассоциация не означает каузацию” (т.е. причинность; парафраз из известной работы Hill A.B., 1965 [18]; подробнее см. в [27, 32]), какой бы статистической значимости ни была корреляция.

Выявленная ассоциация в описательных исследованиях при отсутствии контроля над вариантой(ами) может объясняться следующими неучтенными факторами [9, 12, 13, 18, 22–24, 27, 33–36]:

• случайностью (“chance”);

• вмешивающимися факторами (“третий фактор”; “confounder”; “конфаундер”; подробнее см. в [27]);

• систематическими ошибками (bias – “смещение”⁴);

• обратной причинностью [10, 33, 36] (и др.); рассмотрена ниже.

Ранее в Сообщении 1 нами было приведено множество примеров определения эффектов именно конфаундерами, причем как при радиационных, так и при нерадиационных воздействиях [27]. Десятки типов субъективных уклонов (bias) при планировании и проведении исследований, а также при интерпретации полученных данных, перечислены и разобраны во многих источниках по эпидемиологии (к примеру, из цитированных выше обзоров, пособий и документов в [2, 5, 7, 9, 10, 12, 13, 16, 22–26, 28, 31, 33, 34, 36]), а также (порядка 30) в оксфордском словаре по эпидемиологии [37].

Определенный интерес представляет не рассмотренное нами ранее влияние случайности, которое априори кажется не слишком важным, но на деле может давать самые удивительные, причем статистически значимые, корреляции и ассоциации⁵. Термин “случайность” используется для обозначения отсутствия причины [34]; именно для снижения ее вероятности служат тесты на статистическую значимость [35]. Величина p ≤ 0.05 рассматривается в медико-биологических дисциплинах как свидетельство неслучайной связи/отличия, причем в последние годы порог значимости p предлагается уменьшить до 0.032 (2016) [43] и даже до 0.005 (2017) [44].

Но статистическая значимость не гарантирует, что единичные ассоциация/отличие являются неслучайными. Как отмечается в [35], повседневная жизнь полна маловероятных событий и совпадений: тысячи людей выиграли в лотереи, а многие другие погибли в результате несчастных случаев, хотя вероятности соответствующих событий были чрезвычайно малы, к примеру, одно на 100 000 или меньше. Случайность не ведет себя по-разному в научных исследованиях и в повседневной жизни. Хотя первые и отличаются от второй тем, что в дополнение к необходимым значениям р наука требует суждения, опирающегося на достоверные знания, чтобы отбросить элемент случайности [35]. Даже когда значение p очень мало и было получено в результате рандомизированного исследования, его результаты все равно могут быть отклонены, если они не имеют смысла [45] (цитировано по [35]; см. также здесь прим. 5).

Надо отметить, что случайные события систематически не повторяются, но в эпидемиологии и медицине не всегда есть возможность это проверить⁶.

В связи с изложенным, для описательной эпидемиологии установление статистически значимой ассоциации между двумя явлениями, в отличие от экспериментальных дисциплин, только самый первый, исходный этап доказательства причинности [9, 16–24] (точная цитата – в [22]).

Чтобы подтвердить причинность ассоциации, вслед за постулатами Генле–Коха 19 в. для инфекционных заболеваний, в 1950–1970-х гг. в эпидемиологии был разработан ряд “мер предосторожности»” [16], пунктов (“points”) [47] – положений (“viewpoints”) [18] – руководящих принципов (“guidelines”) [48] – мнений (“judgments”) [8] – критериев (“criteria”) [49] – постулатов (“postulate”) [20] и др. (см. в [21, 27, 32]) для оценки причинности хронических, неинфекционных патологий. Названные термины означают по сути одно и то же, а качественные отличия их по силе утверждения служат только отражением субъективных позиций авторов. Наиболее известны девять критериев причинности Хилла (Austin Bradford Hill) [18], восемь из которых этот авторитетный в прошлом английский статистик в области эпидемиологии и медицины только собрал воедино, взяв у других авторов (подробнее см. в [13, 20, 21, 27, 32, 50]). Тем не менее теперь критерии причинности в эпидемиологии называются почти всегда “критериями Хилла” или “руководящими принципами Хилла” [2, 7, 9, 12, 13, 22, 27, 30–32, 34, 35, 37, 42, 50, 51] (и мн. др., включая объемные западные пособия по эпидемиологии и статистическим методам в медицине)⁷.

Мы не будем здесь даже перечислять девять критериев Хилла (подробнее см. наш цикл сообщений [27, 32]), скажем только, что сам Хилл подчеркивал, что это никакие не строгие правила-критерии, а некие принципы, руководства, чтобы оценить степень вероятности того, что ассоциация причинна (“viewpoints”) [18]. Вслед за ним указанное положение повторяется практически в каждом соответствующем источнике на тему причинности [2, 7–11, 21, 26–28, 32–34, 48, 51–53]. Ведь в философском плане получение абсолютного знания причинности для медико-биологических дисциплин – невозможно, даже в каком угодно эксперименте [3, 10, 18, 26, 34, 54] (подробнее см. в [27]).

Тем не менее один пункт – положение – руководящий принцип (и т.д.) является именно критерием и даже постулатом. Это – временнáя зависимость, порядок времени. То есть воздействие должно быть перед эффектом.

ТЕРМИНОЛОГИЯ ДЛЯ КРИТЕРИЯ “ВРЕМЕННАЯ ЗАВИСИМОСТЬ”

Критерий временнóй зависимости формулируется разными авторами в относительно произвольной форме, поэтому во избежание путаницы представлялось целесообразным привести соответствующую терминологию из известных нам источников (табл. 1)⁸.

Материал из табл. 1 выявляет некоторую негомогенность терминологии: смыслы названий/конструкций могут отчасти не совпадать. Очевидно, что наиболее употребительным является англоязычный термин “Temporality”, появившийся в основополагающих документах 1964 г. [56] и 1965 г. [18] (хотя во втором случае A.B. Hill использовал также и “Temporal relationship”). Имеется множество примеров, что в одной работе встречаются разные наименования для рассматриваемого критерия порядка времени (подобных источников порядка 20%). В основном включены, как и в публикации Hill A.B., 1965 [18], два главных термина, но есть и рекорд: в Coughlin S.S., 2010 [77] встречаются сразу пять наименований из приведенных в табл. 1. Такая литературная художественность при изложении правил не представляется целесообразной.

Что же касается переводов критерия на русский, то видны либо многословные объяснения [53, 75, 76], либо не совсем правильные сочетания (так, “зависимость “время–эффект”” [74] может быть трактована вне причинного поля, а просто, скажем, как обострение заболевания).

Весьма точным представляется термин M. Susser “Time order” [21, 48, 64], т. е. “Порядок времени”, но это наименование практически никем, кроме самого автора, не использовалось. Из остальных наиболее удачным названием на русском, на наш взгляд, будет “Временнáя зависимость”, хотя первое слово и требует постановки ударения. Вслед за переводом “Эпидемиологического словаря” под редакцией Дж. М. Ласта [37] мы будем использовать именно данный термин. Априорность этого следует из самого названия текущего раздела и табл. 1, когда временнáя зависимость как раз и не соблюдена: вывод (в названиях) идет перед материалом, этот вывод как бы и сформировавшим.

Возможно, важность вопроса о терминологии критерия “временнáя зависимость” и не столь высока, но применительно к необходимости точных формулировок для критериев причинности можно вспомнить неудачное совпадение смыслов двух руководящих принципов [37]: “consistency” (означает постоянство ассоциации для разных популяций, ареалов и др., но одним из трех смыслов, который только и “знает” переводчик Google, является “согласованность”) и “coherence” (согласованность с текущими медико-биологическими знаниями). Это порой вносит путаницу, в результате чего критерий “coherence” (имеющий важные специфические черты и значение [78, 79]) просто опускается, в том числе в российских пособиях [53, 74, 76].

ФИЛОСОФСКАЯ СУТЬ ВРЕМЕННÓГО КРИТЕРИЯ: ВОЗДЕЙСТВИЕ ДОЛЖНО БЫТЬ ПЕРЕД ЭФФЕКТОМ

Данное положение с обыденной позиции представляется излишней банальностью: “кажется очевидным” [48], “интуитивно ясно” [53], “самоочевидный (self-evident) и тривиальный критерий” [80], “причины предшествуют следствиям даже при написании фразы «причина и следствие»” [9], “является частью определения причины” [53] и др. Однако это положение приводится и подчеркивается практически всеми авторами, рассматривающими принципы каузации [2, 7, 8, 10, 12, 13, 16, 18–21, 23–26, 28, 31, 33–37, 48, 49, 51–53, 57–60, 62–67, 69, 71, 73–76, 78–80] (и др.; представлены только ранее использованные ссылки), начиная от философов прежних столетий. Так, первые два правила (rules) “о причинах и следствиях” Дэвида Юма (D. Hume; 18 в.) представляют собой следующее (перевод из [3]): “Причина и действие должны быть смежными в пространстве и времени” (Правило 1) и “Причина должна предшествовать действию” (Правило 2). Аналогичное построение входит в четвертый из пяти канонов Дж. С. Милля (J.S. Mill; 19 в.): “Если вслед за изменением одного явления замечается изменение другого, то мы можем заключить о причинной связи между ними” (перевод из [4]).

В монографии, посвященной установлению принципов причинности в экологии (2015) [9], авторы сочли необходимым указать, что в пространственном и временнóм масштабе человеческого опыта время не обращается (последствия не вызывают их собственных причин [81, 82]; цитировано по [9]). Эта асимметричная природа нашего временного опыта называется “направленностью” [48, 83], из-за которой причинно-следственные связи имеют характер временнóго порядка (хотя в философском плане здесь не все так однозначно⁹). Один из основоположников критериев причинности в эпидемиологии, M. Susser, выделял два абсолютно необходимых свойства причинной ассоциации: это временной порядок (“Time order”; т.е. X предшествует Y) и направленность (т.е. X приводит (leads) к Y) [48]¹⁰.

ВРЕМЕННÁЯ ЗАВИСИМОСТЬ – ГЛАВНЫЙ И ЕДИНСТВЕННЫЙ “КРИТЕРИЙ” ПРИЧИННОСТИ

Фальсификация по критерию “временнáя зависимость” (согласно положениям К. Поппера о научности гипотез [64]) сразу же ведет к отказу от причинного предположения, и никакие руководящие принципы или критерии более не нужны [48, 53, 60, 64]. Это “…единственный руководящий принцип Хилла, для которого среди эпидемиологов существует полное согласие” [86]¹¹. K. Rothman и S. Greenland, несмотря на их мнение об отсутствии полезности любого из других критериев (равно как и вообще подобных схем Хилла и прочих авторов), считали временную зависимость “неоспоримой” (“inarguable” [57, 59]; “unarguable” [58]; “a sine qua non for causality” [58]) [2, 57–59]. Несмотря на, вновь, очевидность данного утверждения, в эпидемиологической практике даже такие требования не всегда являются абсолютными. Так, в основополагающих документах этот критерий стоял только четвертым по списку, что на первый взгляд не поддается никакой логике (некоторые объяснения ниже). Это можно было видеть как в докладе Главного врача США о последствиях курения от 1964 г. [56] (в котором соответствующий раздел был составлен не позднее 1963 г. R.A. Stallones [49]), так и в публикации Hill A.B., 1965 [18] (это упущение Хилла порой критикуется [78]). То же – для десяти универсальных постулатов причинности (инфекционных и неинфекционных патологий) в работах Evans A.S., 1976; 1978 [20, 63]. Вслед за названными авторитетами, масса авторов в статьях и международных документах воспроизводила данный порядок (иногда передвигая “временную зависимость” на третье [33, 34, 66], пятое [31, 70, 74] и даже шестое [60] места) в течение более чем полувека [8, 9, 13, 22–24, 28, 31, 33–35, 37, 42, 51, 66–68, 70–72, 74, 78, 80] (вновь приведены только использованные ранее источники). В том числе в модификации критериев для экологии [8, 9, 67] и в пособиях по эпидемиологии и философии науки (к примеру, в [23, 24, 51, 71]).

Однако M. Susser, разрабатывающий свои критерии причинности, по его словам, независимо [21] от авторов доклада о последствиях курения (1963–1964 гг. [49, 56]) и от A.B. Hill (1965 [18]), на первое место (сразу после самого факта ассоциации) поставил свой “Time order” [21, 48, 64] (возможно, так было с самого начала, в упоминавшейся монографии 1973 г. [19], которая, как сказано, нам недоступна).

И другой ряд авторов (хотя и меньший, чем первый) в своих работах [12, 62, 77] и пособиях по эпидемиологии, а также канцерогенезу [10, 36, 53, 69, 73, 75, 76, 88, 89] поставили “временную зависимость” на первое место по значимости, порой после фразы, что “приводятся критерии Хилла” (т.е. как бы скрыто, без объяснений, поправив Хилла).

Разработавшие методологию взвешивания девяти критериев причинности G. Swaen и L. Van Amelsvoort в своей работе от 2009 г. [90] временнóй зависимости всегда придавали 100%, в то время как остальным критериям даже при наиболее благоприятной ситуации было присвоено максимум 60–95%.

Но назывался и обратный подход. Так, в Guzelian P.S. et al., 2005 [52] критикуется отрицание некоторыми авторами важности критериев причинности для практики, в частности, при использовании в суде медико-биологических данных. Доходит до того, отмечается в [52], что даже “временнáя зависимость” не рассматривается как необходимая для всех исследований ассоциации, достаточно, мол, показать порядок времени только в одном из них [12]. Приводится также пример документа European Environment Agency [91], в котором сказано, что вследствие множественной причинности в прошлом стремление определить порядок времени для экологических факторов может привести к ложным заключениям (“Temporality… may not be robust”) [52].

ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ СУТЬ ВРЕМЕННÓГО КРИТЕРИЯ: СОБЛЮДЕНИЕ ЛАТЕНТНОГО ПЕРИОДА

Философское определение критерия “временнáя зависимость” для применения в практике медико-биологических дисциплин должно быть расширено в плане биологического механизма, чтобы отвечать действительности. А именно: появление патологии (или эффекта) должно регистрироваться спустя определенное время после воздействия, которое соответствует известному инкубационному периоду для инфекционных заболеваний [35], латентному периоду для неинфекционных заболеваний [89], либо периоду индукции эффекта [35, 59] (“incubation, latency, or induction period” [35]).

Последние два термина не совсем взаимозаменяемы. Согласно Rothman K.J. et al., 2008 [59], временнóй интервал между возникновением необратимого заболевания и его обнаружением был специфично назван самим K.J. Rothman et al. латентным периодом [92], хотя другие авторы используют данный термин взаимозаменяемо с наименованием “период индукции”. Большинство же исследователей под “латентным периодом” подразумевают общее время между причинным воздействием и обнаружением патологии, и это наиболее общепринято [23, 24, 31, 36, 37, 69, 73, 86] (и др.)¹².

В [2, 59] K.J. Rothman и соавт. указали, что термин “период индукции” используется ими для описания промежутка времени от причинного воздействия до необратимого возникновения заболевания, а термин “латентный период” – для обозначения промежутка времени от возникновения патологии до ее обнаружения. Латентный период иногда может быть уменьшен улучшенными методами диагностики. Период индукции, напротив, не может быть сокращен ранним выявлением заболевания, поскольку появление болезни указывает именно на конец периода ее индукции (здесь и в последующем абзаце курсив наш, – авт.), т.е. болезнь не выявляется до тех пор, пока период индукции не закончится¹³. Хотя можно зарегистрировать как бы “предболезнь” по биомаркерам (“суррогатная конечная точка” (“Surrogate Endpoint”) [71]) [28, 36, 69, 71, 73, 75].

Более раннее обнаружение заболевания, однако, может сократить кажущийся период индукции (т.е. общее время между каузальным воздействием и выявлением болезни, согласно, как сказано, иным авторам), поскольку момент, когда болезнь обнаружена, с практической позиции обычно используется для обозначения времени возникновения заболевания. Такие патологии, как медленно растущие раковые образования, могут иметь длительные периоды индукции вследствие мультипричинности, так как отдельные причины имеют длительные латентные периоды своего действия. Латентный период, в отличие от периода индукции, согласно [2, 59] является характеристикой как заболевания, так и попыток его диагностики, применяемых к индивидууму. Каждый компонент причинного “пирога” (или “торта”) может действовать в период времени, отличный от такового для других компонентов, и иметь собственное время индукции. Для компонента, действующего последним, время индукции равно нулю (заключительный элемент пускового механизма) [2, 59]¹⁴.

Для солидного рака, согласно [89] и BEIR-VII [31], минимальный латентный период (вероятно, “кажущийся” по терминологии K.J. Rothman и соавт., т.e. общепринятый, эмпирический – см. прим. 12) составляет, по крайней мере, пять лет. Согласно же НКДАР-2000 – 8–10 лет после радиационного воздействия [93], хотя эффект канцерогенов обычно проявляется спустя десятилетия [10, 66, 75]. Для лучевых лейкозов считается достаточным 2 года [31, 66]. Широкая вариабельность и неоднозначность латентного периода привела в начале 1990-х годов к сомнениям в радиогенной обусловленности учащения рака щитовидной железы в Белоруссии вскоре после аварии на Чернобыльской АЭС (ЧАЭС) [94]¹⁵.

В качестве другого примера можно привести повышение частоты рака легкого после воздействия асбеста; латентный период этого эффекта составляет 15–20 лет. Поэтому, если названный рак появился спустя, скажем, 3 года после асбестовой экспозиции, то связь непричинна [73]. В течение латентного периода в индукцию/развитие патологии могут вмешиваться разнообразные причинные факторы. Вот почему в свое время понадобилась “большая детективная работа” [98], чтобы связать эффект асбеста на верфях с последующим развитием мезотелиомы [98].

Латентный период может охватывать несколько поколений, как это имело место с рассмотренным выше (см. прим. 6) воздействием диэтилстилбестрола на беременных, что приводило к увеличению частоты аденокарциномы влагалища у их дочерей [46, 53].

Фактору временнóй задержки уделяется много внимания в области экологических критериев причинности [8, 9, 28, 29, 99]. Как пример называлось снижение количества хищных птиц после начала использования ДДТ. Биоаккумуляция этого агента происходила с течением времени, и потому популяции сократились позже, когда остановилось размножение и молодые особи не смогли заменить своих родителей [9]. Важным здесь представляется положение, что высокие дозы токсиканта приводят к более короткому латентному периоду, чем низкие дозы (USEPA-2002 [99]). Для радиационного фактора подобная зависимость не столь однозначна, но показана как в эпидемиологических исследованиях (см. в НКДАР-1977; annex G [100]), так и в экспериментальных работах (см. НКДАР-1977; annex I [101]). Латентный период, протекающий до первой детектируемой опухоли, короче после облучения в более высоких дозах [100] (пример этого был получен для остеосаркомы [102, 103]). То же – в эксперименте и для мощности дозы [101]. Для лейкозов в японской когорте таковая зависимость не была значима согласно НКДАР-1977 [100], но называется существенной в пособии 1995 г. [104] (цитировано по [105]).

Следует отметить, что указанный важный момент перестал обсуждаться в документах НКДАР по радиационному канцерогенезу, а также смежным вопросам после 1977 г. В сообщениях от 1988–2017 гг. проблема зависимости латентного периода злокачественных новообразований от дозы облучения никак не поднималась, только в НКДАР-2000 [106] имело место однократное цитирование работы [102] (хотя во многих документах имеются данные о зависимости латентного периода от возраста и пола). Нет и намеков на рассмотрения этого вопроса в BEIR-VII [31]. Не обнаружено подобных сведений и в подробной главе по радиационной эпидемиологии из объемного пособия по общей эпидемиологии от 2014 г. [36] (а также в других подобных источниках, включая основные российские пособия по радиационным эффектам). То есть на высшем уровне проблема как бы забыта (либо, возможно, переведена в область вторичных раков после радиотерапии [107]). Это представляется странным, учитывая, что оценка правдоподобного латентного периода патологии после того или иного воздействия – неотъемлемая часть установления причинности первого от второго¹⁶.

Что же касается не стохастических, а детерминированных эффектов облучения (т.е. тканевых реакций), то для них, в отличие от первых, подробно сообщается об обратной связи латентного периода с дозой облучения [110–113].

ТРУДНОСТЬ СОБЛЮДЕНИЯ ВРЕМЕННОГО КРИТЕРИЯ, КОГДА ОБА СОБЫТИЯ – В ПРОШЛОМ

В случае экспериментального подхода, в том числе рандомизированных клинических испытаний, никаких сомнений в соблюдении критерия “временнáя зависимость”, понятно, быть не может [78]. Иное дело для описательных дисциплин. Методические подходы в эпидемиологии распределяются по нисходящей доказательности следующим образом [10, 24, 36, 71, 73, 88]: когортные исследования (проспективные и ретроспективные), “случай–контроль”, поперечные (это перевод “cross-sectional” из [37], русскоязычный термин общепринят [53, 69, 71, 76])¹⁷ и экологические (корреляционные) исследования. Последние не имеют доказательности, служа только для формирования гипотез [76, 114], в ряде пособий из иерархии вовсе опускаются [10, 71], и мы их не рассматриваем.

Наилучшим образом критерий “временнáя зависимость” соблюдается для когортных исследований, причем, ясно, проспективных (можно отследить появление эффекта во времени) [36, 73]. Наихудшем же – для методологий, когда оба события, предполагаемая причина и ее следствие, или произошли в прошлом (“случай–контроль”), или регистрируются в данный момент одновременно (поперечные, “одномоментные” исследования), но причинно-следственные события все равно произошли ранее. Точная временная связь с помощью наблюдения здесь не может быть обнаружена [36, 48, 64, 73] (хотя если одно временное направление просто неправдоподобно, то вопрос, конечно, снимается [115]¹⁸).

В свете сказанного несколько проясняется упомянутая выше, философски и логически непонятная, постановка критерия “временнáя зависимость” не на первое место в 1963–1964 гг. (доклад Главного врача США о вреде курения [49, 56]) и в 1965 г. (A.B. Hill [18]). Оба эти документа рассматривали в основном эпидемиологические доказательства способности курения учащать рак легкого. К этому времени в мире было известно 29 ретроспективных (“случай–контроль”) и только cемь проспективных (когортных) исследований [56]. Все первые работы 1939 г. – самого начала 1950-х годов были “случай–контроль”. Предварительные результаты двух пилотных когортных исследований увидели свет только в 1954 г. [17, 116]; к этому году появились данные целых 17 работ “случай–контроль”. Доказательность эффекта оказалась в целом достаточной уже в 1956–1959 гг. (т.е. до эпохального 1964 г. [56]), когда ряд национальных организаций и министерств здравоохранения разных стран, включая Институт рака США, официально объявили, что курение сигарет является причиной рака легкого (историю см. в [32]). К названному периоду были опубликованы данные только трех когортных исследований (см. в [56]).

Таким образом, основной вес эпидемиологических доказательств исходно пришелся на ретроспективные эпидемиологические исследования, которые, как сказано, априори не дают точной картины временнóго порядка. Это и вызвало, вероятно, практическую целесообразность отодвигания авторитетами-основателями критерия “временнáя зависимость” с философски обоснованного первого места (что затем бездумно воспроизводилось многими авторами, как сказано, десятками лет). Данная гипотеза – наша; каких-либо объяснений указанному факту нам обнаружить не удалось, а только – критику [78] или удивление [117].

РЕКОНСТРУКЦИИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ СОБЫТИЙ ПРОШЛОГО

В экологической эпидемиологии на примерах рассматриваются способы реконструкции временнóго порядка [29], которые сходны как с детективными расследованиями, так и с попытками проверки гипотез причинности в палеонтологии [118]. Автор [29] выделяет три подхода. Во-первых, иногда можно отследить начало снижения как концентрации предполагаемого агента, так и заболеваемости, особенно если гипотетическая экологическая причина начала контролироваться. К примеру, снижение концентрации хлорорганических соединений в Великих озерах началось в середине 1970-х годов, и оно сопутствовало прекращению синдрома смертности и аномалий у эмбрионов сельдевой чайки. (Наша заметка: первая стратегия – это “контрафактический эксперимент”; иногда, хотя и редко, встречается и в радиационной эпидемиологии; см. в [27].)

Во-вторых, были разработаны стратегии отбора образцов для реконструкции исторических воздействий, типа взятия проб на радиоактивность из кернов со дна Великих озер. Высохшие пуповины, которые были талисманом в ряде японских домов, помогли восстановить историю пренатального загрязнения ртутью в Minamata. Равным образом, путем исследования исторических образцов жира морских млекопитающих из залива Св. Лаврентия и Балтики были реконструированы периоды воздействия хлорорганических соединений [29]. (Наша заметка: вторая стратегия направлена на временную реконструкцию причинного агента.)

В-третьих, приводится пример истончения яичной скорлупы в середине 1940-х годов (реконструированное по музейным образцам и частным коллекциям) у различных видов птиц Европы и Северной Америки. В аналогичном исследовании отслеживалась асимметрия сохранившихся черепов балтийских тюленей [29]. (Наша заметка: третья стратегия направлена на временную реконструкцию эффекта.)

Сходные методики поиска через временные реконструкции применялись и в эпидемиологии. Можно вспомнить приводившийся в Doll R., 1996 [22] пример из восьмого издания пособия по медицинской статистике Хилла (1966). В результате обследования в 1929–1938 гг. рабочих и пенсионеров завода по очистке никеля были обнаружены 16- и 11-кратные увеличения смертности от рака легкого и носовой полости соответственно. Историческая реконструкция показала, что ранее, в 1923 г., до предположений о какой-либо опасности, на производстве были сделаны некоторые улучшения в очистке (refinery). Оказалось, что после этого года не имелось ни одного случая рака носовой полости и никакой избыточной частоты рака легкого.

НЕАБСОЛЮТНОСТЬ КРИТЕРИЯ “ВРЕМЕННАЯ ЗАВИСИМОСТЬ”

Выше была рассмотрена трудность применения временного критерия к ретроспективным исследованиям. В подобных случаях методологический дизайн не позволяет определить порядок времени событий, но этот порядок все же мог быть реальным. Существуют, однако, такие события, для которых попытки соблюсти критерий “временнáя зависимость” просто теряют смысл, хотя это и представляется философски невозможным.

К примеру, для генетической эпидемиологии, когда определяются ассоциации эффекта с сотнями тысяч генных вариантов, обычные каузальные принципы не подходят. “Временная зависимость” неактуальна для врожденных генетических факторов как причины (из-за взаимодействия генов и окружающей среды – как здесь вычленить причину и следствие?) [77, 119].

В Rothman K.J. et al., 2008 [59] приводится пример врожденной аномалии – расщепления позвоночника (spina bifida), которое обусловлено неспособностью нервной трубки полностью закрыться во время беременности (незаращение дужки позвонка). Авторы отмечают, что нет никакого смысла в определении момента времени, когда произошло расщепление позвоночника. Затруднительно определить “время инцидента” для расщепления позвоночника как некоего периода беременности, при котором обычно происходит полное закрытие нервной трубки. В этом случае модель с достаточным компонентом будет лучше подходить для определения нормы – т.е. полного закрытия нервной трубки в качестве эффекта (без расщепления позвоночника). Далее можно попытаться идентифицировать условия, события и характеристики, которые предотвращают эту норму, т.е. причины неблагоприятного состояния, названного spina bifida [59].

В случае хронических заболеваний время и характер начальных событий часто неясны, а между причиной и следствием могут существовать длительные скрытые периоды (субклинические фазы – хронический лимфолейкоз [120]) [8, 23, 48]. Когда начался атеросклероз? Когда первая бронхиальная клетка стала раковой? В Сообщении 1 [27] нами рассматривалась известная модель “Сети причинности” или “Сети причинной обусловленности” (“Web of Causation”). В ее состав включаются прямые и косвенные причины. Например, закупорка коронарной артерии является прямой причиной инфаркта миокарда, тогда как социальные и экологические факторы, которые приводят к гиперлипидемии, ожирение, сидячий образ жизни, атеросклероз и коронарный стеноз являются косвенными причинами. При рассмотрении данного заболевания косвенные и прямые причины образуют иерархическую причинную сеть, часто с реципрокными отношениями между факторами. Крайняя комплексность и сложность “Сети причинности” для, например, названного инфаркта миокарда (ее легко найти в англоязычном Интернете) показывает проблематичность выстраивания каких-то однозначно трактуемых временных зависимостей для множества иерархических причин применительно к конечному эффекту.

Может быть неясным и появление фактора риска. Когда началось повышение артериального давления? Когда диета впервые стала нездоровой? [23]. Детерминанты, или факторы риска, которые являются атрибутивными или предрасполагающими, могут изменяться со временем, что делает проблематичным определение временнóй зависимости их появления [8, 48]. Среди таких факторов назывались варьирующие в течение времени личные качества, например, семейное положение, психическое состояние, а также взаимодействие между ними [48]. Ассоциации могут быть сложными и образовывать “порочные круги” [23] (феномен обратной причинности рассмотрен ниже).

Конечно, приведенные примеры с философской позиции все же имеют, хоть и скрытые и не поддающиеся определению, но конкретные временные зависимости в каждом конкретном случае и для каждого конкретного звена каузальной сети. Однако попытки их идентификации могут привести к пустой схоластике. В американской монографии Дэниэля Левитина “Путеводитель по лжи. Критическое мышление в эпоху постправды” (оригинал – от 2016 г.) [40] имеется весьма уместный фрагмент: “…тут легко утонуть в трясине пустословия: это дождь вчера вынудил людей надеть дождевики? Или причиной стало желание не намокнуть, появляющееся, когда идет дождь?”

Наиболее же серьезным, часто скрытым, нарушением критерия “Временнáя зависимость” является “Временнóе смещение” (“Temporal bias”), которое проявляется часто в обратной причинности, причем в разных ее приложениях (коротко о сути – когда эффект или его предпосылки имели влияние на причину; точные определения ниже). Этому смещению в особенности подвержены ретроспективные исследования типа “случай–контроль” и поперечные (кросс-секционные) исследования [120].

ВРЕМЕННÓЕ СМЕЩЕНИЕ (TEMPORAL BIAS)

Англоязычный термин “Temporal bias” в эпидемиологическом аспекте представляется весьма логичным для суммирующего обозначения систематических ошибок в рамках критерия “Временнáя зависимость”. Оказывается, однако, что для эпидемиологии и медицины это не так. Поиск в Google показал использование указанного термина для совсем иных дисциплин: для экологии (например [121]), психологии (например [122]), философии (порой в приложении к фантастике) и пр. Поиск через PubMed на точное сочетание “Temporal bias” (для такого поиска ставят двойные кавычки) выявил 55 источников, но подавляющее большинство из них не имело отношения к эпидемиологии, соответствуя, вновь, экологии, психологии (психофизиологии, нейрофизиологии), психиатрии, климатологии, палеоантропологии, физиологии, травматологии, молекулярно-клеточной биологии, зоологии, ботанике, эволюционной биологии и инфекционным агентам. Только пять источников (9%), от 1995–2013 гг., имели отношение к эпидемиологическим вопросам, причем не всегда однозначное [123–127].

Таким образом, можно утверждать, что в эпидемиологии словосочетание “Temporal bias” практически не распространено. Но в одном из западных пособий по названному предмету, от 2019 г., имеется целый раздел с таким названием, и он посвящен в том числе проблемам в рамках обратной причинности [120]. Авторами пособия (4-е издание; первое – 2000 г.) являются Moyses Szklo и F. Javier Nieto из США. Первый занимает пост главного редактора “American Journal of Epidemiology”.

Поиск показал (“Google-book”), что термин имеется в источнике по крайней мере со второго издания (2004). Однако больше ни в каких западных пособиях по эпидемиологии и канцерогенезу (а мы располагали, как сказано, более чем 40 оригиналами – см. прим. 8) нам названный термин не встретился ни разу. Нет его и в оксфордском словаре по эпидемиологии [37] или в аналогичном словаре на сайте Колумбийского университета [128]. Учитывая также вышеназванный поиск статей в PubMed, который мало что дал, можно сделать следующий вывод. Судя по всему, M. Szklo и F.J. Nieto предложили удачный и логичный термин, но долгие годы использовали его почти только одни они (подобно M. Susser с его “Time order” – см. выше). Тем не менее мы тоже считаем наименование “Temporal bias”, как уже говорилось, удачным и, главное, обобщающим. Вероятно, его целесообразно внедрить шире. Русскоязычный аналог – “Временнóе смещение” – нами ни в какой эпидемиологической литературе не обнаружен (хотя есть, понятно, в физиологии чувствительности, просто в литературе, в эзотерике и т.п.), включая основные отечественные пособия [53, 70, 72, 74–76], а также источники по поиску в Google.

В рамки “Временнóго смещения” входит названная обратная причинность, но она граничит с несколькими понятиями, как взаимозаменяемыми, так и нет. Поэтому правильнее использовать термин во множественном числе – “Временные смещения”, что будет объединять все.

ОБРАТНАЯ ПРИЧИННОСТЬ И ПРОТОПАТИЧЕСКОЕ СМЕЩЕНИЕ

КОНФАУНДИНГИ ПОКАЗАНИЯ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ТЯЖЕСТИ ПАТОЛОГИИ/ПРОГНОЗА

Эти искажения результатов относят к группе смещений отбора (selection bias) [36, 140, 142, 149, 151].

Предложившие категорию “Temporal bias” M. Szklo и Nieto F.J. [120], включив в соответствующий ей раздел обратную причинность, рассматривают конфаундинги показания и тяжести патологии вне этого раздела (конфаундинг противопоказания не назван). Учитывая, что последние термины, как указано выше, нередко путают и друг с другом, и с обратной причинностью, это не представляется логичным. Действительно, в пособии по фармакоэпидемиологии от 2000 г. [143] конфаундинг показания рассматривается в том числе в разделе о критерии Хилла “Temporality”. Хотя, конечно, суть названных конфаундингов неоднозначно вписывается в искажение “Временной зависимости”.

Понятие “confounding by indication” было введено в 1980–1985 гг. Olli S. Miettinen (США): раздел в сборнике 1980 г. [152], статьи 1981 г. [153] и 1983 г. [154] и пособие по эпидемиологии 1985 г. [45]. Обычно ссылаются на 1983 г. и 1985 г. [140, 149], хотя сам O.S. Miettinen [154] называет и самый первый, 1980 г. [152]²³.

В Оксфордском словаре по эпидемиологии [37] приведено следующее определение конфаундинга показания, которое, на деле, может отражать все три вышеназванных понятия и не совсем удачно:

“Это искажение влияния лечения на исход болезни, вызванное наличием симптома, который может быть связан как с лечением, так и с исходом; либо искажение влияния лечения на исход болезни при наличии показания или противопоказания к данному лечению, которое также связано с исходом”.

Феномен чрезвычайно распространен в фармакоэпидемиологии при определении эффектов препаратов на нерандомизированных группах. В литературе можно найти множество примеров; поиск в PubMed на точное сочетание “confounding by indication” выдает 663 ссылки (1980–2019). Есть отдельные примеры и из радиационной области (ниже).

Как отмечено в пособии 2014 г. [36], мировые базы данных по фармакологическим эффектам имеют тот недостаток, что в них нет информации о возможных конфаундингах рассмотренного рода. Поэтому исследователи, использующие для своих обобщающих изысканий только подобные базы, могут приходить к неточным и даже ложным выводам. Этот вопрос, с критикой “компьютеризированных баз” в фармакоэпидемиологии, поднимался еще в 1989 г. S. Shapiro [156].

Хотя три названных конфаундинга и входят в одну группу смещений отбора, между ними имеются существенные отличия.

Конфаундинг показания (“confounding by indication”; встретилось и “confounding-by-indication” [150]) относится к тем ситуациям, в которых показание к лечению действует как конфаундер [149]. Он отражает тот факт, что терапия назначается лицам с определенным заболеванием, и, поэтому, существует сочетание эффектов терапии и заболевания, по поводу которого она проводится, на изучаемый результат [86, 155]. Конфаундинг показания возникает, когда индивидуумы, которых лечат от их состояния, сравниваются с людьми, у которых нет ни состояния, ни лечения. Общий способ контроля за этим типом конфаундинга, помимо рандомизации [154], заключается в сравнении различных методов лечения для одного и того же состояния [86]. Специфичность термина для данного конфаундинга состоит в том, что показанием к интересующей терапии должно быть заболевание как таковое, а не его степень тяжести или его прогноз [149].

Примеры:

1. Применение антидепрессантов – когнитивный дефицит. Здесь депрессию (т.е. показание к лечению) надо рассматривать как определяющий фактор. Так, употребление антидепрессантов напрямую связано с депрессией – пациентам не дают препарат, если у них нет этого состояния (контроль). И депрессия сама по себе является фактором риска дефицита памяти [86].

2. Увеличение риска рака молочной железы при использовании препаратов для лечения диабета: диабет сам связан с повышенным риском развития этого рака [134].

3. Антигипертензивные препараты применяют при терапии гипертонии, которая является фактором риска инфаркта миокарда. Поэтому может казаться, что антигипертензивные препараты увеличивает риск инфаркта. Но последнее может являться следствием гипертонии, а не препаратов [157].

4. Терапевтические воздействия ¹³¹I в больших дозах по поводу незлокачественных патологий щитовидной железы (гипертиреоз, болезнь Грейвса, микседема и пр.) приводят к учащению рака этого органа. В данном случае фактором являются сами указанные патологии, поскольку их наличие на порядки увеличивает вероятность рака щитовидной железы [149, 158, 159].

5. У носительниц мутаций BRCA1/2 любое воздействие диагностического излучения в возрасте до 30 лет было связано с повышенным риском рака молочной железы (отношение рисков (hazard ration) составило 1.90), причем имелась зависимость от дозы [160]. Поскольку это генетически обусловленное состояние с семейным анамнезом, можно ожидать его сопряженности с более интенсивной диагностикой. На наш взгляд, чем больше матерей, бабушек и тетей у обследуемых имели рак молочной железы, тем чаще могут быть сеансы диагностического облучения, просто из-за беспокойства пациенток. Хотя авторы [160] и отрицают вероятность конфаундинга показания.

Конфаундинг противопоказания (“confounding by contraindication”). Понятие и термин были введены, вновь, судя по всему, Olli S. Miettinen в 1983 г. [153]²⁴. Поиск в PubMed на точное сочетание “confounding by contraindication” приводит к 124 ссылкам (1984–2018).

В русскоязычной литературе отдельный термин нами не обнаружен. Как можно было видеть в цитате выше, он суммарно входит в определение конфаундинга показания в переводе Оксфордского словаря по эпидемиологии [37].

Суть явления состоит в том, что противопоказания в исследуемой группе могут быть прогностическими критериями исхода побочных эффектов. Если известен высокий риск неблагоприятного исхода, который терапия может вызывать как побочный эффект, то это, естественно, послужит противопоказанием для подобной терапии [140, 154].

O.S. Miettinen указывает [154], что, несмотря на аналогию по форме между “confounding by indication” и “confounding by contraindication”, эти две проблемы даже приблизительно не эквивалентны по значимости. Там, где есть показания к терапии, такие показания присутствуют достаточно регулярно и представляют собой серьезную проблему для неэкспериментальных исследований эффективности препаратов/воздействий. Напротив, какое-либо противопоказание выявляется только изредка, поэтому устранить такой конфаундинг намного легче, просто элиминировав из выборки редкие исключения. В контексте ранее неизвестных побочных эффектов не может быть конфаундинга противопоказания, поскольку основанием для подобной проблемы является знание о самой возможности неблагоприятного эффекта от воздействия [140, 154].

Примеры:

1. Использование аспирина (для обезболивающих и других целей) противопоказано людям с предшествующим желудочно-кишечным кровотечением. Игнорирование данного конфаундинга противопоказания приведет к тому, что контрольная группа лиц, не употребляющих аспирин, может иметь искусственно высокий уровень желудочно-кишечных кровотечений [140, 154].

2. При оценке влияния индукции родов на послеродовое кровотечение может проявляться конфаундинг противопоказания, поскольку послеродовое кровотечение будет непреднамеренным последствием индукции родов. Но данное предубеждение имеет место только если акушеры признают индукцию родов в качестве фактора риска послеродового кровотечения и начнут рассматривать женщин с таким риском (например, с предшествующим послеродовым кровотечением в анамнезе) как имеющих противопоказание для индукции родов [140].

Конфаундинг тяжести патологии/прогноза (“confounding by severity” [86, 143, 149], или “confounding by disease severity” [140], или “confounding by severity/prognosis” [142]). Термин, вероятно, не входит в дескрипторы MeSH Pubmed, поскольку на точное соответствие провести поиск не получается. Истоки понятия также узнать не удается: первая известная нам публикация датирована 1989 г. [161], а в немногих остальных источниках нашей подборки авторы ссылаются на вышеназванную работу Salas M., 1999 [149]. В русскоязычных и переводных пособиях термин не обнаружен, поэтому перевод – только наш.

Хотя конфаундинг тяжести патологии относят к типу конфаундингов показания [149], тем не менее, отличия ясны. В данном случае потенциальным фактором является не заболевание/состояние, формирующее показание к воздействию, а его тяжесть (severity), которая служит основанием для иной, более интенсивной терапии и т.п. В результате может сформироваться представление, что более интенсивная и улучшенная терапия приводит и к более тяжелым патологическим последствиям. Важны стадия заболевания, его серьезность и возможность осложнений [149].

Примеры:

1. При исследовании смертности пациентов с ревматоидным артритом, которые лечились солями золота, необходимо учитывать стадию заболевания на начальном этапе. Показано, что соли золота задерживают развитие ревматоидного артрита, но у пациентов с прогрессирующей стадией заболевания будут худшие прогнозы, и они будут более интенсивно лечиться, преимущественно только этими препаратами [149].

2. Продемонстрирована связь между использованием диуретиков и внезапной смертью пациентов с гипертонической болезнью, однако возможно, что при более тяжелой стадии заболевания пациентам назначалась и более интенсивная терапия, в том числе диуретиками [149].

3. То же самое – между использованием фенотерола (β2-адреномиметик) и смертностью от астмы. Пациенты, которым назначался фенотерол при тяжелой астме, имели и более высокий риск смерти от последней [149].

4. Длительная оксигенотерапия связана с повышенными показателями реадмиссии в лечебное учреждение. Аналогично, показатели реадмиссии были выше у пациентов, принимавших антихолинергические препараты, получивших прививку от гриппа или проходящих респираторную реабилитацию. Однако все эти вмешательства чаще всего назначались при наиболее тяжелых степенях ХОБЛ [120].

5. Забегая вперед, вкратце приведем собственный пример из радиационной эпидемиологии. В исследованиях последних лет сообщается, что удалось обнаружить учащение злокачественных новообразований после CT; в качестве обзоров см. [147, 148, 162], а также далее). Данные работы, однако, могут иметь недостаток, заключающийся в несоблюдении критерия “Временнáя зависимость” в плане феномена обратной причинности – диагностика должна была интенсивнее проводиться тем, для кого имелись более весомые подозрения на новообразования [147, 162]. Тем не менее имеются данные и о зависимости эффекта от дозы (к примеру, [163–165]). Последнее как раз и может объясняться конфаундингом тяжести патологии (точнее – тяжести прогноза). Возможно, что при больших подозрениях (и, следовательно, более высоком действительном выходе раков) CT могла проводиться чаще.

СПОСОБЫ КОНТРОЛЯ И УСТРАНЕНИЯ ВРЕМЕННÓГО СМЕЩЕНИЯ

Единого перечня методологий нигде не обнаружено, включая изданное Springer пособие по эпидемиологии от 2014 г. объемом около 2500 страниц [36]. В каждой конкретной работе могут использоваться локальные, специфические подходы, обусловленные конкретными условиями и выборками. Ниже представлена компиляция всей информации, которую удалось найти преимущественно в пособиях.

1. Проведение, если это возможно, проспективных исследований, в которых точно устанавливается временная зависимость [120].

2. Проведение, по возможности, рандомизированных исследований. Важное значение придается Менделевской рандомизации (Mendelian Randomization), когда для исследований типа “случай–контроль” в качестве инструментальной переменной для воздействия назначается генетическая детерминанта. Генетические варианты не зависят от времени, они случайным образом формируются при зачатии и, таким образом, не подвержены воздействию потенциальных конфаундеров окружающей среды и влиянию патологического состояния. Это исключает феномен обратной причинности [36, 133, 134].

3. В перекрестных опросных исследованиях можно улучшить информацию о временнóй последовательности с помощью специальных вопросов. Временнáя привязка к потенциальным факторам риска, таким как курение, физическая активность и профессиональное облучение, может быть установлена в кросс-секционных выборках с помощью таких пунктов, как: “Когда вы впервые подверглись воздействию того-то?” Для некоторых хронических заболеваний (к примеру, стенокардии) также можно извлечь информацию о дате начала заболевания [120].

4. Замена метода терапии для одного и того же состояния с последующим сравнением эффектов [86].

5. Исходная стратификация выборки, исключающая лиц, имеющих до начала исследования интересующие последствия или их предпосылки. Так, для устранения возможности обратной причинности между физической активностью и такими патологиями, как сердечно-сосудистые заболевания и рак, необходимо исключить индивидуумов с этими патологиями, диагностированными до или в начале исследования, поскольку подобные участники могут стать физически неактивными из-за проблем со здоровьем [36].

6. Элиминация из выборки тех, у кого смерть зарегистрирована вскоре после постановки диагноза заболевания (например, пациентов с сердечно-сосудистыми патологиями или больных раком, которые умерли в первые годы наблюдения). То есть подход заключается в соблюдении правдоподобия латентного периода [36, 147, 163, 164]. По-видимому, это наиболее используемая методология, если не считать проспективных исследований, которые не всегда возможны.

ОБРАТНАЯ ПРИЧИННОСТЬ В ЖИЗНИ: СОЦИОЛОГИЯ, ПОЛИТОЛОГИЯ И ПСИХОЛОГИЯ

Представленные ниже в табл. 3 феномены (только немногие примеры) могут отражаться на обыденной жизни, работе, политических воззрениях и на принятии решений²⁵.

ОБРАТНАЯ ПРИЧИННОСТЬ В МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИХ ДИСЦИПЛИНАХ НЕРАДИАЦИОННОГО ПРОФИЛЯ

Соответствующих источников великое множество (как указано выше, более 600 ссылок в PubMed). То есть при направленном поиске примеров обратной причинности в эпидемиологии, медицине и биологии можно найти много. В нашей подборке, которая собиралась только попутно, имеется более 30 подобных фактов, которые лежат вне областей сердечно-сосудистых и цереброваскулярных патологий, а также злокачественных новообразований (и те, и другие рассмотрены далее). Многие из фактов эффектны своей парадоксальностью:

• Перестал пить алкоголь – “повысил” риск цирроза печени [135].

• Перестал курить – “увеличил” риск “пневмонии-на-ногах” (“walking pneumonia”) [115] (то же – для рака легкого; пример далее).

• Вовсе никогда не пил алкоголь или вдруг перестал – “находишься” в зоне повышенного риска смерти сравнительно с большинством пьющих. Так, показано, что малое, и даже умеренное (moderate) употребление алкоголя приводит к меньшей смертности, чем полный отказ от него [133, 174] (объясняется все вышеприведенное тем, что люди при первых симптомах заболевания отказываются от вредных привычек (попадая, порой, в группу сравнения), но, часто, “уже поздно пить Боржоми”; а кто-то не пил алкоголь исходно в связи с недостаточным состоянием здоровья)²⁶.

• Избыточная масса тела ассоциируется с большей выживаемостью при сердечно-сосудистых патологиях (корректировка на курение, которое, понятно, массу тела снижает, обращает эффект, как оно и должно быть) [175].

• Потребление беременными кофе “приводит” к учащению выкидышей, но кофе тут не причем (меньший уровень токсикоза характерен для менее благоприятно протекающей беременности, а при меньшей тошноте кофе могут пить больше) [36, 53, 157].

• Электромагнитное излучение от мобильных телефонов и других источников приводит к проблемам в поведении и концентрации внимания у подростков. Эффект, однако, был выявлен только в кросс-секционном опросном исследовании и объяснялся обратной причинностью (в проспективном исследовании ничего обнаружено не было) [176].

• Показана отрицательная корреляция между аллергией, респираторными заболеваниями и астмой у детей и наличием домашних животных (широко представлено в СМИ). Сразу предположили, что имеется обратная причинность: родители не приобретают домашних животных или отказываются от них при первых признаках указанных патологий у их детей (Brunekreef B. et al., 1992 [177] и пособие 2019 г. [120])²⁷.

А также десятки других, более скучных, но не менее важных фактов (например, про действие витаминов).

Мы, однако, рассматриваем вопросы все же в радиационном аспекте, и потому важными представляются только те заболевания, которые особо значимы в этом аспекте, причем на современном этапе. В первую очередь это сердечно-сосудистые патологии и раки. Представленные в табл. 4 и 5 обратные зависимости могут мешать выявлению лучевой атрибутивности названных заболеваний (какой конкретно будет в каждом случае конфаундинг, показания, тяжести или протопатического смещения – не столь важно).

ОБРАТНАЯ ПРИЧИННОСТЬ В РАДИАЦИОННОЙ ЭПИДЕМИОЛОГИИ

Три примера были приведены выше, но два из них относятся, все же, к несколько иным, хотя и смежным, категориями. А именно: к конфаундингу показания (у носительниц мутаций BRCA1/2 воздействие диагностического излучения было связано с дозо-зависимым повышением риска рака молочной железы [160]) и к конфаундингу тяжести/прогноза патологии (зависимость от дозы учащения раков и/или лейкозов после CT [163–165]). Третий пример, полностью по теме раздела, представляется уместным повторить ниже.

Был проведен поиск в PubMed на сочетание “reverse causation” & radiation (72 ссылки на май 2019 г.), но кроме нескольких исследований эффектов CT (не всех известных) ничего по теме обнаружено не было (выявились также немногие работы о действии электромагнитного излучения от мобильных телефонов и т.п.; см. выше). Поиск на сочетание “protopathic bias”&radiation не дал ничего, а на “confounding by indication” & radiation – 10 источников, но никаких новых.

Среди массы сообщений НКДАР, посвященных радиационному канцерогенезу и смежным вопросам (1964–2017), обнаружено всего четыре источника (2000–2013), в которых кратко рассматривается проблема обратной причинности (частота злокачественных новообразований после CT) [131, 132] или конфаундинга показания (рак щитовидной железы после воздействия ¹³¹I) [66, 106]. В BEIR-VII данных нет [31], как и в документах МКРЗ по канцерогенезу после облучения в малых дозах [112, 192].

Несколько примеров, помимо CT, были обнаружены в концептуальном обзоре John D. Boice Jr. (США) от 2015 г. [147].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В данном разделе основной массив ссылок не приводится; их можно найти выше.

Для неэкспериментальных дисциплин сформирован целый ряд «руководящих принципов», которые позволяют взвесить имеющиеся свидетельства причинности того или иного явления или эффекта. Комплексы этих принципов, или критериев, могут быть неодинаковыми, специфичными не только для различных направлений (эпидемиологических, фармакологических, экологических, экономических, процессуальных), но и для разных авторов внутри, например, эпидемиологии (R.A. Stallones (доклад Минздрава США о вреде курения от 1964 г.), A.B. Hill, M.W. Susser, A.S. Evans и другие, менее известные исследователи; см. в [32]). Однако во всех списках только одно положение может быть названо истинным критерием или даже постулатом – это временная зависимость (“Temporality”), подтверждающая исконное философское правило (Д. Юм, Дж. Милль и др.), согласно которому следствие должно следовать после причины. Временная зависимость и направление (эффект после воздействия) – это критерий, фальсификация по которому сразу же делает ненужным дальнейший анализ причинности.

Данное положение представляется банальным и очевидным, но, тем не менее, оно, как сказано, присутствует во всех списках руководящих принципов, служащих для определения причинности. Это происходит потому, что не только в сложных научных изысканиях, но даже в обыденной жизни человек нередко не задумывается о том, насколько он не всегда следует этому “банальному” правилу.

В представленном обзоре мы попытались собрать по временному критерию весь возможный материал из сотен источников, включая основные работы ведущих исследователей причинности, а также десятки западных пособий по эпидемиологии, по статистике в экономике, социологии, юриспруденции и психологии. Изложенное выше, возможно, – наиболее охватывающий обзор на тему (с медико-биологической позиции, конечно), отразивший все обнаруженные аспекты критерия “Временная зависимость”: концептуальный, философский, эпидемиологический, проблемный, практический, диапазона научных дисциплин, обыденной жизни, и пр.

Как и методология самих правил причинности (наиболее известных как «критерии Хилла»), временной критерий по значимости выходит за рамки только научных дисциплин; его осознание не просто полезно, но порой и необходимо в жизни. Феномен обратной причинности (иногда называемой в эпидемиологии “протопатическим смещением”; термин введен в 1980 г. A.R. Feinstein; США), когда эффект или его предпосылки имели влияние на причину, а не наоборот, вездесущ. Это подтверждает ряд представленных нами примеров из социологии, политологии и психологии, которые, возможно, оказались для читателя отчасти нетривиальными (как неоднозначность связи между количеством огнестрельного оружия у населения и частотой убийств из него).

В эпидемиологии, в частности в ее приложении к фармакологии, а также в нерандомизированных исследованиях в медицине, обратная причинность проявляется вкупе с близкими к ней (для некоторых авторов – до синонимичности) конфаундерами: конфаундингами показания и противопоказания, введенными в эпидемиологию в 1980–1983 гг. O.S. Miettinen, а также тяжести/прогноза патологии. Эти искажения результатов описательных исследований (массово – испытаний препаратов в фармакоэпидемиологии) обусловлены тем, что терапевтическое воздействие/препарат назначается по показанию как самой патологии, так и ее тяжести, также имеющих влияние на конечный эффект.

Названные конфаундинги и обратная причинность логично входят в предложенную для эпидемиологии M. Szklo и F.J. Nieto (США) категорию “Temporal bias” – “Временное смещение” (пособие по эпидемиологии изданий 2000–2019 гг.). Это смещение особенно характерно для ретроспективных исследований типа одномоментных кросс-секционных или “случай–контроль”, когда оба события – и искомая причина, и следствие находятся в прошлом.

Чтобы устранить временное смещение используется ряд подходов, среди которых главные – проведение проспективных и рандомизированных исследований (часто невозможны), а также (наиболее используемый) – соблюдение правдоподобия латентного периода (элиминация из выборки тех, у кого смерть наступила вскоре после постановки диагноза заболевания).

Нами была представлена подборка фактов обратной причинности сначала из эпидемиологии и медицины нерадиационного профиля, причем особенный интерес вызывают те патологии, которые ныне значимы именно в радиационном аспекте (сердечно-сосудистые заболевания и раки). Среди прочих приведенных фактов некоторые весьма неожиданны, как, например, “учащение” цирроза печени у переставших пить, а также пневмонии и рака легкого у переставших курить. К этому можно добавить “повышенную” частоту смертности у непьющих или оставивших данную привычку сравнительно с большинством пьющих (так сказать, “эффект очищения сосудов алкоголем”) и “парадокс ожирения”, когда люди с большей массой тела имеют лучшую выживаемость при сердечно-сосудистых заболеваниях. Всюду здесь во главу угла встает обратная причинность или названные близкие к ней конфаундинги.

Изложенное, как можно надеяться, позволит читателю более взвешенно и осознанно подходить к той парамедицинской информации, которая озвучивается в СМИ порой даже официальными лицами от здравоохранения.

Однако наиболее важной для нас является, понятно, обратная причинность в радиационной эпидемиологии. Такие примеры имеются, и их целый ряд, но все они лежат в рамках диагностических или терапевтических лучевых воздействий. На первый взгляд кажется, что вне этих рамок названный феномен для радиационной эпидемиологии вряд ли возможен просто по логике. Тем не менее представим себе ситуацию, скажем, с ликвидаторами радиационных аварий или работниками атомной индустрии, когда накопленная доза облучения окажется обусловленной в том числе личностными характеристиками индивидуума, которые и окажутся основными факторами риска той или иной патологии, приписываемой эффекту радиации. К примеру, для японских работников атомной индустрии показана значимая связь между уровнем накопленной дозы, с одной стороны, и курением, а также алкоголизмом – с другой. Оказалось к тому же, что для более высоких дозовых групп частота прохождения рентгенодиагностики пищеварительного тракта и пр. была ниже [228]³³.

В настоящем обзоре в качестве примеров обратной причинности названо и диагностическое воздействие ¹³¹I, которое назначается при подозрениях на рак щитовидной железы и, таким образом, как бы “учащает” эту патологию, и терапевтическое воздействие ¹³¹I при незлокачественных патологиях указанного органа (которые сами по себе на порядки увеличивают риск рака щитовидной железы). Ведущий радиационный эпидемиолог США John C. Boice находил объяснение обратной причинностью и эффектам α-излучателя Торотраста при ангиографии головы. Аналогичный вывод сделан им и иными авторами также для диагностического облучения в стоматологии, которое якобы учащает менангиомы.

Все эти примеры отходят по значимости на второй план от проблемы обратной причинности после CT в детском и молодом возрасте. По утверждениям, в ряде масштабных (до сотен тысяч индивидуумов и миллионов процедур) эпидемиологических исследований в порядка 10 странах, CT увеличивает частоту лейкозов и различных раков. С самого начала, после первого такого большого исследования (Pearce M.S. et al., 2012 [164]) появилась критика, в том числе от авторитетных организаций (NCRP [225] и НКДАР [131, 132]), согласно которой эффект объяснялся недоучетом феномена обратной причинности.

За прошедшее время данных об эффектах CT прибавилось, но почти во всех случаях как сами авторы работ, так и те, кто анализировал их результаты, не могли полностью сбросить со счетов вклад обратной причинности. Какую бы элиминирующую стратификацию выборки ни пытались делать исследователи, соблюдая правдоподобие латентного периода (обычно 2 года для лейкозов и 5, даже 10 лет для раков), все равно вероятность названного феномена сохранялась (в настоящем обзоре мы привели аналитическую сводку подобного рода для наиболее масштабных эпидемиологических исследований эффектов CT).

Время и новые исследования покажут, насколько атрибутивна именно радиации оставшаяся компонента канцерогенеза и насколько на самом деле опасна CT, частота которой во всем мире неуклонно растет. Наверное, помимо общежитейских моментов, именно эта проблема заведомо оправдывает создание представленного обзора.

ПРИМЕЧАНИЯ

1. Новорожденный не знает, что такое “предмет”, “трехмерное пространство”, скорость, причинность, число и т.п.; эти понятия формируются у ребенка лишь по мере упорядочения его чувственного опыта. В принципе, научный метод – это просто более разработанная и систематизированная форма того процесса, с помощью которого мы приходим к каким-то представлениям и в повседневной жизни [1]. Рудиментарное понимание причины и следствия приобретается большинством людей самостоятельно намного раньше, чем этому их мог кто-то научить. Ребенок еще до того, как научится говорить, уже понимает связь между плачем и появлением матери, а также связь между ней и кормлением [2].

2. Хотя иной раз и отмечается, что “Физика и химия полностью отказались от концепций причины и следствия [с конца 19 в.]” [7]. Такое положение сложилось в связи с введением квантовой теории, что привело к принятию индетерминизма и к отказу от классических понятий причины и следствия [5–7].

3. Наличие статистически значимой ассоциации в эпидемиологии с самого раннего периода [16, 17] рассматривается как необходимая предпосылка перед исследованием причинности эффекта [9, 18–24]. Так, при использовании медико-биологических данных в доказательной судебной практике США руководствуются правилом (2004) [13]: “Если эпидемиологическое исследование не является статистически значимым, оно не может предоставить научно достоверных доказательств связи, не говоря уже о причинно-следственной связи”. (“If an epidemiological study is not statistically significant, it cannot provide scientifically reliable evidence of an association, let alone causation”.) Тем не менее в эпидемиологии иной раз даже отсутствие выявляемой ассоциации не отменяет причинность. Теоретический пример этого, приведенный в работе Greenland S., Robins J.M., 1986 [25] (“бивариантный контрафактический” по цитате в [26]), рассматривался нами ранее [27]. Авторы [25] сделали допущение, что половина индивидуумов в популяции чувствительна к некоему воздействию и может умереть от него, а другая половина может умереть именно из-за отсутствия такого воздействия (от себя представим популяцию, где, скажем, половина – тяжелые наркоманы, необходимая доза зелья для которых смертельна для обычного человека). Если экспозиция распределится по популяции случайным образом, то ожидаемый средний причинный эффект будет равен нулю: не обнаружится никакой ассоциации между воздействием и смертностью в бесконечно большой группе. Но наблюдаемый результат для каждого индивидуума окажется причинно обусловлен фактом подвергания или неподвергания воздействию [25, 26]. В других источниках рассуждения на данную тему менее умозрительны. Во-первых, при исследовании эффектов от факторов окружающей среды размер выборки нередко недостаточен для достижения необходимой статистической мощности, поэтому неопределение значимой ассоциации не позволяет делать практический вывод об отсутствии причинности в жизненно важных ситуациях [28, 29]. Во-вторых, нельзя сбрасывать со счетов наличия компонентных причин, так называемого “пирога” (“pie” [2]) причинности Ротмана (K. Rothman; подробнее см. в [27]); хотя точнее будет сказать “нарезанного круглого торта”, как по смыслу модели, так и по американскому сленгу. Это построение включает ряд факторов, влияющих на эффекты друг друга. В обзоре [29] приведен пример синдрома ранней смертности у лососевых рыб в Великих американских озерах и в Прибалтике, когда имелась, как правило, плохая корреляция с загрязняющими агентами. Последние, однако, рассматривались экспертами именно как причина эффекта. В результате предположили мультипричинность воздействия, связанную, в том числе, с питанием самок и содержанием тиамина в икре, что могло взаимодействовать с влиянием загрязнителей. Сходные закономерности могут иметь место и в радиационной эпидемиологии, когда эффекты лучевого воздействия от окружающей среды модифицируются нелучевыми факторами [30].

4. Согласно переводу оксфордского словаря по эпидемиологии (под редакцией J.M. Last) от 2009 г. [37], термин “bias” транслитерируется то как “смещение”, то как “ошибка” (систематическая). Иногда (редко) в медико-биологической литературе встречается перевод “уклон”.

5. Еще в 1950-е годы основоположником статистики в естественных науках Робертом Фишером (R. Fisher) приводился пример ассоциации между величиной импорта яблок и числом разводов в Великобритании [38]. В Интернете широко представлена корреляция (r = 0.67) между числом американцев, утонувших в бассейнах по годам, и числом фильмов, в которых в эти годы сыграл актер Николас Кейдж (N. Cage). Данный курьез приведен и в весомых источниках [39, 40]. Странно выглядит также почти абсолютная обратная ассоциация (r = –0.985) между импортом лимонов из Мексики в США и числом в последних автомобильных аварий (четырехлетний период) [41]. Не менее впечатляет американская же прямая зависимость (r = 0.997) между уровнем потребления экологически чистых продуктов и ростом частоты аутизма у детей (1997–2009 гг.) [42]. Можно привести и другие примеры [40].

6. Например, воздействие на беременных диэтилстилбестрола (для предупреждения угрожающего аборта) приводило к увеличению частоты аденокарциномы влагалища у их дочерей. В единственном и маломасштабном исследовании “случай–контроль” от 1971 г. отношение шансов составило бесконечность, поскольку с препаратом эффект достиг 88%, а при его отсутствии ничего обнаружено не было [46]. Понятно, что с этих пор диэтилстилбестрол никто из беременных не принимал, и потому быть твердо уверенным в отсутствии здесь случайности (например, влияния примесей в какой-то партии препарата) с формальных позиций нельзя.

7. Некоторые авторы указывают, что данные положения “названы в честь сэра Остина Бредфорда Хилла” [12], хотя такой вывод ниоткуда не следует (см. в [27, 32, 50, 52]).

8. При подготовке цикла сообщений по критериям причинности [27, 32] (а также третье и четвертоe, намеченные в будущем, равно как и два сообщения по критерию “Сила связи” в журнале “Медицинская радиология и радиационная безопасность”: 2019 г., № 4 и № 6) нами были проанализированы сотни источников на тему, с начала 1950-х годов и до настоящего времени, почти все – в оригиналах, как статьи, так и монографии, пособия и иные документы. Одних западных пособий по эпидемиологии, статистике в медико-биологических дисциплинах, а также по канцерогенезу, на многие сотни и даже тысячи страниц (рекорд – 2498 страниц [36]), изданий “Oxford”, “Cambridge”, “Springer”, “Elsevier”, “CRC Press”, “Jones&Bartlett Learning”, “Taylor& Francis” и т.п. последних лет (многие – 2018 и 2019 гг.) насчитывается более 40 наименований (зачем, к примеру, в США издается столь много однотипных пособий почти одновременно – сказать трудно). Таких же англоязычных пособий по статистике и эпидемиологии [так] в экономике, социологии, юриспруденции и психологии – около 30 изданий (последних могло быть и больше, если бы это имело смысл). 12 пособий по эпидемиологии и доказательной медицине являлись русскоязычными или переводными. Помимо прочего, через PubMed были собраны работы с использованием сочетания “Hill’s criteria” за последние годы (2013–2019). Таким образом, предпринятый нами охват материала на тему весьма масштабный.

9. Несмотря на кажущуюся очевидность необратимости времени, в западных пособиях по эпидемиологии встречается следующая оговорка (2014) [23]: “Хотя некоторые философские традиции считают время циркулярным, западная наука предполагает, что время течет только в одном направлении” (“Although some philosophical traditions consider time as circular, Western science assumes that time runs only one way”. Здесь и далее перевод наш, – авт.). В Сообщении 2, посвященном истории критериев причинности [32], нами были приведены примеры того, что некоторые зарубежные авторы, так сказать, все же смогли пустить время вспять. А именно: исследователям конца 1950-х годов и вплоть до 1964 г. ими было приписано взятие критериев причинности из работы, которую A.B. Hill опубликовал только в 1965 г. [18], причем ранее он ничего на данную тему не писал и, судя по всем источникам, не говорил. В свете этого специальная оговорка в монографии по эпидемиологии [23], что время течет только в одном направлении, выглядит даже уместной.

10. Направленность показывает, однако, что если X предшествовал Y, то только в данном конкретном случае Y не может быть причиной X. Возможно, в другой ситуации именно Y окажется причиной X. Эта оговорка делается, по крайней мере, с 2005 г. в статьях и пособиях по эпидемиологии ведущих специалистов K. Rothman и S. Greenland (иногда с соавт.) [57–59]. Названные исследователи порой стремятся к абсолютизму, пытаясь объять все мыслимые и даже фантастические ситуации (пример этого был приведен выше (см. прим. 3); соответствующие моменты будут рассмотрены и далее). Вслед за K. Rothman и S. Greenland и другие авторы повторяют названное построение [78]. Цикличность и взаимозаменяемость причины и следствия оказываются актуальными для рассмотренного далее феномена обратной причинности, в том числе при радиационных воздействиях. Но и вне этого феномена простой обмен местами “причины” и “следствия” в медицине вполне реален. Например, тревога может вызывать депрессию, а депрессия – тревогу (либо оба состояния окажутся связанными с некоей “общей чувствительностью, уязвимостью”) [78, 84]. Равным образом, хотя возможна обратная причинность в цепочке “переедание – падение настроения” (стресс) [2, 85], но и здесь оба звена могут являться друг для друга как причиной, так и следствием.

11. Все другие доказательства, кроме временной зависимости, могут только уменьшить вес свидетельств в пользу причинно-следственной связи, но не могут подтвердить, что причинно-следственной связи нет [7]. С другой стороны, только установление временной зависимости, как сказано, не служит доказательством в пользу причинной связи [10, 69, 87].

12. “Поскольку время начала заболевания обычно невозможно определить, индукционный и латентный периоды нередко объединяются в эмпирический латентный период”. (“Because the time of disease onset is usually not possible to determine, the induction and latent periods are typically merged into the empirical latent period”.) [86].

13. Особенность понятий K.J. Rothman и соавт. об индукционном и латентном периодах, выделяющая их среди прочих исследователей, отмечена и в фундаментальном пособии по эпидемиологии от 2014 г. [36].

14. В [2, 59] представлен сложный пример компонентного причинного “пирога”/”торта”. Рассмотрен индивидуум, который ранее получил травму головы, что привело к нарушению его координации, каковое годы спустя вызвало падение на обледеневшей дороге (или лестнице) и перелом бедра. Полученная когда-то травма головы послужила причинной компонентой в этой ситуации, равно как и погодные условия в тот день. Если оба эти фактора сыграли каузальную роль в переломе, то они, очевидно, взаимодействовали друг с другом, чтобы вызвать эффект, хотя их действие и было разделено большим временным промежутком. Травма головы взаимодействовала и с погодными условиями, и с другими компонентными причинами (возможно, с типом обуви, отсутствием поручней и любыми иными моментами, которые были необходимы для причинного механизма падения и перелома бедра). Поскольку компонент в данном причинном механизме действует не одномоментно, существует период времени между эффектом составляющей причины и завершением достаточной причины. Единственное исключение – последний компонент, который завершает причинный механизм, и болезнь начинается одновременно с его действием. Для причин, вызванных более ранним воздействием, мы можем определить период индукции как временной интервал, который начинается одновременно с воздействием компонента и заканчивается, когда конечный компонент вызывает эффект и начинается заболевание. Например, для сломанного бедра время индукции между травмой головы, которая привела к нарушению равновесия и позднему перелому, составило много лет. Напротив, для последнего компонента время индукции, как сказано, равно нулю (например, для порыва ветра, окончательно приведшего к падению и перелому бедра). Тем не менее повторим, что построения K. Rothman и соавт. [2, 59] о латентном и индукционном периодах, по всей видимости, индивидуальны.

15. Раннее, в 1990–1991 гг., диагностирование в Белоруссии первых детских раков щитовидной железы после аварии на ЧАЭС [95] привело сначала как к утверждениям об инициации эпидемии таких опухолей (“it was postulated that these thyroid cancers might represent the beginning of an epidemic” [94]), так и к абсолютизации эффекта скрининга и отрицанию лучевой атрибутивности указанных раков вообще (см. в [96]). До этого времени величина латентного периода, показанная в основных исследованиях, имела более высокие значения. Так, опубликованный в 1995 г. pooled-анализ данных семи исследований (суммарный период “отслеживания” (перевод “follow-up” согласно словарю [37]) – 1926–1990 гг. продемонстрировал, что максимум частоты злокачественных новообразований щитовидной железы составлял 15–19 лет после облучения [97].

16. В документе МАГАТЭ от 1996 г. по эффектам профессионального облучения имеется спорное утверждение, которое нам более нигде не встречалось [108]: “Для [конкретного] индивидуума латентный период не должен рассматриваться как четко определенный интервал. Если оценивать [показатель] для достаточно большой группы лиц, которые подвергаются достаточно большой дозе облучения, то можно обнаружить сколь угодно малый латентный период” (“In an individual the latent period should not be regarded as a well-defined interval, in as much as given a sufficiently large group of persons who are exposed to a sufficiently large dose of radiation, an arbitrarily small latent period might be detected”). Это положение, да еще в авторитетном источнике, служит в пользу спекуляций относительно радиационной причинности и атрибутивности. В частности, применительно к Белоруссии можно встретить утверждения об отсутствии латентного периода для раков щитовидной железы после аварии на ЧАЭС [109], хотя автор ни на какое МАГАТЭ или еще что-нибудь серьезное не ссылается, а только – на J. Gofman (аналог российского А.В. Яблокова).

17. Иногда сначала ставят по рангу поперечные исследования, и только потом “случай–контроль” [24], но это, вероятно, исключение.

18. В пособии [115] приведен пример гипотетического одномоментного кросс-секционного исследования, которое покажет, что в среднем у мужчин частота повышенного артериального давления увеличена сравнительно с женщинами. Таким образом, можно сделать предварительный вывод, что пол влияет на артериальное давление, поскольку обратное предположение (что артериальное давление определяет пол) – неправдоподобно.

19. Представлены почти только пособия, где есть определения феномена. Работ же медико-биологического и эпидемиологического плана, имеющих дело с обратной причинностью и где она названа, сотни (ниже).

20. Поиск в PubMed на точное сочетание “protopathic bias” дал всего 47 ссылок (1980–2019).

21. “Это так называемое “протопатическое смещение”, которое есть особый случай более широкой концепции “конфаундинг показания”” (“This has been called “protopathic bias’ and is a special case of the broader concept of ‘confounding by indication””) [143].

22. “…confounding by indication (also called “reverse causation”)” [147, 148].

23. В PubMed на точное сочетание “confound by indication” обнаруживается работа 1980 г. (Greenland S., Neutra R., 1980) [155], в которой уже есть этот термин. Но авторы ссылаются в тексте на персональное сообщение O.S. Miettinen.

24. В статье O.S. Miettinen от 1981 г. [153] термина нет, в статье 1983 г. [154], когда рассматривается понятие, нет ссылки на раннюю публикацию 1980 г. [152] (как это было в [154] для “confounding by indication”).

25. Методологии оценки каузальности в неэкспериментальных исследованиях, которые мы пытаемся донести в цикле сообщений [27, 32] (см. также прим. 8), далеко выходят за рамки науки, позволяя лучше ориентироваться и в обыденной жизни. Помимо понимания степени доказанности медико-биологических зависимостей в быту (в области медицинской рекламы, шоу в СМИ, да и в рутине поликлинической медицины), знание таких методов развивает правильный подход и к жизненным вопросам, касающимся экономики, социологии, юриспруденции, истории, психологии и т.п. Что на самом деле доказано, а что остается гипотезой, несмотря на то, что это “ученые говорят”? Что научно, а что априори паранаучно, ибо даже исходя из здравого смысла ясно, что нет возможности придумать реальные доказательные/фальсифицирующие подходы (касается даже отдельных дисциплин)? Рассмотрим пример так называемого “научно-обоснованного” количества воды, которое требуется человеку на день. Можно слышать и читать уверенные утверждения о конкретном числе литров (или миллилитров на килограмм массы тела) и видеть во все времена года на улице и в транспорте молодежь, которая носит с собой бутылочки с водой (явно чтобы “добрать”). Но возможна ли здесь в принципе доказательная методология, если не считать простейших физиологических подходов еще 19-го века, которые почему-то пересматриваются? Кто все это проверил и как? Множество подобных ситуаций бросается в глаза. Сходные мысли, систематически изложенные, есть в упомянутой американской монографии Д. Левитина (перевод 2018 г.) [40].

26. Применительно к пьющим/непьющим можно вспомнить широко известную иную гипотезу – о пользе чистого алкоголя в малых дозах для предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний, причем здесь находят и биологические механизмы (“очищение сосудов от холестерина” и устранение стресса; ссылки читатель наверняка знает сам или обильно найдет в Интернете). Оказалось, однако, что при корректировке эффекта на обратную причинность (учет в группе непьющих тех, кто ранее пил, но перестал) и др. конфаундеры, “защитный эффект” для мало- и умеренно пьющих исчезает [174].

27. К примеру, в СМИ: “Домашние животные против аллергии: чем больше кошек и собак было в доме при рождении ребенка, тем меньше вероятность, что в будущем у него появится аллергия” (“Наука и жизнь”. “Новости науки и техники” [178]). В статье есть ссылка на последнюю работу в PlosOne от 2018 г., в которой уже отрицается влияние смещения отбора и обратной причинности, поскольку были проведены и когортное исследование, и опрос родителей об их аллергическом статусе (для устранения влияния наследственного фактора) [179]. Тем не менее ясно, что вопрос все равно остается, поскольку налицо многокомпонентная причинность.

28. Русскоязычные аналоги термина “recall bias” – самые разные. В переводе оксфордского эпидемиологического словаря – “ошибка памяти” [37] (что воспроизведено в переводе руководства по доказательной медицине [71]). В пособии по эпидемиологии В.В. Власова (2006) [53] – “смещение воспоминания”. Можно видеть также “ошибку воспоминания” и “систематическую ошибку воспоминания” (источники не приводятся). Впечатление, что почти каждый автор перевел конструкцию в чем-то по-своему. Однако в англоязычной литературе термин единственный и специфичный – “recall bias”. Вероятно, и для русскоязычной литературы термин должен быть один. Если использовать перевод из оксфордского словаря [37], то всегда “bias” придется переводить как “ошибка”, что не представляется верным (это скорее “смещение” (тоже есть в словаре), “уклон”). Поэтому мы использовали термин из пособия В.В. Власова [53], представляющийся наиболее точным.

29. Нами и другими авторами в обзорах обычно представляются масштабные исследования. Но было много и более мелких. Сводку данных можно найти в обзоре Oh J.S., Koea J.B., 2014 [216].

30. “…we need to find ways to use them [CT examinations] without killing people in the process” [147].

31. “…but this does not strictly address the issue of a short latency”, “…latency or time from exposure to occurrence was much shorter than observed in other studies” [147].

32. Расчеты в Socol Y., Welsh J.S., 2016 [223] показали, что вероятность получения столь строгих прямых зависимостей “доза–эффект”, которые были опубликованы в Pearce M.S. et al., 2012 [164], при описанных условиях составляет всего 2% (“результаты слишком хороши, чтобы быть правдой”; “the results… appear “too good to be true”). Но это уже иная тема.

33. В монографии Г.М. Румянцевой и соавт. от 2009 г. (“Радиационные инциденты и психическое здоровье населения”) [229] изложены результаты исследования (профессионалы атомной энергетики и население), которое показало, что люди по-разному оценивают радиационную опасность в зависимости от личностных характеристик. Мы можем предположить, вслед за японским исследованием [228], что менее склонные переоценивать радиационные риски (и, потому, чаще соглашавшиеся на более опасные и длительные радиационные работы) имеют такую же философию и в жизни, относительно и других факторов риска. В том числе – факторов риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных патологий, а также злокачественных новообразований (скажем, особенностей диеты и образа жизни).