Радиационная биология. Радиоэкология, 2020, T. 60, № 5, стр. 453-480

ИСТОРИЯ КРИТЕРИЯ “BIOLOGICAL PLAUSIBILITY”. ПЕРЕКРЫВАНИЕ СМЫСЛОВ С “COHERENCE”

Впервые подходящий пункт, названный тогда “постулатом”, появляется в работе Wynder E.L., 1956 [18], содержащей правила установления причинности рака: “Для агента должна быть показана канцерогенность на некоторых видах животных (не обязателен)”³. Но в Wynder E.L., Day E., 1961 [19], когда постулаты оказались расширенными до всех хронических патологий, указанный пункт из перечня был убран, т.е. автор как бы передумал.

Однако A.M. Lilienfeld в 1957 г. [20] развил данное положение. Был введен и сам термин: “Biological plausibility [of a causal hypothesis]”. Обеспечивалось положение экспериментами на животных и имело градации величины. Затем, в Lilienfeld A.M., 1959 [21], было сказано о “биологическом правдоподобии ассоциации, которое зависит от нашего основного знания биологии этих специфических патологий”⁴.

В 1960 г. P.E. Sartwell [22] среди своих пяти “пунктов” (points), после силы ассоциации, ее воспроизводимости, собственно коррелятивной связи (почему-то на третьем месте), временнóй зависимости (почему-то на четвертом месте) последним назвал “Биологическую обоснованность ассоциации” (“The Biologic reasonableness [of the association]”). Обдумывание логического порядка пунктов, вероятно, не было целью краткой статьи Sartwell P.E., 1960 [22]; важен был только их смысл.

В Сообщении Главного врача США о последствиях курения от 1964 г. [23]⁵ данного пункта нет, он заменялся “Coherence” – согласованностью с известными фактами природной истории и биологии заболевания. Видно, что этот пункт почти буквально совпадает с “Biological plausibility” от Lilienfeld A.M., 1959 [21].

В 1965 г. A.B. Hill [11] добавил к “Biological plausibility”, вероятно, из работ Lilienfeld A.M., 1957; 1959 [20, 21], пункт “Coherence”, вероятно, из Сообщения 1964 г. [23] (ссылок в [11] ни на кого нет [2]). При этом первый критерий у Хилла получил несколько иной смысл, а именно собственно правдоподобие зависимости в широком биологическом смысле (не только применительно к конкретной патологии).

M. Susser, по крайней мере с 1977 г. [25]⁶, развивал критерий “Coherence”, по сути включающий “Биологическое правдоподобие”.

В широко цитируемом пособии “Pharmacoepidemiology” (издание от 2000 г.) “Coherence” и “Biological plausibility” также полностью совпадают [27].

Таким образом, критерий “Coherence” в ряде источников вытеснил “Biological plausibility”. Отметим к тому же, что смысл “Биологического правдоподобия” порой совпадает с тем, что понимают ныне и под критерием “Эксперимент” [16, 27].

В модифицированных для экоэпидемиологии критериях Хилла “Biological plausibility” и “Coherence” заменены на “Biological concordance” (“Биологическая согласованность”) [16].

По данным упомянутого исследования Weed D.L., Gorelic L.S., 1996 [17], среди 14 обзоров на тему критерий “Biological plausibility” упоминался в восьми источниках (четвертое место среди девяти критериев). В нашем анализе публикаций за 2013–2019 гг. (35 работ, в которых критерии Хилла использовались как методология) это положение по применению находилось на третьем месте (на первом – “Strength of association”, а на втором, с одинаковыми результатами, – “Temporality”, “Consistency” и “Biological gradient”, т.е. зависимость “доза–эффект”).

СУЩНОСТЬ КРИТЕРИЯ – ИНТЕГРАЦИЯ ДАННЫХ ИЗ РАЗЛИЧНЫХ ДИСЦИПЛИН

Тема внедрения в эпидемиологические доказательства данных из биологии, медицины (“биомедицинские знания” [28]), токсикологии, фармакологии, экологии и иных дисциплин [2, 11, 15, 16, 23–59]⁷, равно как и обратный подход – поверка биологических фактов эпидемиологическими закономерностями (есть и такое) [52], весьма широка и, действительно, заслуживает отдельного обзора, который и был выполнен до нас, но уже давно (Weed D.L., Hursting S.D., 1998 [29]).

“Эпидемиология, молекулярная патология (в том числе химия, биохимия, молекулярная биология, молекулярная вирусология, молекулярная генетика, эпигенетика, геномика, протеомика и другие молекулярные подходы), а также эксперименты на животных и клетках in vitro, должны рассматриваться как важная интеграция доказательств в определение канцерогенных эффектов для человека” (Институт рака США, 2012) [53]⁸. Из первого абзаца можно добавить сюда медицину, токсикологию, фармакологию и экологию.

Приведенный список показывает, что данные из почти любой сферы медико-биологических и молекулярно-клеточных дисциплин могут внести важный вклад в поиск доказательств для эпидемиологических изысканий какой угодно практической значимости. Это, ясно, придает практическую значимость и самим исследованиям любой кажущейся фундаментальности и теоретичности.

Суть критерия в целом понятна; он многословно, но размыто, объяснен в массе работ (“Для этого критерия нет четкого правила” [51]). Вероятно поэтому имеющийся материал похож, порой, просто на “поток сознания” [29, 54, 60, 61] (и др.)⁹. Такой материал нелегко систематизировать и рубрифицировать по смыслам и уровням значимости.

Соответствие общенаучным знаниям. Последние включают научные факты и законы, которые имеют отношение к предполагаемой причинно-следственной связи (general scientific) [55]. Критерий относится к научному правдоподобию ассоциации [43].

Поддержка лабораторными экспериментами in vitro и на животных [27, 62, 63]. Возникает вопрос, насколько модели, полученные для клеток и животных, применимы к людям? Если эффект наблюдается у крыс или обезьян, то откуда известно, что он будет у людей? И наоборот, только потому, что эффект не обнаруживается у животных, следует ли отсюда, что он не может возникнуть у людей? [62] (ниже приведен именно такой плачевный пример с приемом талидомида беременными).

“Несмотря на эти неопределенности, опыт показал, что доказательства на животных могут иметь значение, и там, где они существуют, их следует принимать во внимание” (пособие 2019 г.) [62]¹⁰. К примеру, было обнаружено, что тератогены для человека также являются тератогенами по меньшей мере для одного вида животных и демонстрируют некоторую токсичность для большинства протестированных видов. Хотя, как правило, экстраполяция эффектов между видами требует знания их физиологии [15] (вопросы применимости лабораторного подхода, в рамках критерия “Эксперимент”, намечено рассмотреть в других наших работах).

Наличие биологических и социальных моделей, механизмов, объясняющих связь [13, 34, 38, 62, 64, 65]. Рассматриваются на разных уровнях биологической и социальной организации, от молекулярно-клеточного до популяционного (например, на уровне поведенческих реакций, способствующих канцерогенности фактора – “социальное”) [29]. “Причинно-следственная связь считается биологически правдоподобной, когда в научной литературе обнаружены доказательства вероятного причинно-следственного механизма” [66]¹¹ (исходя из [66] возникает мысль, что для подтверждения не обязательно проводить эксперименты; достаточно и синтетических исследований). T. Hartung в 2007 г. назвал это “механистическим подтверждением” (“mechanistic validation”; см. в Hartung T. et al., 2013 [56]).

Биологическое правдоподобие отражает согласование/несогласование теории, объясняющей, как или почему воздействие вызывает заболевание, с другими известными механизмами причинности этого заболевания [31]. Например, показано ли, что агент или метаболит вообще достигает целевого органа? [67]. “Научная или патофизиологическая теория” [27]. “Биологический здравый смысл” (common sense) [15]. “В медицине принято начинать исследование состояния, например редкой врожденной болезни, с наблюдений и эпидемиологических данных, а заканчивать изучением механизмов ее наследования и сущности “поломки” метаболизма” [24].

Международные и национальные агентства сформировали списки соединений и воздействий, которые считаются канцерогенными для человека. Критериями служат, помимо собственно эпидемиологических исследований, данные экспериментов на животных и представления о механизмах. Хотя только данные о механизме редко можно считать адекватными для установления канцерогенности агента применительно к человеку, несмотря на все успехи в понимании молекулярных основ этого процесса [47] и на все “предупредительные принципы” [1]. Согласно [68], для заключения о причинности, помимо наличия правдоподобного механизма, необходимы, все же, эпидемиологические данные о частоте эффекта. Равным образом, в обзоре [54] указывается, что для установления причинно-следственных связей нужна взаимная поддержка механизмов и зависимостей. Этот же принцип исповедует и Международное агентство по исследованию рака (МАИР; IARC) для канцерогенных факторов: оценка причинности зависит от наличия правдоподобного механизма и вероятностных данных, т.е. от увеличения частоты рака у населения или от относительного риска [54, 57]¹².

Три уровня достижения биологического правдоподобия по D.L. Weed. Названы в тематическом обзоре Weed D.L., Hursting S.D, 1998 [29] (см. также в Weed D.L., 2004 [51]):

1) когда для ассоциации можно предположить разумный механизм, но никаких биологических доказательств не существует (начало положено, согласно [29], в Hill A.B., 1965 [11]; повторено последующими авторами, к примеру [13]);

2) когда к механизму можно добавить факты из области молекулярной биологии и молекулярной эпидемиологии (дополним: в том числе данные о “суррогатных EndPoints”, т.е. биомаркерах [7]). В [29] в качестве иллюстрации приводится монография МАИР от 1990 г., но сходные построения есть и в более поздних документах этой организации. Особое внимание уделяется молекулярно-клеточным показателям: аддуктам и повреждениям ДНК, их репарации, нарушениям пролиферации, уровню клеточной гибели, изменениям межклеточных связей и пр. (IARC-2006) [57];

3) если имеется достаточно доказательств того, как причинный фактор влияет на известный механизм патологии [69, 70]. Это наиболее строгий из трех подходов к биологическому правдоподобию [29]. В Weed D.L., 2000 [39] указывается, что, хотя трудно предложить эмпирическое правило для определения биологического правдоподобия, тем не менее, если представляющий интерес фактор является ключевым в биологическом механизме или на его проводящих путях (pathways), то более вероятно, что зависимость будет причинной. Механизмы или пути демонстрируются с помощью лабораторных экспериментов и молекулярной эпидемиологии [39].

Применительно к этим трем уровням в Weed D.L., Hursting S.D, 1998 [29] развиваются схоластические рассуждения, не лишенные теоретического смысла, но трудно переводимые в практику. Указывается, что неясно, сколько свидетельств и какие свидетельства превратят “предполагаемый” (A.B. Hill и др. авторы) [11, 13] или “гипотетический” (M. Susser) [71] в “согласованный” (coherence) механизм (Сообщение Главного врача США о последствиях курения от 1964 г.) [23], т.е. тот, который не только “имеет смысл” [72]¹³, но и “определен… нашим детальным пониманием каждого шага в цепочке событий” [23]. Встает также вопрос: что требуется для утверждения, что мы “знаем” механизм [69, 70]? Ведь объяснение (т.е. механизм) понимается в широком смысле, поскольку трудно определить, “что такое хорошее объяснение” и как проводить учет “успешности” механизмов [54].

В конечном счете все это вопрос суждения: достаточно ли собрано свидетельств, чтобы исключить альтернативные объяснения (“Вес свидетельств”; “Weight of Evidence”; WoE [16, 34, 38, 40, 54, 56, 67]) [30]. В свое время Комитет по диете и здоровью Комиссии по естественным наукам США (The Committee on Diet and Health of the National Research Council’s Commission on Life Sciences) для комплекса из шести критериев Хилла (сила ассоциации, дозовая зависимость, временнáя зависимость, постоянство ассоциации, специфичность и биологическое правдоподобие) придал равный вес всем критериям, кроме правдоподобия, значение которого было снижено, поскольку это положение “зависит от субъективной интерпретации” [73]. И позже: “Очень субъективно” [74].

Четыре уровня достижения биологического правдоподобия по M. Susser. Этот автор, как сказано, развивал понятие о критерии “Coherence”, включающем “Биологическое правдоподобие”, с 1977 г. [25] (если не ранее; см. прим. 6), а в 1986 г. [36, 37] изложил свои понятия подробно. Критерий отражает ранее существовавшие теорию и знания (это как раз “Coherence” иных авторов [11, 23]) и трактуется широко, включая следующие элементы согласованности: 1) с теоретическим правдоподобием (названо также в [54]), 2) с фактами, 3) с биологическими знаниями (т.е. “Биологическое правдоподобие”) и 4) со статистическими закономерностями, включающими зависимость “доза–эффект” (подробнее комплекс критериев M. Susser запланировано рассмотреть в Сообщении 4).

ВАЖНОСТЬ ИНТЕГРАЦИИ БИОЛОГИЧЕСКИХ И ДРУГИХ ДИСЦИПЛИН С ЭПИДЕМИОЛОГИЕЙ (РАДИАЦИОННОЙ ЭПИДЕМИОЛОГИЕЙ): ЦИТАТЫ

Уместно привести цитаты, преимущественно из весомых источников, отражающие названное положение. Они могут быть полезны экспериментаторам для обоснований (для этого в “Примечании” представлены также и англоязычные оригиналы).

“Продвижение в биологических науках и их интеграция в здравоохранение через молекулярную эпидемиологию делают один причинный критерий, “Биологическое правдоподобие” (иногда называемый “Биологической согласованностью”), все более и более важным соображением в причинном выводе” (1998) [29]¹⁴.

“Биологическое правдоподобие представляет фундаментальные концепции интеграции данных – критерий предполагает, что эпидемиология и биология должны взаимодействовать” (2015) [34]¹⁵.

“Связи и данные должны иметь биологический и эпидемиологический смысл” (1983) [75]¹⁶. “Причинно-следственная связь должна иметь биологический смысл” (2016) [33]¹⁷.

“Биологическое правдоподобие – это [критерий], где биология и эпидемиология сливаются” (2016) [46]¹⁸.

“Демонстрация биологического правдоподобия не входит в эпидемиологические методы. Это, однако, не означает, что эпидемиологи могут забыть о нем. Эпидемиологи должны понимать биологию болезней, которые они изучают, объяснять свои гипотезы в биологических терминах, предлагать и продвигать (иногда даже проводить) биологические исследования для проверки гипотез” (2016) [33]¹⁹.

“В конечном счете, биологические процессы регулируют все патологии и неблагоприятные последствия для здоровья без исключения. Это относится и к социальным и физиологическим процессам, так что вредные эффекты экономических потерь должны, в конечном счете, осуществляться через биологию” (2016) [33]²⁰.

“Интеграция сведений относится к объединению данных, знаний или рассуждений из разных дисциплин или от разных подходов с целью генерирования уровня понимания или знания, которого ни одна дисциплина не достигла в одиночку” (2015) [34]²¹.

“Сегодня исследователи, рассматривающие причинный вывод, должны объединить данные от разнообразных научных дисциплин” (2015) [34]²².

“Медицинский прогресс лучше развивается, когда дисциплины, которые сосредотачиваются на субклеточных и молекулярных фундаментальных исследованиях, действуют в тандеме с эпидемиологией” (2003) [31]²³.

В судебной системе США заключение о причинно-следственных связях по делам о токсических правонарушениях выносится иной раз с учетом “широкого разнообразия доказательств различной научной ценности: из эпидемиологии, исследований на животных, химических аналогий, сообщений о случаях заболевания, нормативных правил и других вторичных источников” (2004) [32]²⁴. Хотя эпидемиологии придается первостепенное значение (см. в [4]).

Руководство для анализа веса свидетельств (WoE; источники см. выше), применяемое при выполнении Международной программы по химической безопасности (ВОЗ; токсикология, химия, окружающая среда, включая биоту) для оценки воздействия агентов, включает модифицированные критерии Хилла, причем “Биологическое правдоподобие” стоит первым (2017) [40]. Дело в том, что агентства по охране окружающей среды, в частности USEPA, формируют свои заключения, порой, только на основе опытов на животных [31].

Интеграция данных касается и дисциплин радиационного профиля:

“Эксперты по радиационной защите, как законодатели, так и практикующие специалисты, поддерживают понимание нынешних знаний в области радиобиологии и эпидемиологии, чтобы подкреплять соответствующие решения” (2009) [76]²⁵.

“Когда эпидемиология достигает своих пределов, она зовет радиобиологию на помощь!” (2000) [77]²⁶.

“Тандем радиационной эпидемиологии и радиобиологии для практики радиационной защиты” (2010) [78].

“Интеграция фундаментальной радиобиологии и эпидемиологических исследований: почему и как”. “Большое значение придается использованию основных данных радиобиологии при разработке [методов] оценки радиационного риска” (2015) [79]²⁷.

Смысл представленного материала ясен, если вспомнить, что эпидемиология сама по себе, как и все описательные дисциплины, это почти только установленные ассоциации [1–5, 78]. В результате появляются факты приведенных ранее абсурдных, статистически значимых прямых или обратных связей между потреблением мороженого и смертностью от утопления [1], между экспортом лимонов в США и количеством там автоаварий [3], между линейным размером пениса у мужского населения страны и уровнем в ней валового внутреннего продукта (ВВП) [80]²⁸. Представляющиеся на первый взгляд более реальными связи из медицины и эпидемиологии могут таковыми только казаться, поскольку абсурд, возможно, просто более скрыт и сложен.

Как указано для “Биологического правдоподобия” в пособии Власов В.В., 2006 [24]: “Фактически этот признак – вариант признака “объяснимость связи””.

Наверное, такое определение – самое краткое и точное. Им следует руководствоваться и в обыденной жизни: при всех исключениях немного вероятности, что абсурдная и необъяснимая связь окажется истинной, а истинная связь будет необъяснимой.

БАЙЕСОВСКИЙ АНАЛИЗ (МЕТА-АНАЛИЗ)

Основанный на интеграции данных из разных дисциплин систематический подход в ряде работ относят к “Байесовскосу анализу” [31] = Confidence Profile Method = Bayesian method [81, 82], иногда – к “Байесовскому мета-анализу” [82–84]²⁹. Он опирается на вес свидетельств (доказательств), а не на одно конкретное исследование, следуя тем же принципам, что и принятие решений по Байесу [31, 81–84]. Метод предусматривает включение всех доступных медико-биологических данных – от отчетов о случаях заболевания до исследований на животных – в одну обновляемую и стандартизованную оценку, которая определяет общую силу причинной обусловленности (см. в [31]).

Согласно авторам из США [31], в повседневной практике большинство врачей используют байесовский анализ в сочетании с индуктивными рассуждениями – практика, известная как постановка дифференциального диагноза.

ТЕЛЕОАНАЛИЗ: СОМНИТЕЛЬНАЯ СМЫЧКА ЗНАНИЙ

Если мета- и pooled-анализы используются в широком спектре дисциплин [85] (и мн. др.), то с термином “телеоанализ” (“Teleoanalysis”) вряд ли многие даже встречались. В PubMed на это слово извлекается три источника, и первый из них, Wald N.J., Morris J.K., 2003 [86], является основополагающим. Авторы [86] благодарят Jeffrey Aronson, который предложил сам термин (от “teleos”, что означает “complete” – “законченный”). Буквальный смысл – комбинация данных из различных типов исследований [86]. Отличие от мета- и pooled-анализа состоит в том, что комбинируются данные из разных классов доказательств. Цель: осуществить смычку, причем количественно, в плане конечной причинно-следственной связи между двумя такими ассоциациями, каждая из которых может быть доказана, но определить связь между причинностью первой и конечным эффектом второй – затруднительно по ряду соображений, в том числе этического плана (опыты на людях).

В [86] приводится следующий пример. Известно, что потребление насыщенных жиров увеличивает риск ишемической болезни сердца, но величина эффекта не может быть установлена экспериментально, поскольку длительные испытания на основе диетических привычек трудны на практике (impractical). Предлагается для оценки общей величины эффекта решить проблему путем объединения данных, используя концентрацию холестерина в качестве промежуточного фактора в причинном пути. Исследуется: а) влияние снижения потребления жиров на концентрацию холестерина в сыворотке (это может быть выполнено в небольших экспериментальных исследованиях); б) влияние концентрации холестерина на риск ишемической болезни сердца (что можно сделать в эпидемиологических исследованиях). Затем названные данные согласуются количественно для оценки влияния жиров в диете на патологию.

Подход методом телеоанализа, насколько можно судить, не слишком распространен. Помимо работы [86], термин встретился нам еще в трех публикациях (одну PubMed не идентифицировал) [87–89]. Применение, в основном для исследования эффекта препаратов, обнаружено только в [86], хотя сходный подход (без термина) имеется в работах по оценке токсичности соединений для человека (см., например, [34]). Но заметим, что телеоанализ, как было видно, отличается от простой интеграции данных для выявления биологического правдоподобия тем, что является количественной оценкой. Стыкующей две отдельных ассоциации, что сомнительно. Никто не может знать, какие количественные биологические закономерности на уровне in vivo будут там, где их невозможно или трудно определить. Представляется надуманным и даже отчасти нефальсифицируемым вывод, что такая-то количественно диета через концентрацию холестерина будет приводить к такой-то количественно частоте ишемической болезни сердца, без прямого исследования связи диета–патология, поскольку вероятно влияние конфаундеров.

Так, в работе [90] приводится условный пример причинной цепочки событий, состоящей из пяти звеньев-связей, каждая из которых характеризуется вероятностью в 90%. В таком случае вероятность общей связи, от первого до последнего звена, будет равна 0.9⁵ = 0.59 или 59%. А если мы представим себе 75% вероятности (тоже немало), то будем иметь на выходе всего 24%. Интересно знать, что в подобном случае останется от телеоанализа связи между диетой и ишемической болезнью сердца.

Наверное, такой подход оправдан только для “предупредительного принципа” [1, 51], когда необходимы хоть какие-то цифры для принятия решений.

Зато идеологически методика телеоанализа может позволять разные спекуляции по стыковке доработанных и ясных фрагментов в целом недоработанных и неясных исследований. И термин выглядит солидно, как мета- и pooled-анализ и как “говорить прозой” у Мольера.

НЕАБСОЛЮТНОСТЬ КРИТЕРИЯ: ЧТО БИОЛОГИЧЕСКИ ПРАВДОПОДОБНО – ЗАВИСИТ ОТ ТЕКУЩИХ БИОЛОГИЧЕСКИХ ЗНАНИЙ

Это высказывание Хилла от 1965 г. [11] (“What is biologically plausible depends upon the biological knowledge of the day”) нередко рассматривается, похоже, как оригинальная мысль [28, 29, 49, 87, 91], но ее можно найти уже в работах предыдущих исследователей.

В публикации Lilienfeld A.M., 1957 [20] сказано:

“а) Существуют исторические примеры, когда статистическая ассоциация исходно не соответствовала текущим биологическим концепциям. Продвижение знания изменяло концепции, которые оказывались уже соответствующими ранее выявленным ассоциациям.

б) Напротив, имеются примеры, когда ассоциация интерпретировалась как согласующаяся с существующими биологическими концепциями, но более поздняя интерпретация ассоциации выявляла ошибку”³⁰.

Сходные положения высказаны и в статье Li-lienfeld A.M., 1959 [21] со ссылкой на предыдущую статью 1957 г. [20]:

“…интерпретация каких-либо связей ограничена нашими биологическими знаниями, и вполне может быть, что ассоциация, которая в настоящее время не представляется биологически правдоподобной, окажется таковой, когда наши знания будут расширены”³¹.

В 1960 г. P.E. Sartwell [22] про свой пункт “Биологическая обоснованность (reasonableness) ассоциации” отмечал, что с этим положением надо быть осторожным, поскольку суждения, сделанные на его основе, подкреплены несовершенным знанием, существующим в конкретное время³².

И после Хилла можно найти повторение этого тезиса в весомых источниках (1991–2018) [15, 30, 43, 50, 67, 92]. В очередной раз отметим опасность ситуации: есть вероятность, что продекларированные кем-то некорректные и абсурдные ассоциации, а также такие же данные, могут быть оправданы тем, что “еще не наступило их время; наука пока не знает”.

Представляют интерес исторические примеры, иллюстрирующие два приведенных пункта A.M. Lilienfeld (1957; 1959) [20, 21]:

• Галантерейщик John Graunt исследовал в 1662 г. факторы риска чумы в Лондоне. Все четыре его совета (избегать “зараженного воздуха, привезенного судами в порту”, скученности, контакта с животными и больными) оказались конструктивными, несмотря на отсутствие каких-либо биологических теорий [48, 93].

• Чрезвычайное учащение рака мошонки у английских трубочистов было выявлено Percival Pott в 1776 г. [11, 15, 48, 93], за 150 лет до начала исследований химических канцерогенов. Однако уже после работы P. Pott датский парламент издал указ о “профилактике”: трубочистам предписывалось мыться каждый день [15].

• В 1842 г. Domenico Rigoni-Stern, проанализировав статистические данные для Вероны, обнаружил, что смертность от рака шейки матки была характерна для замужних, а не для одиноких женщин, что указывало на влияние сексуальной или репродуктивной активности. Факт был забыт вплоть до начала 1950-х годов, когда отметили редкость названной патологии среди католических монахинь. В 1960-х годах проводился поиск связанного с сексуальным поведением болезнетворного фактора, и в 1970-х годах в качестве такового назвали вирус герпеса (HSV II), что в тот период расценивалось как биологически правдоподобная гипотеза. Но последующие эпидемиологические исследования не подтвердили связи. В 1980-х годах, с развитием метода ДНК-гибридизации, истинный фактор был открыт. Им оказался папилловирус человека (HPV), хотя и специфических генетических подтипов [70]. Автор обзора [70] отмечает, что трудно представить, как бы было получено доказательство без “плодотворного пересечения эпидемиологических и биологических подходов”.

• В 1848–1849 гг. William Farr выявил обратную ассоциацию между высотой проживания выше уровня моря и смертностью от холеры в Лондоне [94]. Феномен соответствовал господствующей в то время теории “миазмов” и был истолкован как правдоподобный. Позже обнаружилось, что и согласно микробной теории ситуация такая же: высота источников воды оказалась в обратной связи с этиологическим фактором (в публикациях на тему пример приведен в Lilienfeld A.M., 1957 [20]).

• В 1849–1854 гг. John Snow идентифицировал в Лондоне связь между загрязнением питьевой воды и заболеваемостью холерой [95]. Выводы J. Snow не представлялись биологически правдоподобными в свете теории “миазмов”. Однако, когда микробная теория стала общепринятой, связь между загрязнением воды и холерой стала научно обоснованной (в публикациях на тему исходно пример приведен в Lilienfeld A.M., 1957 [20]; повторен позже в [11, 68, 96, 97]).

• В 1861 г. David W. Cheever (США), предупреждая об опасности “бессмысленных корреляций”, указывал, что было бы смешно приписывать тиф, которым заразился некто, проведя ночь на эмигрантском судне, паразитам на телах больных. Это, мол, просто совпадение [98] (в публикациях на тему исходно пример приведен в Sartwell P.E., 1960 [22]; повторен позже Хиллом [11], а затем K.J. Rothman и S. Greenland [43, 45, 99]).

• На заре исследования СПИДа его причины связали с употреблением гомосексуалистами амилнитритов (“попперсов”; вдыхание их увеличивает, скажем так, временный темперамент) [100].

Это наиболее популярные примеры (кроме второго и последнего) относительно временной конъюнктуры правдоподобия, которые приводятся в пособиях по эпидемиологии и обзорах. Но можно вспомнить еще случаи из истории медицины, хотя бы с терапией всех болезней кровопусканием или с выпиванием Максом Петтенкофером (Max von Pettenkofer) живой культуры холерного вибриона, причем – без последствий. Что “подтвердило” гигиеническую теорию “миазмов” [101].

Весьма эволюционировали понятия о биологическом правдоподобии и в области радиационной эпидемиологии, и радиобиологии. На рис. 1 представлено развитие мировых норм радиационной безопасности (НРБ) по материалам из [102].

Рис. 1.

Эволюция НРБ. Построено (Statistica, ver. 10) по данным U.S. Department of Energy (DOE-1995) [102], в сокращении. Для 1958, 1990 и 1999 г. приведены НРБ для персонала и населения; для 1990 г. – НРБ от BEIR-V (50 мЗв) и МКРЗ (20 и 10 мЗв). Дополнено НРБ-99 (Россия). Исходные дозы в [101] были представлены в рэм/год (rem – roentgen equivalent man; 1 рэм = 0.01 Зв [103]). Значения стандартов доз отображены на графике.

Fig. 1. The evolution of radiation protection standards (RPS). Plotted (Statistica, ver. 10) according to U.S. Department of Energy (DOE-1995) [102], in abbreviation. For 1958, 1990, and 1999, RPS is presented for nuclear workers and public; for 1990 standards is presented from BEIR-V (50 mSv) and ICRP (20 and 10 mSv). Supplemented by RPS-99 (Russia). The initial doses in [101] were presented in rem/year (rem – roentgen equivalent man; 1 rem = 0.01 Sv [103]). The values of dose standards are displayed on the graph.

Уменьшение допустимой дозы на два порядка за менее чем 70 лет вполне иллюстрирует эволюцию представлений о биологическом правдоподобии действия радиации. Вначале использовались понятия “толерантная доза” (до 1942 г.), а затем – “максимально допустимое воздействие” (до 1950 г.), означающие нечто “безвредное”. В 1950 г. произошла смена концепции на вред облучения при любой дозе, с последующим снижением стандарта дозы настолько, насколько это “разумно достижимо” [102].

Пока господствовала концепция пороговой безвредности излучения (отметим, что тот “порог” был весьма велик), представления о его эффектах носили, на современный взгляд, анекдотичный характер. Рентгенологи времен Первой мировой войны просвечивали грудную клетку пациента, стоя прямо за его спиной и держа рентгеновскую пленку в руках [104].

“Полезная для здоровья” радиевая вода “Radithor” (2 мкКи в 16,5 мл на бутылочку; пополам ²²⁶Ra и ²²⁸Ra [105, 106]), которой к 1932 г. опился до смерти известная знаменитость Eben M. Byers (предприниматель и гольфист) [105–108]³³, а также ректальные свечи с радием (1930), которые “заряжают как батарейка”³⁴ [114, 115] (вспоминается реклама “Energizer” с зайцами), не самые одиозные примеры. Популярные во Франции в 1930-х годах кремы для лица и другой парфюм под брендом “Tho-Radia”, “обогащенные торием и радием”, равно как и такая же зубная паста “Doramad” в Германии [105, 116], хотя и удивляют, но после всего в те времена – не слишком. Радий тогда добавляли всюду: и в шоколадки, и в капли для глаз, и в елочные игрушки, и в детские книжки со светящимися буквами. Широко использовалось нечто вроде сифонов для обогащения питьевой воды радием. Масса таких примеров приведена в пособии по радиационной экологии Г.Н. Белозерского от 2019 г. [116], а фото всех этих чудес можно найти в русско- и англоязычных блогах Интернета.

Но наиболее впечатляет относительно поздняя детская игра-конструктор 1950–1951 гг. “Gilbert U-238 Atomic Energy Lab” (есть и другие похожие игры), с призывами типа “Собери себе атомную электростанцию, дружок!” (“Покажет тебе реальный атомный распад радиоактивного материала!”³⁵ [117]). В коробку с игрой, помимо электроскопа и пр., входили емкости с четырьмя типами урановых руд, равно как с ²¹⁰Pb, ¹⁰⁶Ru, ⁶⁵Zn и ²¹⁰Po [117].

Наглядна также эволюция представлений о наследственных генетических изменениях у людей после радиационного воздействия (т.е. о дефектах, патологиях и отклонениях у необлученных детей облученных родителей). Таковые изменения были обнаружены сначала у дрозофилы (1927), а потом у мышей и др. животных (1950-е годы) [118, 119]. И мир замер в ожидании массы радиационных мутантов у людей как результатов испытания ядерного оружия, радиоактивного загрязнения окружающей среды от атомной энергетики, прогрессивного использования излучения в медицине и пр. Все это отразилось на СМИ, кино и фантастической литературе 1960–1970-х годах, где фигурировали ужасные мутанты с невероятными способностями (позже – и на компьютерных играх) [119].

Проходило время, мутанты не нарождались даже у пострадавших в Хиросиме и Нагасаки, а также у десятков тысяч выживших после радиотерапии. Наконец, сделали заключение, что наследственные генетические эффекты у облученных людей в реальных исследованиях выявить невозможно, настолько мал даже теоретический прирост к естественному мутационному фону при любых сколь-либо правдоподобных дозах, не устраняющих фертильность. И если в настоящее время некто обнаруживает радиационных мутантов у человека, то это не отвечает критерию правдоподобия (точнее – согласованности с имеющимися данными эпидемиологии), равно как и положениям НКДАР, МКРЗ и BEIR [8, 118–122].

Правда, в недавнее время появились данные отечественных авторов, согласно которым на уровне микросателлитных полиморфизмов, генных экзонов и гетероплазмии мтДНК такая возможность для больших доз (2–3 Гр) облучения за короткий срок до зачатия (работники ПО “Маяк”), судя по всему, показана [123, 124]³⁶. Однако в других пилотных исследованиях, группы А.В. Рубановича (Kuzmina N.S. et al., 2014; 2016 [125, 126]), не было выявлено трансгенерационной передачи даже эпигенетических изменений (гиперметилирования CpG-островков в промоторах ряда генов) потомкам ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС и работников ядерной индустрии, что укладывается в общую картину. При этом для самого родительского контингента, включая еще и работников ПО “Маяк”, зависимые от радиационного воздействия и от возраста названные эпигенетические изменения выявлялись отчетливо [125–127]³⁷.

Таким образом, влияние временнóй конъюнктуры на биологическое правдоподобие налицо для многих дисциплин. Тем не менее, согласно правилу Дауберта [4, 31, 32]³⁸, показания эксперта в судах США должны оцениваться на основе только текущих научных знаний, а не на возможности, что в будущем могут появиться дополнительные сведения. Никаких догадок относительно того, что смогут показать новые открытия, не допускается: “Зал суда не является местом для научной догадки, даже как вдохновения. Закон отстает от науки, а не ведет ее” [32]³⁹.

НЕАБСОЛЮТНОСТЬ КРИТЕРИЯ: РЕАЛЬНЫЕ, НО НЕПРАВДОПОДОБНЫЕ АССОЦИАЦИИ; ПРАВДОПОДОБНЫЕ, НО НЕ РЕАЛЬНЫЕ АССОЦИАЦИИ

Ранее нами приводились примеры эффектов конфаундеров [1, 4], случайностей и обратной причинности [3] в формировании ассоциаций. Зависимости типа “потребление мороженого – частота утоплений”, связь между алкоголизмом и раком легкого, между курением и циррозом печени, между употреблением амилнитритов и заболеваемостью СПИДом, между отказом от курения и учащением пневмоний и рака легкого, а также другие рассмотренные связи – все это примеры первой части заголовка: ассоциации как бы реальны, но их биологическое (а иной раз и логическое) правдоподобие отсутствует.

Можно добавить еще аналогичных фактов.

1. Известна плачевная ситуация с талидомидом, который не являлся тератогеном для большинства экспериментальных животных, но в 40% случаев был тератогеном при приеме его беременными, обусловливая такие тяжелые патологии, как недоразвитие конечностей и др. (сообщение 1961 г.) [93, 128].

2. Вторая трагедия (как выразились авторы [129] – “интеллектуальная патология” медиков) связана с довольно длительно применявшейся (1942–1954 гг.) оксигенацией для недоношенных детей (высокодозовая кислородная терапия). Хотя биологические основания и правдоподобный механизм были вполне понятны, никто не мог предвидеть последствий – ретролентальной фиброплазии (retrolental fibroplasia; разрастание соединительной ткани под хрусталиком), приводящей к слепоте [35, 129]. Процедура ослепила порядка 10 000 детей. Доказательства причинности были получены с трудом, поскольку исходно предполагалось неонатальное происхождение дефекта. Обнаруживались также ассоциации с аномалиями плода, множественными гестациями, материнскими инфекциями, светом, обеспеченностью витаминами и железом, дефицитом витамина E и гипоадренализмом. К тому же в экспериментах на животных не было получено данных, подтверждающих соответствующий эффект и гипероксии, и гипоксии. Но со временем и когортное исследование показало, что дефект развивается у детей с исходно нормальными глазами, и контрафактический эксперимент, заключающийся в отмене воздействия (о концепции см. в [1, 11] и др.), который привел к резкому снижению названной ятрогенной эпидемии, продемонстрировали реальность связи (однако с отменой оксигенации наблюдалось увеличение смертности недоношенных младенцев от респираторного дистресс-синдрома) [129]⁴⁰.

3. Рекомендация доктора Б.М. Спока (B.M. Spock) класть младенцев спать ничком для снижения риска синдрома внезапной детской смерти основана на правдоподобном объяснении, что это предохранит от удушения рвотой. Оказалось, однако, что смертность в положении на спине была вдвое ниже по сравнению с другими позами [33, 90].

В целом ряде случаев результаты рандомизированных контролируемых испытаний (RCT) кардинально противоречили данным множества эпидемиологических исследований, значимо и систематически выявляющих те или иные ассоциации, к тому же биологически правдоподобные. В публикации Lacchetti C. et al., 2008 [130], включенной в руководство American Medical Association по использованию медицинской литературы в доказательной медицине, приведены 22 подобных примера.

В принципе, RCT рассматриваются как “золотой стандарт” доказательности [58, 67, 93, 96]. И хотя они имеют множество ограничений [131–133] (и мн. др.), так что в ряде работ прямо отрицается “золотая стандартность” RCT [134–136], все же официальная доктрина присваивает этому чисто экспериментальному подходу наивысшей ранг среди методов доказательства причинности для человека (см. пособия за два последних десятилетия [58, 93, 96]). Ниже приведены наиболее известные примеры несовпадения результатов RCT и обсервационных исследований.

4. Фторид калия снижал фрактуры позвоночника в наблюдательном исследовании 1989 г., но не в последующем RCT от 1990 г. (см. в [131]).

5. Данные эпидемиологии и лабораторных работ привели к выводам, что β-каротин снижает риск рака (статья в “Nature” от 1981 г. [137]). Но два RCT 1990-х годов продемонстрировали, что β-каротин увеличивает смертность от рака легкого у курильщиков, хотя это и противоречило всей совокупности эпидемиологических и биологических данных (см. в [51]).

6. Витамин Е в обсервационных исследованиях 1994 г. уменьшал риск ишемической болезни сердца, но RCT от 1994 г. не подтвердило эффект (см. в [131]).

7. Наиболее известным примером несовпадения RCT с наблюдательными эпидемиологическими исследованиями является гормон-замещающая терапия (hormone replacement therapy; HRT) в менопаузе. Этот пример, преимущественно с упором на абсолютность данных RCT (за малым исключением [96]), рассматривается в пособиях и руководствах по эпидемиологии и доказательной медицине [24, 35, 93, 96, 131, 138]. Ранние обсервационные исследования продемонстрировали положительные эффекты эстрогенной терапии, среди которых было снижение частоты коронарных и кардиоваскулярных патологий, а также общей смертности (шесть работ “случай–контроль”, три кросс-секционных и 15 проспективных исследований; см. в обзоре Stampfer M.J., Colditz G.A., 1991 [139]). Должно было настораживать, однако, что у женщин с HRT была снижена частота смертности также от убийств и самоубийств (Petitti D.B. et al., 1986; 1987 [140, 141]), каковая неправдоподобная зависимость является негативным контролем на наличие конфаундеров (к примеру, образа жизни, привычек и социального положения) [142]. И действительно, первое же RCT от 1998 г. не подтвердило эффекты, равно как и последующие (2002–2012 г.; см. в [138, 143]). Более того, было обнаружено учащение риска коронарных заболеваний, инсультов, тромбозов, легочной эмболии и рака молочной железы [35, 138, 143, 144], так что одно из RCT пришлось остановить досрочно [144]. Все это отразилось в СМИ, причем, порой, в искаженной форме (согласно [143], относительный риск рака молочной железы, равный 1.24, трансформировался в “24-кратное учащение риска рака груди после НRT”). Тем не менее истина лежит между экспериментом и эпидемиологией: было обнаружено, что положительные эффекты HRT превалируют над отрицательными для женщин возрастом 50–60 лет, в то время как при более старшем возрасте значимы, в основном, неблагоприятные последствия (см. в [96, 143]).

Существуют и иные, не менее эффектные факты из других областей.

8. Так, странным выглядит отсутствие связи между психоэмоциональным стрессом (в том числе тяжелым – смертью детей и близких [145]), включая депрессии, и увеличением риска рака различных типов [145–149]. Обнаруженные в отдельных работах ассоциации между психологическим стрессом и злокачественными опухолями молочной железы [145, 150] не отвечают критерию постоянства ассоциации (в обширном датском исследовании не выявлены [151]; см. также в [145, 147, 150]). А ведь биологическое правдоподобие здесь достигает высокой степени достоверности: доказана и депрессия иммунной системы, и гормональные (нейроэндокринные) сдвиги [93, 146, 152, 153], и связанный с психоэмоциональным стрессом окислительный стресс, который приводит к повреждениям ДНК и к цитогенетическим нарушениям [121, 150, 152–154]. Более того, в опытах на животных неоднократно продемонстрировано, что психоэмоциональный стресс на различных моделях реально увеличивает уровень повреждений ДНК (см. в [121, 150, 154]).

Но эпидемиологические исследования так и не смогли показать названную ассоциацию [145–149]. Хотя и указывается, что стресс может действовать опосредованно, усиливая вредные привычки и неблагоприятный образ жизни, что способно вызывать рак [146, 148]. Теоретически стресс может также промотировать рост и прогрессию опухолей за счет снижения иммунитета и изменения гормонального статуса [148, 152, 155, 156]. Но коррекция стресса у раковых больных не приводила к изменению их выживаемости [148, 157].

Все это перечисленное биологическое правдоподобие [93, 121, 146, 150, 152–154], как видим, не обязательно свидетельствует об эпидемиологически реальных последствиях [145–149]. И на сайте Национального института рака США (National Cancer Institute) ответ на вопрос: “Может ли психологический стресс вызывать рак?” гласит, что свидетельства слабы и противоречивы [148]. На другом официальном сайте, крупнейшей в мире благотворительной компании из Англии, проводящей исследования в области онкологии, которая называется “Изучение рака в Великобритании” (“Cancer Research UK”), тоже указано, что большинство работ не показало увеличения риска рака за счет стресса [149]. Наконец, в документе МАИР (IARC 2014; updated 2018) отмечается (вероятно, со ссылкой на [147]), что мета-анализ данных для 12 европейских когорт не выявил учащения рака (в том числе основных типов) при различных видах стресса на работе [158].

9. Неясен механизм анестезирующего эффекта иглоукалывания. Многие исследователи считают биологически неправдоподобным, что введение в тело иголок и их вращение там может снимать боль, и, потому, не верят в эффективность акупунктуры [58].

10. Равным образом рассматривается как не имеющий биологического механизма эффект гомеопатии [87] (за исключением слабого и давно преувеличенного [159] эффекта плацебо [87]).

НЕАБСОЛЮТНОСТЬ КРИТЕРИЯ: “БИОЛОГИЧЕСКИ ПРАВДОПОДОБНЫЙ МЕХАНИЗМ ЛЕГКО НАЙТИ ДЛЯ “ОБЪЯСНЕНИЯ” КАЖДОЙ АССОЦИАЦИИ”

Это – утверждение из редакционной статьи Davey Smith G., 2002 [160], являющееся ответом на некий “стандартный аргумент”, согласно которому гипотезы, основанные на хорошем научном понимании патогенеза, вряд ли могут быть ложными. И здесь уместно провести аналогию с таким же утверждением для критерия “Аналогия”, про который K. Rothman (в том числе с различными соавторами) сказал, что “аналогии обильны” (abound) [74], поскольку “связаны с изобретательским воображением исследователей” [42, 43, 45, 99].

Такие утверждения, на наш взгляд, вряд ли имеют смысл, поскольку входят в противоречие с воспроизводимым во многих эпидемиологических источниках, названным выше тезисом: “доказательства причинности в конечном счете – вопрос суждения” [16, 37, 38, 67].

КРИТИКА КРИТЕРИЯ: ОТСУТСТВИЕ НАУЧНОЙ СТАНДАРТИЗАЦИИ, СУБЪЕКТИВИЗМ И ДОГМАТИЗМ, УТВЕРЖДЕНИЕ, ЧТО “КОМБИНАЦИЯ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ ИЗ РАЗЛИЧНЫХ ДИСЦИПЛИН НЕ МОЖЕТ БЫТЬ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ ДИСЦИПЛИНОЙ”, И ДРУГИЕ ПРЕТЕНЗИИ

Нам известны отдельные авторы, критикующие индуктивный подход к доказательству причинности с помощью “руководящих принципов” или критериев. Собственно во всех сотнях источников разного уровня никакие иные не попадались. Поэтому, скорее всего, таковых авторов больше и нет, во всяком случае из известных.

1. Первой хронологически можно назвать работу от 1979 г. [161] критика широкого профиля, создателя термина “протопатическое смещение” (см. в [3]), одного из “отцов” клинической эпидемиологии [162], Alvan R. Feinstein (1925–2001; США). В предыдущем разделе цитировалась публикация Jacobson R.M., Feinstein A.R., 1992 [129], где рассматривалась “интеллектуальная патология” медиков, по-библейски ослепивших 10 000 младенцев своей оксигенацией. Известна нам и публикация A.R. Feinstein про мета-анализ, где этот подход (но не pooled-анализ) называется “статистической алхимией 21-го века”, поскольку означает “получение чего-то даром, попутно игнорируя установленные научные принципы” [163].

Не прошел A.R. Feinstein и мимо критериев Хилла [161]. Применительно к “Биологическому правдоподобию” (в форме “Coherent plausibility”) в [161] отмечается, что это “требование” (“demand”) предусматривает биологическую логику. Последняя, однако, основана на парадигматической приемлемости, но не на строгих доказательствах. Автор приходит к выводу об отсутствии научных соображений и стандартов науки⁴¹ при применении критериев причинности; научные принципы, мол, не упоминаются ни среди статистических, ни среди логических компонентов комплекса [161].

По мнению A.R. Feinstein, необходимо включение неких экспериментальных “стандартов”, подобных тем, что содержат постулаты инфекционных заболеваний Генле–Коха, и тогда появится научность [161]. Но, как можно было видеть в Сообщении 2 [2], постулаты Генле–Коха ничуть не более поддаются стандартизации.

В целом критику A.R. Feinstein критерия “Биологическое правдоподобие” (и “Coherence”) можно сформулировать так: основанный только на биологической логике, критерий требует принятия исходных парадигм приемлемости, требует суждений, но не строгих доказательств. И потому, мол, критерий по-настоящему не работает. Этот вывод названного автора, однако, устраняет приемлемость на практике доказательных методологий, используемых агентствами окружающей среды [7, 15, 38, 50, 164] и МАИР [57, 165, 166]. А также иных организаций, применяющих подходы, основанные на весе свидетельств (WoE; источники см. выше). И рассмотренный здесь ранее байесовский анализ (мета-анализ).

2. Вторыми по порядку следует назвать много раз цитируемого нами профессора эпидемиологии Kenneth J. Rothman (род. в 1945 г.) [41, 42, 44, 74, 167] и его частого соавтора, не менее известного исследователя причинности, профессора биостатистики и эпидемиологии Sander Greenland (род. в 1951 г.) [43, 45, 65, 99, 168], оба из США. Подробнее их платформу мы надеемся рассмотреть в Сообщении 4, здесь же упомянем вкратце, что эти авторы полностью отрицают индуктивный подход и, судя по всем признакам, вероятностную причинность, сводя все к конечному многофакторному детерминизму [41–43, 45, 74, 99] (отчасти это уже обсуждалось нами в [2]). Для K.J. Rothman подобные взгляды обнаруживаются минимум с первого издания его “Modern Epidemiology” от 1986 г. [41] (информация взята из пособия [169]), воспроизводятся затем во втором издании от 1998 г. [42] (“руководящие принципы… обременены оговорками и исключениями”⁴²; цитировано по [170]) и в третьем издании от 2008 г. [43] тоже. Мы располагали только последним.

K.J. Rothman и S. Greenland для каждого критерия, включая необходимость самой ассоциации⁴³, находили некое исключение, порой умозрительное. В результате получалось так, что ни один критерий (кроме “Временной зависимости”, которая признавалась) не является даже слабым “пунктом”, позволяющим иметь какие-то суждения [41–43, 45, 74, 99]. Иными словами, на восемь из девяти положений Хилла K.J. Rothman и S. Greenland всегда предлагали опровержение, похожее иной раз на аргумент персонажа советского кино: “А если бы он вез патроны?” (или, еще хуже, на персонаж В.М. Шукшина, который “срезал”).

Однако авторитет K.J. Rothman и S. Greenland в как бы “теоретической эпидемиологии” достаточно велик (“Нынешняя система эпидемиологии в значительной степени определяется мышлением Ротмана”; пособие от 2016 г. [169]⁴⁴). То есть в такой эпидемиологии, которая отражена не в методических документах организаций, принимающих решения и отвечающих за них, а в учебных пособиях или обзорах. K.J. Rothman часто упоминается в последних как похоронивший причинные критерии. Исходя только из пособий и обзоров, можно, порой, сделать ошибочный вывод, что ныне никаких причинных критериев никто не использует. Подробно вопрос широты применения критериев Хилла и, на наш взгляд, логическую неотъемлемость их от любой доказательности в описательных дисциплинах, запланировано рассмотреть в Сообщении 4.

Что касается “Биологического правдоподобия”, то указанные авторы называют его “важной проблемой”, но данный критерий, по их мнению, и необъективен, и неабсолютен, поскольку часто основан не на логике или данных, а только на предыдущих убеждениях. Попытки путем байесовского подхода количественно оценить по шкале от 0 до 1 вероятность того, что основано на прежних убеждениях, а что – на новых гипотезах, демонстрируют, согласно K.J. Rothman и S. Greenland, догматизм или следование текущей публичной моде. Это приводит к необъективности при оценки гипотезы [45, 99]. Ни байесовский [45, 99] и никакой иной [43] подход не могут превратить правдоподобие в объективный причинный критерий [43, 45, 99]⁴⁵. Использование этого критерия при оценке новой гипотезы может быть только в отрицательном смысле: “для того, чтобы указать на трудность его применения” [45, 99]⁴⁶.

В последней известной нам публикации на тему от K.J. Rothman (2012) про рассматриваемый критерий сказано совсем кратко: “Очень субъективно” [74].

3. Следующей по времени (после первого издания “Modern Epidemiology” под авторством K.J. Rothman в 1986 г. [41]) является публикация профессора теоретической медицины Bruce G. Charlton от 1996 г. [171] (Англия). В 2019 г., исходя из Интернета, B.G. Charlton еще преподавал; судя по PubMed (последняя публикация – от 2012 г.) – это тоже критик широкого профиля, с довольно необычными работами: “The Zombie science of Evidence-Based Medicine…”, 2009 [172]; “Are you an honest scientist?”, 2009 [173]; “The cancer of bureaucracy: how it will destroy science, medicine…”, 2010 [174] и т.п. Впечатляют, скажем, такие утверждения: “Очевидно, что начало доказательной медицины подобно зомби: она реанимирована из трупа клинической эпидемиологии” [172].

Относительно значимости критериев причинности B.G. Charlton так же, как и названные выше исследователи, стоит на чрезвычайно крайних, отрицающих позициях (подобно брандмейстеру у классиков, который был настолько правым, что даже не знал, к какой партии принадлежит).

Рассуждая о мультидисциплинарном и междисциплинарном подходах в эпидемиологии, B.G. Charlton отмечает их мозаичность. Каждый элемент мозаики, состоящий из конкретных данных, может быть оценен на научную валидность, но метод, которым эти элементы связаны-склеены, не является научным, потому что, согласно [175, 176], комбинация доказательств от разных дисциплин не может быть самостоятельной научной дисциплиной. Если пробелы в доказательствах для одной дисциплины заменяются или обходятся с помощью данных из другой дисциплины и наоборот [177], то получается, что совмещается малосовместимое. Действительно, поскольку интегрируются данные, полученные путем ряда “несоизмеримых” (или качественно различных) подходов, методологий и способов доказательности, то эпидемиология должна положиться на суждение (judgment), на “здравый смысл”, в большей степени, чем другие науки [171].

B.G. Charlton сравнивает доказательные свидетельства в эпидемиологии с “сетью” связанных данных из множества дисциплин. Недостаточность или некорректность в какой-то ячейке не “рвет”, не устраняет всю сеть, а только ослабляет ее, ибо это сеть. То есть эпидемиологические гипотезы весьма слабо фальсифицируемы (согласно положениям К. Поппера [1, 37]): противоречивые результаты могут только изменить равновесную вероятность мультифакториальной причинной обусловленности. Это объясняет длительную жизнь и устойчивость иных эпидемиологических гипотез даже перед лицом противоречащих фактов (от себя скажем: см. выше примеры в предыдущем разделе). Напротив, “настоящие” научные гипотезы построены на цепочке свидетельств и отдельных доказательных звеньях, а потому устранение любого звена как некорректного сразу же полностью устраняет и саму гипотезу [171].

Среди цитированных B.G. Charlton источников на тему ненаучности интегрирования дисциплин публикация [175] представляет собой монографию 1987 г. под названием “Молекулы и ум” (“Molecules and Mind”), а работа [176] от 1990 г. принадлежит самому B.G. Charlton, и она посвящена критике “биологической психиатрии”.

В целом рассуждения названного автора не лишены смысла, когда речь идет не об эпидемиологии, а например, о психологии или, скажем, о непроверяемых на практике ретроспективных дисциплинах. А также – когда критикуются претензии на количественные связки между фрагментами эпидемиологических доказательств, как это декларируется для телеоанализа (см. выше). Но в случае подхода преимущественно в качественном смысле, предусматривающего, как сказано, “вес свидетельств”, столь абсолютистские рассуждения делают бессмысленными многие практические шаги международных организаций, направленные на сохранение здоровья и окружающей среды.

Рассмотренная достаточно старая публикация Charlton B.G., 1996 [171] цитируется рядом авторов, занимающихся философией эпидемиологической причинности. Представляется целесообразным (почему – далее) привести сводку таких источников с указанием смысла цитирования:

• Weed D.L., 1997 [59]. Информация про авторитета D.L. Weed нами неоднократно приводилась ранее [2, 3] (см. также прим. 2). “Charlton, с другой стороны, утверждал, что использование причинно-следственных критериев снижает обоснованность причинно-следственных выводов”⁴⁷ (на самом деле в оригинале [171] утверждения не столь однозначны; см. исходную цитату в [2]).

• Parascandola M., Weed D.L., 2001 [178]. Первый автор тоже весьма авторитетен своими публикациями на тему. “Charlton также утверждает, что фундаментальные науки строятся на концепции необходимых причин, и что эпидемиология, чтобы быть научной, должна следовать этой модели”⁴⁸.

• Arnett J.C., 2006 [179]. Автор из Competitive Enterprise Institute (CEI); обсуждение подходов USEPA. “OMB [The Office of Management and Budget] просто агрегирует или компилирует оценки различных агентств; но никогда ни обзор, ни переадресация (endorsed) всех используемых “различных методологий”, не дает ценных и успешных оценок (Charlton B.G., 1996)”⁴⁹.

• Bluming A.Z., 2009 [180]. Презентация из университета в Калифорнии на симпозиуме по HRT, а также сопутствующая публикация в журнале. Воспроизведен фрагмент из Charlton B.G., 1996 [171] про “настоящую” гипотезу из цепочки причин и про эпидемиологическую гипотезу, представляющую собой “сеть” из связанных данных множества дисциплин (см. выше)⁵⁰.

• Morabia A., 2013 [181]. Вновь весьма упоминаемый автор; см. в [1, 2]. Цитирована работа Charlton B.G., 1996 [171] в свете обсуждения критериев после 1965 г.

• Пособие из США по статистике и причинности от 2016 г. [169]. “…пока Rothman (1986) не только не раскритиковал все предположения [о критериях] как неубедительные (см. также Charlton, 1996)”⁵¹.

• Peeters P.J.H.L., 2016 [182]. Объемный (246 с.) отчет исследования по европейским программам. Всего 13 цитирований работы Charlton B.G., 1996 [171], большинство по теме и без обсуждения. К примеру: “Способ, которым взвешиваются эпидемиологические свидетельства, подвергся критике. По словам Charlton (1996, p.106)…”⁵².

Мы располагали еще семью источниками (1997–2011), где упоминаются/приводятся положения из [171], но эти работы или более старые, или выглядят менее весомыми.

Таким образом, имеются 14 источников (половина из них точно весомые), в которых без какой-либо критики рассматриваются резко отрицающие положения B.G. Charlton от 1996 г. [171]. Получается опять, что при необходимой конъюнктуре желающий может с помощью авторитетных источников (добавив еще публикации K.J. Rothman и S. Greenland) не только опровергнуть критерий “Биологическое правдоподобие”, но и большинство “логических” критериев Хилла. И может поставить под сомнение адекватность подходов и выводов USEPA, МАИР и т.п. Или других исследований, синтезирующих данные из разных дисциплин, либо находящихся на их стыке.

4. Последними из известных нам критиков следует назвать профессоров Karen J. Goodman и Carl V. Phillips из Канады, которые являются частыми авторами статей о причинности в различного рода энциклопедиях и пособиях [30, 183]. C.V. Phillips при этом имеет связи с табачными компаниями [184, 185].

В статье от 2005 г. этих исследователей сказано, что за исключением “Временной зависимости” ни один из критериев не является ни необходимым, ни достаточным. И не ясно, как количественно оценить степень важности каждого критерия, не говоря уже о том, чтобы обобщить такой подход в суждение о причинности [183]. Относительно критерия “Биологическое правдоподобие” можно отметить, что K.J. Goodman (с иным соавтором) рассматривает его совместно с “Coherence” и “Analogy” [30].

Важным утверждением является следующее: “По-видимому, нет эмпирических оценок на сегодняшний день действительности или полезности причинно-следственных критериев (например, ретроспективных исследований того, как использование критериев улучшает выводы анализа). Коротко говоря, значение комплекса критериев для причинного вывода строго ограничено и не было проверено” [183]⁵³.

Сходные положения можно найти и у других авторов. К примеру, в Gori G.B., 2004 [186]: “Лишенные и количественных, и качественных точек отсчета, эти критерии остались субъективными и не связанными с независимой экспериментальной проверкой”⁵⁴.

Это, так сказать, квинтэссенция всей критики комплекса критериев: декларируется, что успешность их применения никогда не была проверена на практике путем сравнения с другими подходами. Но статьи [183, 186] были опубликованы в 2005 г. и в 2004 г. соответственно, а в 2009 г. нидерландские авторы предложили методологию взвешивания критериев и проверили валидность использования этой методики для известных канцерогенов, причем успешно (Swaen G., van Amelsvoort L., 2009 [67]). Данные подобного рода, по градации и взвешиванию критериев, а также иные подходы к установлению каузации [187], планируется рассмотреть в Сообщении 4. Отметим только, что и K.J. Rothman, S. Greenland [42, 43, 99], и K.J. Goodman, C.V. Phillips [188, 189] попытались такие подходы предложить (по нашему субъективному мнению – только в теории).

Подведя итог разделу, сформулируем единственное бесспорное утверждение: критерий “Биологическое правдоподобие” не абсолютен. Ни необходим, несмотря на всю его значимость, ни достаточен [11, 13, 27, 29, 38, 49, 58, 64], несмотря на его роль в комплексе правил причинности для агентств по охране окружающей среды и токсикологии [16]. И все же без него любое доказательство выглядит и неполным, и ущербным. Всегда на ум будет приходить нечто вроде связи между потреблением мороженого и смертностью от утопления [1], между линейным размером пениса и обратной величиной ВВП в стране [80].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В данном разделе основной массив ссылок не приводится; их можно найти выше.

В отсутствие прямого эксперимента биологическое правдоподобие было важной составляющей гипотез о причинности в медико-биологических дисциплинах по крайней мере с 19-го века. В период становления руководящих принципов/критериев оценки вероятности каузальной связи между воздействием и эффектом (1950–1960-е годы) пункт “Biological plausibility” был предложен одним из первых (A.M. Lilienfeld; 1957 г.). Далее это положение иной раз заменялось на похожий по смыслу критерий “Coherence” (согласованность с известными фактами природной истории и биологии заболевания; 1964 г.), но A.B. Hill в 1965 г. ввел в свой список оба пункта.

С тех пор руководящий принцип “Биологическое правдоподобие” приобретал все большую значимость, особенно в таких дисциплинах (экология, токсикология, исследование канцерогенных факторов), в которых есть трудности не только в постановке адекватных экспериментов, но даже в самом наблюдении эффекта. В подобных случаях для оценки вероятных эффектов воздействия для последующего принятия решений в области здравоохранения приходится полагаться в том числе на молекулярную эпидемиологию (“суррогатные EndPoints” – биомаркеры), эксперименты на животных и in vitro. Такая ситуация наблюдается в том числе в судах США при вынесении заключения о компенсациях за то или иное воздействие (“правило Дауберта”).

Критерий “Биологическое правдоподобие” остается важным и в классической эпидемиологии; следование ему весьма желательно, а порой и необходимо, даже когда связи статистически выявлены. Одни только эпидемиологические подходы не способны доказать истинную причинность связи (возможно влияние случайностей, конфаундеров, смещений и обратной причинности). Статистические подходы направлены лишь на доказательство реальности и постоянства ассоциаций. Без знания биологического механизма, правдоподобной модели такие связи (в особенности слабые) не могут расцениваться как подтверждение выдвинутой гипотезы об истинной причинности эффекта от воздействия.

Суть названного критерия сводится к интеграции данных из различных дисциплин медицинского и биологического профиля. Этот подход при установлении причинности настолько важен, что в целом ряде источников, в профильных публикациях и пособиях по эпидемиологии, авторы специально подчеркивают его необходимость. В представленном обзоре приведены соответствующие цитаты, в том числе для радиобиологии и радиационной эпидемиологии. Выходит так, что данные из почти любой сферы медико-биологических и молекулярно-клеточных дисциплин могут внести важный вклад в поиск доказательств для эпидемиологических изысканий. Это придает практическую значимость почти любым экспериментальным исследованиям, какими бы фундаментальными и теоретическими они ни казались.

Некоторые ведущие авторы детализировали уровни достижения биологического правдоподобия. В работе Weed D.L., Hursting S.D, 1998 [29] предложены три уровня, от первого, когда есть предположение о механизме, но нет биологических подтверждений, через второй, когда подтверждения предоставляются молекулярной биологией и молекулярной эпидемиологией, до третьего, наивысшего уровня, когда появляются данные о влиянии конкретно изучаемого фактора на механизм. Равным образом, M. Susser в 1977 и 1986 г. [25, 36, 37] сформулировал четыре уровня для аналогичного по смыслу критерия “Coherence”. Достижение его значимости включает следующие элементы согласованности: 1) с теоретическим правдоподобием, 2) с биологическими знаниями (т.е. “Биологическое правдоподобие”), 3) с фактами и 4) со статистическими закономерностями, включающими зависимость “доза–эффект”.

В конечном счете, все это вопрос суждения: достаточно ли собрано свидетельств, чтобы исключить альтернативные объяснения (“Вес свидетельств”). К тому же решение о причинной об-условленности во многом опирается на интуицию исследователей [33, 163], о чем писал еще A.B. Hill в 1965 г. [11]. Последнее утверждение в полной мере относится и к достижению приемлемого уровня биологического правдоподобия. Упомянутые выше C.V. Phillips и K.J. Goodman в 2004 г. [190] отмечали, однако, что правильный подход к интуитивной оценке ныне почти полностью утерян. Так, исследования 1970-х и 1980-х годов продемонстрировали, что как обычные люди, так и эксперты имеют плохую количественную интуицию, и потому никакая интуиция не может устранить необходимость в современных методах количественной оценки неопределенности [190].

Одной из известных методологий интегрирования данных различных дисциплин является “Байесовский анализ” (“Байесовский мета-анализ”). Он опирается на вес свидетельств (доказательств), а не на одно конкретное исследование, следуя тем же принципам, что и принятие решений по Байесу. Метод предусматривает интеграцию всех доступных медико-биологических данных в одну обновляемую и стандартизованную оценку, которая определяет общую силу причинной обусловленности.

Безотносительно важности и необходимости критерия “Биологическое правдоподобие”, он, как и почти все критерии Хилла (восемь из девяти, кроме “Временной зависимости”) не является ни необходимым, ни достаточным для доказательности. Имеется ряд примеров (в том числе по воздействию радиации), приведенных в настоящей публикации, которые показывают, во-первых, что “правдоподобие” зависит от текущих биологических знаний, и, во-вторых, что имеются реальные, но кажущиеся неправдоподобными ассоциации, равно как и наоборот.

Отсюда вытекает критика некоторыми авторами как конкретно критерия “Биологическое правдоподобие”, так и всего индуктивного подхода, опирающегося на причинные критерии. Указывается на недостаточную научность и точность подхода (A.R. Feinstein), на субъективизм, догматизм и неабсолютность критериев (K.J. Rothman и S. Greenland), на некорректность методов, интегрирующих данные из различных дисциплин, не одинаковых ни по подходу, ни по методологиям, ни по доказательности (B.G. Charlton), а также на то, что критерии причинности никогда не были проверены на практике (K. Goodman и C.V. Phillips). Последнее утверждение было высказано в 2005 г., однако с этого времени ситуация изменилась: в 2009 г. критерии Хилла были модифицированы путем определения весомости каждого, а методология проверена на стандартных канцерогенных агентах (G. Swaen G. и L. van Amelsvoort [67]).

Несмотря на высказанную критику и сомнения, несмотря на то, что критерий “Биологическое правдоподобии”, как сказано, не абсолютен, тем не менее, без него любое эпидемиологическое свидетельство выглядит и неполным, и ущербным. Как отмечается в [191], нельзя пренебрегать тем фактом, что эпидемиология является биологической наукой, связанной с болезнями людей, причем основой являются клинические дисциплины.

Настоящая публикация, вместе с предыдущими специальными обзорами по критериям “Сила связи” [4, 5] и “Временная зависимость” [3], представляют собой детализированную преамбулу к запланированным сообщениям 3 и 4 нашего цикла, посвященным сути, ограничениям, широте применения и радиационному аспекту руководящих принципов/критериев причинности.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ И ВОЗМОЖНОСТЬ СУБЪЕКТИВНЫХ УКЛОНОВ

Конфликт интересов отсутствует. Настоящее исследование, выполненное попутно в рамках более широкой бюджетной темы НИР ФМБА России, не поддерживалось никакими иными источниками финансирования. При выполнении работы не имелось временных рамок, официальных требований, ограничений, или же иных внешних объективных либо субъективных вмешивающихся факторов.

ПРИМЕЧАНИЯ

1. Материал по проблеме причинности и методологиям ее установления (критерии и многое другое) было бы полезно оформить в виде монографии, подобно первому изданию такого рода Susser M., 1973 [6] и, к примеру, сборнику 2015 г. на 497 страницах по причинности в экоэпидемиологии под редакцией ведущих авторов из U.S. Environmental Protection Agency (USEPA; S.B. Norton, S.M. Cormier, G.W. Suter II) [7]. Монография на эту тему на русском языке может быть актуальна в связи со слабыми соответствующими понятиями в российских естественно-научных, медицинских и эпидемиологических сферах, равно как и в обыденно-научной и в обыденной российской жизни (см. в [1–5]). Но стимулы к созданию такой монографии отсутствуют.

2. Ныне функционирующий Douglas L. Weed (США) за десятки лет уделил много внимания теории и практике каузации (масса публикаций и синтетических исследований), будучи консультирующим экспертом по проблемам на стыке медико-биологических дисциплин, права, коммерции и государственной политики (см. также в [2]). В наших работах по причинности [1–4] публикации D.L. Weed цитируются, вероятно, чаще, чем других авторов.

3. “The agent should be shown to be carcinogenic to some animal species (not obligatory)” [18]. (Здесь и далее перевод цитат наш. – Авт.)

4. “…biologic plausibility of the association, which is dependent upon our general knowledge of the biology of these specific diseases” [21]. Смысловое сочетание “biologically implausible” (биологическое неправдоподобие) имело место намного ранее, к примеру, в постановлении органа английского здравоохранения от 1854 г., согласно которому эпидемиологические доказательства заражения холерой через лондонскую воду (исследователь John Snow) не поддержаны значимыми лабораторными свидетельствами (цитировано по Sartwell P.E., 1960 [22]).

5. Имевшее широкое международное значение Сообщение Surgeon General (Главного врача [24]) США о последствиях курения от 1964 г. [23] является первой ключевой вехой в официальном оформлении методов доказательства причинности хронических патологий, в том числе рака. Расценивается как официальная дата окончательного установления связи между курением и раком легкого (подробнее см. в [2]).

6. В упоминавшейся монографии Susser M., 1973 [6], которая недоступна, пункт “биологическая теория и эксперимент”, согласно источнику [26], тоже был рассмотрен, причем назван “окончательным критерием для причинной связи”.

7. Приведены все уместные ссылки из использованных в настоящем обзоре.

8. “Epidemiology, molecular pathology (including chemistry, biochemistry, molecular biology, molecular virology, molecular genetics, epigenetics, genomics, proteomics, and other molecular-based approaches), and animal and tissue culture experiments should all be seen as important integrating evidence in the determination of human carcinogenicity” (National Cancer Institute USA; workshop 2003) [53].

9. Особенно впечатляет обзор Ward A.C., 2009 [61], где 19 страниц теста PDF (до списка литературы) имеют рубрики “Abstract”, “Introduction”, “Analysis” и “Conclusion”.

10. “Despite these uncertainties, experience has shown that animal evidence can be relevant, and where it exists it should be taken into account” [62].

11. “The causal relationship was considered biologically plausible when evidence for a probable cause-effect mechanism was found in the scientific literature” [66].

12. Положением из [54, 57, 68], согласно которому для вывода о причинности, помимо самого факта ассоциации и временной зависимости, достаточно еще только “Биологического правдоподобия” в форме механизма, показанного экспериментально, можно воспользоваться при необходимой конъюнктуре (ссылки весомые). Хотя, конечно, только с оглядкой, поскольку, как будет видно ниже, имеется достаточно исключений и само понятие “механизм” ограничено рамками достигнутого уровня знаний.

13. В статье [72] разбирается вопрос о том, какие эпидемиологические данные будет публиковать редакция. Вряд ли увидит свет информация об эффекте, который и слаб, и биологически неправдоподобен. Хотя может быть опубликовано сообщение о небольшом эффекте, имеющем биологический смысл, или же о большом эффекте, который его не имеет.

14. “Advances in the biologic sciences and their integration with public health science in molecular epidemiology [ref.] make one causal criterion, biologic plausibility (sometimes called biologic coherence), an increasingly important consideration in causal inference” [29].

15. “…biological plausibility represented fundamental concepts of data integration – the criterion implies that epidemiology and biology must interact” [34] (со ссылкой на [52]).

16. “All of the relationships and findings should make biologic and epidemiologic sense” [75].

17. “The cause–effect relationship should make biological sense” [33].

18. “Biologic plausibility is where biology and epidemiology merge” [46].

19. “Demonstrating biological plausibility is not part of epidemiological methods. This does not, however, mean epidemiologists can forget about it. Epidemiologists need to understand the biology of the diseases they study, explain their hypotheses in biological terms, and propose and promote (sometimes even lead) biological research to test hypotheses” [33].

20. “Ultimately, biological processes govern all diseases and adverse health outcomes, without exception. This applies to social and physiological processes alike – so the ill effects of economic deprivation on health must, ultimately, occur through biology” [33].

21. “Data integration refers to the incorporation of data, knowledge, or reasoning from across multiple disciplines or approaches, with the goal of generating a level of understanding or knowledge that no discipline achieved alone” [34].

22. “Today, researchers considering causal inference must integrate data from a variety of scientific disciplines” [34].

23. “Medical progress is often best advanced when the sciences that focus on subcellular and molecular basic research work in tandem with the population-oriented science of epidemiology” [31].

24. “…on a wide variety of evidence of differing scientific value, including epidemiology, animal studies, chemical analogies, case reports, regulatory findings, and other secondary sources” [32].

25. “…experts in radiation protection, both legislators and practitioners, maintain an understanding of the current state of knowledge in the radiobiology and epidemiology that underpins their subject in order to ensure that the decisions made about regulation are appropriate” [76].

26. “As epidemiology reaches its limits it turns to radiobiology for help!” [77].

27. “Integrating basic radiobiological science and epidemiological studies: why and how”. “A greater role can be established for the use of basic radiobiology data in the development of radiation risk estimates” [79].

28. Работа [80] – не пародия и не датирована 1 апреля (дата выхода – июль). Публикация, хотя и названная “дискуссионной”, находится в качестве рядовой в базе на сайте Хельсинкского Центра экономических исследований (Helsinki Center of Economic Research). Исследование выполнено вполне серьезно: в начале статьи автор приносит благодарности ряду таких же, по-видимому, изыскателей за “проницательные комментарии” и за предоставление сведений о размерах пениса, а в приложениях находятся все исходные данные. Но дела с ВВП для выборки из 76 стран были связаны вовсе не с размерами указанного органа, а с расовой физиологией, которая оказалась вмешивающимся фактором (конфаундером). А именно: на графике зависимости ВВП от длины пениса из [80] “сверху и слева” представлены развитые страны Азии (Южная Корея, Япония, Сингапур и др.), а “справа и внизу” – неразвитые страны Африки (Чад, Судан и т.п.). Остальные страны в большинстве распределены посередине. Отсюда и выявилась “высокая обратная корреляция” (r = = –0.447). Этот момент в [80] почему-то не обсуждается, зато имеется гипотеза о влиянии тестостерона, уровень которого, согласно T. Westling, отражается на склонности населения к рискам, в том числе экономическим. Вероятно, имеется в виду, что в Африке сильно склонный к рискам народ пускает свою экономику на разные сомнительные “пирамиды”. В “Заключении” статьи [80] автор отмечает: “Несколько удивительно, что длина пениса являлась более строгой детерминантой экономического развития, чем политический режим страны” (“Somewhat surprisingly, penile length was a stronger determinant of economic development than country’s political regime type”). Если это розыгрыш, то уж очень глубоко запрятанный. И надо добавить, что по критериям Хилла работа [80] ни за что бы не прошла.

29. “Confidence Profile Method” – простой перевод означает “Метод профиля достоверности”. Единственный обнаруженный русскоязычный источник, где приведено указанное англоязычное название, – это статья в белорусском журнале от 2005 г. [83], где перевода нет. Хотя метод “байесовского сетевого мета-анализа” в российских медицинских исследованиях используется нередко (см., к примеру, по поиску в Google).

30. “There are historical instances in which a statistical association did not originally conform to existing biological concepts. As advances in knowledge changed the biological concepts, these new concepts were found to be consistent with the previously observed association. Conversely, there have been instances in which the statistical association was interpreted as being consistent with existing biological concepts, but later the interpretation of the association was found to have been erroneous” [20].

31. “It is needless to point out that our interpretation of any relationship is limited by our biologic knowledge, and it may well be that an association which at preset does not appear to be biologically plausible will turn out to be so when our knowledge has been extended. [4]. In fact, the finding of a biologically implausible association may be the first lead to this extension of knowledge. However, all that can be done is to indicate that the association should be investigated further” [21] со ссылкой на [20].

32. “The Biologic Reasonableness of the Association – This point cannot and should not be left out of consideration, but we must be wary of it, for judgments made on this basis are hemmed in by the imperfect knowledge existing at any time” [22].

33. Потребив за три года вместе с сожительницей порядка 1400 бутылок “Radithor” (~2.8 мКи), E.M. Byers потерял челюсти, частично череп и умер страшной смертью. Через полгода умерла от того же и его подруга. Ныне останки жертвы доверия к “текущему научному знанию” покоятся на кладбище в Питтсбурге, в свинцовом гробу (период полураспада ²²⁶Ra 1600 лет) [106, 107]. Хотя “текущее научное знание” (“биологическое правдоподобие”) и тогда свидетельствовало несколько об ином. О том, что воздействие ²²⁶Ra может оказывать деструктивные эффекты на клетки крови [109] и грызунов [110], показано еще в 1920-х годах. Так, в работе Sugiura K., Failla G., 1922 [110] было продемонстрировано, что если относительно малая экспозиция ²²⁶Ra (2.4 мКи/ч) стимулировала рост мышей (с попутной перманентной стерилизацией самок, что, ясно, нежелательно), то воздействие при 21.9 мКи/ч обладало обратным эффектом, а при 36.5 мкКи/ч отмечалась скорая гибель животных. Еще раньше, в 1913 г., W.C. Lazarus-Barlow обнаружил, что окончательным депо для ²²⁶Ra является костная ткань [111] (цитировано по [107]). Затем этот же автор в 1924 г. предположил роль ²²⁶Ra как причины рака [112]. Словом, научных оснований не пить радиевую воду, да еще в подобных количествах, хватало и до середины 1920-х годов. Однако “Radithor” был назначен E.M. Byers в 1927 г. врачом, когда гольфист сломал себе руку, упав в поезде. “Для помощи заживлению” [107]. Эликсир из дистиллированной воды и ²²⁶Ra + ²²⁸Ra так понравился E.M. Byers и так его “бодрил” по ощущениям, что он добрал свою дозу уже без доктора [106, 107]. Предполагают стимуляцию потенции, поскольку данная личность была известна своими похождениями [106, 113]. “Radithor” принимали в то время многие важные фигуры [106], но, вероятно, не в таких количествах, и потому другие сведения о последствиях нам не известны.

34. “Популярные в начале 20-го века суппозитории “Vita Radium” содержали настоящий радий, излучение которого, как говорили, заряжало организм, подобно “зарядке электрической батареи”. Суппозитории, как утверждалось, лечили усталость, импотенцию, сниженное либидо и геморрой” (“Vita Radium Suppositories Popular during the early 20th century, Vita Radium suppositories contained real radium, the radiation of which was said to charge up the body like “charging up an electric battery”. The suppositories were claimed to cure fatigue, impotence, low sex drive, and hemorrhoids”) [114].

35. “…shows you actual Atomic disintegration of radioactive materials!” [117].

36. Пока нет данных, что эти тонкие изменения могут реализоваться в ощутимые нарушения, аномалии и патологии, которые зарегистрировать так и не удалось на десятках тысяч потомков в различных когортах в течение более чем 60 лет [8, 118–122].

37. Авторы [125, 126] указывают, что, поскольку возраст потомков не превышал 40 лет, а эпигенетические изменения зависели от возраста, существует возможность, что частота передавшихся трансгенерационно изменений может повыситься (accelerated) в будущем.

38. Основы так называемого “правила Дауберта” (“Daubert ruling”, “Daubert standard”) заложены по прецеденту 1993 г., когда родители детей, рожденных с серьезными дефектами, J. Daubert и E. Schuller, подали в суд иск на фармакологическую компанию, утверждая, что к дефектам привело употребление беременными препарата Bendectin [4, 31, 32]. Суд рассмотрел все уместные данные из медико-биологических дисциплин.

39. “The courtroom is not the place for scientific guesswork, even of the inspired sort. Law lags science; it does not lead it.” [32].

40. Здесь уместно добавить, что, как указано в пособии Rothman K.J. et al., 2008 [43], при определении риска смертности от некоего интервенционистского фактора следует оценить весь спектр возможных причин (контрафактических [1]). В [43] приведен пример с оральными контрацептивами, которые, в принципе, способны увеличить риск смерти в течение 10 лет (к примеру, от инфаркта миокарда или инсульта). Но сразу же следует рассмотреть альтернативу приема контрацептивов, которой может оказаться беременность. А беременность и роды также имеют свой риск смерти, и он может быть выше, чем от контрацептивов. В связи с этим последние на практике окажутся превентивным фактором смертности, т.е. не причинным. И только если альтернативой будет другой контрацептив, без побочных эффектов (но не роды), то первые противозачаточные препараты, с недостатками, могут оцениваться как причина смерти. Равным образом то, что отмена оксигенации недоношенных детей, устранив риск ослепления, попутно привела к увеличению смертности от респираторного дистресс-синдрома [129], наводит на мысль, что и в этом случае риски должны сравниваться и взвешиваться до вынесения каких-то суждений.

41. Требований к типам и качеству исследований, которые будут использоваться, к их дизайну, строгому набору методов устранения случайностей, смещений и конфаундеров, к качеству базовых данных [161]. То есть некие самые общие требования.

42. “The Hill guidelines… are saddled with reservations and exceptions (Rothman 1998, p. 27)” [42]; цитировано по [170]).

43. Уже рассматривалось в [1, 3], но вследствие неординарности мышления предложивших такое исключение, целесообразно напомнить и здесь. В работе Greenland S., Robins J.M., 1986 [168] приведен, по цитате из [60], “бивариантный контрафактический” пример. Сделано допущение, что половина индивидуумов в популяции чувствительна к некоему воздействию и может умереть от него, а другая половина может умереть именно из-за отсутствия такого воздействия (от себя представим популяцию, где, скажем, половина – тяжелые наркоманы, необходимая доза зелья для которых смертельна для обычного человека). Если экспозиция распределится по популяции случайным образом, то ожидаемый средний причинный эффект будет равен нулю: не обнаружится никакой ассоциации между воздействием и смертностью в бесконечно большой группе. Но наблюдаемый результат для каждого индивидуума окажется причинно обусловлен фактом подвергания или неподвергания воздействию [60, 168]. Таким образом, для каузальной связи даже ассоциация не обязательна. Остается дождаться такой пелевинско-оруэлловской модели, которая покажет, что для установления причинности не нужна и сама причинность. Но это, скорее, из области беззаконного правосудия.

44. “While the Hill criteria give some useful heuristics for determination of causality, the current system of epidemiology is very much determined by the thinking of Rothman” [169].

45. “Plausibility refers to the biological plausibility of the hypothesis, an important concern but one that is far from objective or absolute… Such is the problem with plausibility: it is too often not based on logic or data, but only on prior beliefs”. “The Bayesian approach to inference attempts to deal with this problem by requiring that one quantify, on a probability (0 to 1) scale, the certainty that one has in prior beliefs, as well as in new hypotheses. This quantification displays the dogmatism or openmindedness of the analyst in a public fashion, with certainty values near 1 or 0 betraying a strong commitment of the analyst for or against a hypothesis. It can also provide a means of testing those quantified beliefs against new evidence. Nevertheless, the Bayesian approach cannot transform plausibility into an objective causal criterion’ [99]. ‘Nevertheless, no approach can transform plausibility into an objective causal criterion” [43].

46. “This is not to say that biological knowledge should be discounted when evaluating a new hypothesis, but only to point out the difficulty in applying that knowledge” [99].

47. ‘Charlton, on the other hand, argued that using causal criteria diminishes the validity of causal inferences’ [59].

48. “Charlton similarly claims that the basic sciences are built on the concept of necessary causes and that epidemiology, in order to be scientific, should follow that model” [178].

49. OMB [The Office of Management and Budget] simply aggregated or compiled various agency estimates; it neither reviewed nor endorsed all the ”varied methodologies” agencies use to derive cost and benefit estimates (Charlton B.G., 1997) [179].

50. “Disproving even a single item of evidence can, in principle at least, overthrow a whole scientific hypothesis, because a causal chain is only as strong as its weakest link. By contrast, epidemiological hypotheses are supported by a network of linked evidence from numerous disciplines, and cutting any single strand may weaken a net, but does not break it. Contradictory findings cannot do more than alter the balance of probability of multifactorial epidemiological causation. This explains the long life, resilience, and apparent irrefutability of such epidemiological hypotheses in the face of powerful items of apparently contradictory evidence” [180].

51. “…until Rothman (1986) not only criticized all of the assumptions as nonconclusive (see also Charlton, 1996)” [169].

52. “This manner in which epidemiologic evidence is weighted has led to the criticism that, in the words of Charlton (1996, p. 106)…” [182].

53. “Furthermore, there appear to be no empirical assessments to date of the validity or usefulness of causal criteria (e.g., retrospective studies of whether appealing to criteria improves the conclusions of an analysis). In short, the value of checklists of criteria for causal inference is severely limited and has not been tested” [183].

54. “Bereft of quantitative and qualitative benchmarks, these criteria have remained judgmental and are not linked to independent experimental verification” [186].