Радиационная биология. Радиоэкология, 2020, T. 60, № 6, стр. 565-594

Термины “контрафактический” и “контрфактический” в русскоязычных источниках

Наше исследование показало, что используемый нами [2–4, 7] термин “контрафактический” в русскоязычной литературе по медико-биологическим проблемам – отсутствует (в том числе в форме “контрфактический”, т.е. без “а”). Хотя, как сказано, сам подход “от противного” [8] распространен широко; точнее сказать – повсеместно, по крайней мере в контролируемых экспериментах (рассмотрено ниже). Для иных дисциплин, где в русскоязычных источниках используется названный термин (философия, языкознание, гносеология, история), он предстает в форме то “контрфактический” [36–38], то “контрафактический” [39–44], причем однозначности нет даже для словарей и энциклопедий. Так, слово “контрфактический”(без “а”), которое подчеркивает “словарь Word”, тем не менее обнаружено в “Русском орфографическом словаре” под редакцией В.В. Лопатина от 2007 г. [36] (и более поздние издания), представленного также on-line. Слова “контрафактический”, которое “словарь Word” не подчеркивает³, в орфографическом словаре нет.

Однако в томе 2 (2010) четырехтомника “Новая философская энциклопедия” есть статья специалиста по контрафактическому подходу в философии Е.А. Сидоренко (на этого автора много ссылок), и она называется “Контрафактические высказывания” [41]. При этом никакой статьи на термин “контрфактический” в энциклопедии нет, несмотря на названный “Русский орфографический словарь” [36].

И нам остается присоединиться к философскому наименованию как наиболее адекватно отображающему суть. К тому же слово “контрафактический” по звучанию представляется более уместным. Правда, углубляться в соответствующие правила русского языка мы возможности не имеем.

Неудовлетворительность термина “Эксперимент” для подразумеваемой Хиллом методологии

Это неудачное, слишком неспецифичное, название для контрафактического подхода имело истоком, вероятно, работу Lilienfeld A.M., 1959 [45], в которой среди принципов установления причинности эффектов курения, с попутным упоминанием термина “эксперимент”, предлагалась методология, основанная на устранении действия фактора: “Поставьте эксперимент, чтобы определить, приводит ли прекращение этой привычки к снижению смертности от конкретной патологии”⁴.

В 1965 г. Хилл так и назвал соответствующий критерий: “Эксперимент”, хотя подразумевался, как уже говорилось, не собственно эксперимент в том смысле, как все его понимают, а только контрафактический (без использования этого термина) [1]. Кратко в [1] было сказано об эффекте некоторых “превентивных мер”. Например – уменьшения уровня пыли на рабочем месте, замены смазочных масел, отказа курить сигареты. “Изменится ли частота связанных с этими факторами событий? Таким образом может быть выявлена самая сильная поддержка гипотезы причинности” [1]⁵.

Подход по наблюдению эффекта после предотвращения воздействия (“prevention”) для медико-биологических дисциплин имелся в свое время у Клода Бернара (C. Bernard; 19 в.), на что указывал A.J. Bollet в 1964 г. [46] (см. в [3]).

О названном подходе в эпидемиологии как правиле впервые упоминалось, по всей видимости, в работе Wynder E.L., 1956 [47], где среди четырех постулатов установления причинности рака есть положение, что удаление фактора, либо снижение интенсивности его воздействия, должно снижать и инцидентность патологии. В 1957 г. подход в форме предотвращения действия агента (“prevention”) был введен R.J. Huebner для инфекционных (вирусных) заболеваний [48] и A.M. Lilienfeld для хронических патологий [49]⁶ (последний был развит в цитированной выше работе Lilienfeld A.M., 1959 [45]). В Сообщении Главного врача США о последствиях курения от 1964 г. [50]⁷, несмотря на анализ данных о снижении частоты патологий у переставших курить, нет отдельного критерия, основанного на этом подходе.

И никто из перечисленных авторов, кроме Хилла, не давал конкретного названия указанному постулату/критерию⁸. В результате наименование “Эксперимент”, как и некоторые другие термины из списка Хилла, привело к смещению понятий и критике⁹.

Вот цитата из авторитетного источника Rothman K.J., Greenland S., 2005 [51]¹⁰:

“Неясно, что Хилл имел в виду под экспериментальными данными. Он мог бы сослаться на свидетельства лабораторных опытов на животных или на доказательства, полученные в экспериментах на людях. Но последние редко доступны для большинства эпидемиологических исследований, а данные для животных относятся к иным видам и, как правило, к уровням воздействия, отличающимся от таковых для человека. Из примеров Хилла представляется, что то, что он имел в виду под экспериментальными данными, было результатом устранения какого-либо вредного воздействия по программе вмешательства или профилактики, а не результатами лабораторных экспериментов”¹¹.

Таким образом, K.J. Rothman и S. Greenland [51] в очередной раз (это нами уже отмечалось [7]) предложили здесь аргумент советского кинематографа: “А если бы он вез патроны?”. Контрафактический эксперимент, мол, на людях поставить трудно, не все факторы подобны сигаретам и поддаются превентивным вмешательствам, другие опыты на людях редко возможны, а данные на животных – заведомо неадекватны.

Позднее приведенные рассуждения из [51] повторили и другие авторы [53] (в [53] отмечается, что контрафактические взгляды Хилл могли сформироваться под влиянием основателя методики рандомизированных исследований Р. Фишера (R. Fisher; см. в [2]), с которым Хилл бы дружен, по крайней мере, несколько лет).

Вот еще цитата, из пособия по эпидемиологии поведения (т.е. по психологии) Merrill R.M. et al., 2016 [26], авторы которого, похоже, совсем ничего не поняли:

“Неясно, что Хилл имел в виду под этим критерием. Возможно, он имел в виду, что дизайн экспериментальных исследований лучше подходит для поддержки утверждений о причинно-следственной связи из-за их большего контроля над измерениями, объектами, конфаундерами и смещениями”¹².

В последующем пособии, уже по собственно эпидемиологии (Merrill R.M., 2017 [27]), первый и теперь единственный автор вовсе не ломал себе голову, а отнес критерий Хилла “Эксперимент” только к рандомизированным контролируемым испытаниям, попутно перечислив дизайны эпидемиологических исследований.

Помимо этих весомых источников с их недоумениями, нам известна масса иных (пособия и конкретные работы), где не утруждали себя излишествами толкований, а по-видимому, прямо отталкивались от названия. То есть “Эксперимент” у Хилла значит эксперимент в обычном смысле, на клетках, животных, людях [20–25, 27–31] (и мн. др.; в том числе мы ранее [54], хотя и повторив за НКДАР-2006 [31]). Что попадает скорее в сферу действия критерия “Биологическое правдоподобие” (“Biological plausibility”) [7]. Иной раз критерий “Эксперимент” вовсе опускался; его заменяли “Биологическое правдоподобие” и “Согласованность” (“Coherence”), без всякого контрафактического подхода [55–58].

Философский смысл и история понятия “контрафактический”

Судя по всему, для биологии, медицины и эпидемиологии теория контрафактического подхода в отечественных дисциплинах формально не озвучена¹³, поэтому последнее целесообразно сделать кратко хотя бы в рамках настоящего обзора.

Согласно западной энциклопедии по статистике (2005) [59], термин “counterfactual conditional” (“контрафактическая условность”) “используется в логическом анализе применительно к выражениям типа: “Если бы А произошло, то и B бы произошло”. Чтобы быть контрафактическим, т.е. “против факта”, это А должно быть ложным или несоответствующим нашему миру”¹⁴.

В словаре по эпидемиологии под редакцией M. Porta (2014) [60] термин “counterfactual” обозначает “событие или условие… которое не происходит (т.е. противно факту), но по одному из пунктов логически возможно”¹⁵. Согласно этому источнику, “counterfactual logic” (“контрафактическая логика”) представляет собой дедуктивное рассуждение, включающее контрафактические посылки (premises) или условия (conditions), про которые известно, что они противоречат факту [60].

В оксфордском словаре по эпидемиологии под редакцией Дж. Ласта (2001 г.; перевод 2009 г.) [61] конструкция “counterfactual definition” (“контрафактическое определение”) переведена как “определение от противного”, или “мера эффекта, в определении которой хотя бы одно из двух условий определения переменных должно противоречить факту” (перевод не слишком удачен). Более термин “counterfactual” в словаре [61] не встречается.

Согласно пособию по философии науки (Hofmann B. et al., 2007) [29], контрафактический подход состоит в том, что «присутствие или отсутствие причины “приводит к различию”».

Называются также понятия “counterfactual outcome” (“контрафактический исход”), “potential outcome”, являющийся синонимом “counterfactual models” [60] и “counterfactual approach” (“контрафактический подход”). Последний также имеет синоним (“potential-outcomes approach”; мы переводим как “подход по потенциальному исходу”) и является общей концепцией для философии, статистики и эпидемиологии [14, 15]. В свою очередь, “counterfactual models” = “potential-outcomes model of causation”, отображается и как “response-schedule model” (наш перевод: “модель назначенного ответа”) [60].

Нет необходимости углубляться в тонкости определений вокруг контрафактического подхода. Отметим только, что в относительно немногих источниках нами было насчитано 59 сочетаний слов и понятий с определением “counterfactual” (ниже).

В обзорных публикациях на тему и в других документах отмечается [15, 17, 18, 59, 62, 63], что впервые контрафактический подход для определения причины (различные определения причины см. в [2]) был предложен философом Дэвидом Юмом (D. Hume; 18 в.), причем замечено это было спустя более 200 лет – в статье от 1973 г. философа Дэвида Люиса (D. Lewis; США) [64].

Соответствующие ряду критериев Хилла “Правила” (причинности) Д. Юма (см. в [2, 3]) входят в его книгу “Трактат о человеческой природе…” (1739–1740) и включены в том 1 перевода [65]. Но контрафактическое определение причинности, вставленное как бы между делом, находится в иной книге – в “Исследовании о человеческом познании” (1748), включенной уже в том 2 перевода [66].

Сказано следующее [66]:

“…мы можем поэтому определить причину как объект, за которым следует другой объект… Иными словами, если бы не было первого объекта, то никогда не существовало бы и второго”¹⁶.

В примечании к переводу данного фрагмента отмечено [66]: “Эта фраза добавлена в издании 1753 г.” Вероятно, речь идет именно о контрафактическом подходе; таким образом, даже Д. Юм не сразу дошел здесь до полноты мысли.

Статья D. Lewis от 1973 г. [64] и предшествующая ей его монография “Counterfactuals” от того же года [13]¹⁷ иногда расцениваются (прямо или косвенно) [17, 59, 63, 67] как первая после Д. Юма попытка внедрить контрафактический подход в философию и гносеологию. Но ряд статистиков, лингвистов и философов развивали это положение до D. Lewis:

• Neyman J., 1923 (предложена “модель назначенного ответа”; см. выше) [68] (цитировано по [14, 18]);

• Chisholm R., 1946 (конструкция “Contrary-to-fact conditional”) [11] (цитировано по [13]);

• Goodman N., 1947 (термин “Counterfactual”) [12] (цитировано по [13, 37]); монография Goodman N., 1955 [69] (цитировано по [37]);

• Popper К., 1949 [70] (конструкция “Contrary-to-fact conditional”) (цитировано по [41]);

• Bunge M.A., 1959 [71] (цитировано по [62]);

• Mackie J.L., 1962 (термин “Counterfactual”) [72] (цитировано по [13]);

• Rescher N., 1964 [73] (цитировано по [13];

• Simon H.A., Rescher N., 1966 (термин “Counterfactual”) [74];

• Stalnaker R.C., 1968 [75] (цитировано по [13, 15, 18]).

И в последующие десятилетия контрафактическая концепция рассматривалась многими авторами в рамках различных дисциплин (в качестве обзоров см. [18, 62]), однако нас интересуют только медико-биологические направления.

Возникает вопрос, когда появился термин “counterfactual”. В современном нам англо-русском словаре его нет; в словаре иностранных слов тоже, хотя подобное слово в английском языке все же имеется (переводчик Google “узнает” (переводит, правда, “калькой”), “Word” – не подчеркивает). Самое раннее из известных нам использований термина, как видно по списку источников выше, относится к статье от 1947 г. [12], позднее включенной (согласно [37]) в монографию 1955 г. [69]. Видно также, что в предыдущей публикации 1946 г. [11] этого термина в точном виде еще нет.

Уместно привести распространенные примеры контрафактических конструкций. Главной из них является, вероятно, сентенция из монографии Lewis D., 1973 [13], воспроизводимая в последующих источниках [59] (и др.; см., например, по поиску в Google):

“Если бы кенгуру не имели хвостов, они бы упали вниз головой” (“If kangaroos had no tails, they would topple over”) [13].

Высказав это, D. Lewis далее с помощью формул, включающих массу греческих символов, анализирует данную фразу с контрафактических позиций, рассматривая некие иные миры (названные в [17, 63] “альтернативными мирами Льюиса”), в которых кенгуру могли бы существовать, не имея хвостов. В том числе такие миры, где бы они ходили с костылями. Автор указывает, что подобные миры маловероятны, поскольку кенгуру не могут использовать костыли. Эти миры воображаемы еще и потому, что не имеющие только хвостов кенгуру на самом деле будут отличаться и по другим параметрам, в частности генетическим (раз нет хвостов) и т.д. [13].

Как отмечается в [15] со ссылкой на [76], контрафактический подход иногда критикуют именно за то, что, при рассмотрении причин прошлых событий, представляются такие ситуации, которые никогда не встречались и, таким образом, не могут быть наблюдаемы и эмпирически тестируемы. В результате причинные выводы, основанные на контрафактическом подходе, зависят как бы от непроверяемых допущений. То же самое сказано в энциклопедии по статистике [59] со ссылками на [76, 77].

Другим распространенным примером, приводимом в пособиях и энциклопедиях, является следующий [29, 59]: “Если бы я час назад принял две таблетки аспирина вместо стакана воды, то моя головная боль прошла бы”.

В лингвистических и гносеологических дисциплинах рассматривается много словесных конструкций типа “Если бы я был на вашем месте, я бы…” [41, 59] или типа поговорки про бабушку и дедушку. Это целое направление (например, [37, 39, 41–44]). А “альтернативные миры Льюиса” (“Ирреалис и ирреальность” [39]) нашли место в исторических науках, например: “Гражданская война в США… контрафактическая история…” [40], “Контрфактические [так] исторические исследования” [38] и др.

Философские и прочие истоки контрафактического подхода пришлось изложить потому, что все они в той или иной степени рассматриваются в посвященных этой концепции эпидемиологических источниках, особенно работы D. Lewis. Отсюда может создаться впечатление, что и терминология, и формализация введены в данную дисциплину уже давно, но это не совсем так.

Контрафактический подход в эпидемиологии. Терминологические вариации

Этот подход как таковой использовался в эпидемиологии задолго до формирования соответствующих формальных, теоретических построений и терминологии. John Snow (1813–1858)¹⁸ в 1854 гг. рекомендовал вывести из эксплуатации общественную водоразборную колонку (снять рычаг), которая, как ему удалось показать, могла распространять холеру в одном из районов Лондона. После этого локальная эпидемия пошла на убыль [78]. Данная иллюстрация контрафактического подхода входит во все пособия и словари по эпидемиологии [9, 25, 27, 58, 60, 61, 79–85] (и др.; перечислены только использованные в настоящем обзоре источники).

В нашей публикации [4] был приведен пример из работы R. Doll от 1996 г. [86], который, в свою очередь, взял его из пособия по медицинской статистике A.B. Hill (восьмое издание; 1966 г.). В исследовании 1929–1938 гг. рабочих и пенсионеров завода по очистке никеля были обнаружены 16- и 11-кратные увеличения смертности от рака легкого и носовой полости соответственно. Историческая реконструкция показала, что ранее, в 1923 г., до предположений о какой-либо опасности, на производстве были сделаны некоторые улучшения в очистке (refinery). Оказалось, что после этого года не имелось ни одного случая рака носовой полости и никакой избыточной частоты рака легкого.

В другой нашей публикации [7] имелся более трагичный пример контрафактического подхода в эпидемиологии. В 1942–1954 гг. для недоношенных детей применялась оксигенация (высокодозовая кислородная терапия). Биологические основания и правдоподобный механизм были вполне понятны, но никто не мог предвидеть последствий – ретролентальной фиброплазии (retrolental fibroplasia; разрастание соединительной ткани под хрусталиком), приводящей к слепоте [82, 87]. Процедура ослепила порядка 10 000 детей. Доказательства причинности были получены с трудом, поскольку исходно предполагалось неонатальное происхождение дефекта и др. нюансы. Основной вклад, помимо когортного исследования, внес контрафактический подход, заключающийся в отмене воздействия. Последнее привело к резкому снижению данной ятрогенной эпидемии [87].

В экспрессивной датской монографии главы (с 2018 г. – “экс”) Кокрейновского общества (Cochrane Collaboration Board) Скандинавии Питера Гетше (Gotzsche P.C., 2013; перевод от 2016 г.) [88] приведен пример по сути контрафактического исхода, заключающегося в снижении в 1970-х годах смертности астматиков после отмены назначенных им препаратов-ингаляторов. Эти препараты, содержащие тербуталин, назначались именно от астмы. Вместе со слухами о вреде препаратов десятикратно упали их продажи, а затем – и уровень ятрогенной смертности.

Про подход, основанный на наблюдении эффекта после предотвращения воздействия (“prevention”), который предложили пионеры руководящих принципов/критериев/постулатов причинности в эпидемиологии и медицине 19 в. – 1950–1960 гг. (C. Bernard, E.L. Wynder, A.M. Li-lienfeld и A.B. Hill) говорилось выше. Вслед за Сообщениями Главного врача США о последствиях курения от 1964 г. и 2004 г. [50, 62] во многих пособиях и публикациях (например, [1, 26, 30, 53, 58, 80–85, 89–91]) распространенной иллюстрацией стал отказ от курения с последующей фиксацией снижения частоты заболеваний.

В работе [19] приведены источники 1970-х – начала 2000-х годов, в которых применялся соответствующий подход в эпидемиологии, основанный на наблюдении эффекта (атрибутивной фракции для заболеваемости/смертности) после сокращения уровня экспозиции неблагоприятным фактором вплоть до нуля, при ceteris paribus (“прочих равных условиях”; лат). Есть познавательные примеры и в пособии [82] (например, ятрогенная эпидемия синдрома эозинофилии-миалгии в 1989 г. в США, которая оказалась связанной с употреблением препаратов L-триптофана).

Заметим, однако, что термин “counterfactual” (“контрафактический”) в раннее время эпидемиологами не использовался. Ряд авторов и организаций не используют его и сейчас, причем пестрота заменяющей терминологии впечатляет:

• “Natural experiment”. Спонтанная отмена или изменение уровня воздействия внешнего фактора на людей. Сообщение Главного врача США о последствиях курения от 2004 г. [62]; USEPA-2005 [90] и пособие по эпидемиологии [81]. Начиная с Hill A.B., 1965 [1], здесь используется также термин “полуэксперимент” (“semi-experimental” [1]; “semiexperiment” [89]).

• “Reversibility”. Пособия по эпидемиологии [79, 84], методология оценки веса свидетельств причинности в экологии и токсикологии [92], а также известный обзор о причинности в эпидемиологии [93];

• “Stop/recovery studies”. ВОЗ; Международная программа по химической безопасности¹⁹ [95, 96];

• “Intervention”. Susser M., 1986; 1991 (один из ведущих специалистов по критериям причинности в эпидемиологии, согласно [17] – автор первой в мире монографии на эту тему от 1973 г. [97]) [98, 99], Fox G.A., 1991 (пионер внедрения критериев причинности в экологию) [100] и др. публикации по экоэпидемиологии [101];

• “Preventive action”. Susser M., 1991 [98];

• “Preventive intervention” [102];

• “Prevention”. Названные выше пионеры контрафактического подхода для инфекционных и хронических заболеваний соответственно: Huebner R.J., 1957 [48]; Lilienfeld A.M., 1957 [49]. А также обзор [103];

• “Manipulation”. USEPA-2006 [35] и др. источники по экоэпидемиологии [104] и эпидемиологии [81]. В [17] называется как синоним “counterfactual”;

• “Essentiality of Key Events”, т.е. существенная значимость ключевых событий. Этот критерий, соответствующий “Эксперименту” Хилла [1], включен в методологию оценки веса свидетельств о причинности воздействия химических факторов (“Is the sequence the events reversible if dosing is stopped or a key event is prevented?”) [105]);

• “Cessation of exposure”, т.е. снижение риска патологии при прекращении воздействия. Популярное пособие по эпидемиологии [82];

• “Terminating exposure”. В том же пособии [82];

• “Исчезновение эффекта при прекращении экспозиции”. Пособие по эпидемиологии Власов В.В., 2006 [9], в котором критерии причинности даны по [82];

• “Доказательство “от противного””. Пособие по эпидемиологии Покровский В.И. и др., 2007 [8];

• “Обратимость (эффективность мер вмешательства)”. Пособие Первого МГМУ им. И.М. Сеченова под авторством Семеновых Г.К. и др., 2011 [10];

• “Обратимость. При ослаблении воздействия заболеваемость снижается”. Перевод пособия по доказательной медицине Флетчер Р. и др., 1998 [106]. В имеющемся у нас оригинале четвертого издания (Fletcher R.H. et al., 2005 [107]) – “Reversibility”.

Приведенная “дурная бесконечность” из более чем десятка разных наименований одного и того же вряд ли способствует пониманию, причем термины “Reversibility” (“Обратимость”) и “Stop/recovery studies” все же сомнительны. Поскольку остановить путем вмешательства или манипуляции (элиминирование, ингибирование, блокирование, нокаутирование) можно многое. А вот потом “запустить” вновь – далеко не всегда даже в лабораторном эксперименте.

Кроме того, если причина приводит к необратимым эффектам, впоследствии вызывающим заболевание независимо от того, продолжается ли воздействие или нет, то обратимость, понятно, не может быть условием причинности [32, 35, 79, 82, 84].

Характерно также некоторое различие смыслов для одного и того же термина “Обратимость” в двух пособиях – отечественном [10] и переводном [106] (последние строки списка).

В связи с этим представляется более правильным использование унифицированного названия “counterfactual approach” (“контрафактический подход”).

Применение термина “counterfactual” в эпидемиологической литературе встретилось нам отрывочно в 1980-х годах [14] и, уже систематически – в самом конце 1990-х – начале 2000 годов [15–19]. Затем подобные исследования стали публиковаться постоянно, вплоть до последних лет [28, 59, 60, 62, 63, 108, 109] (и др.).

Значительный вклад в контрафактический подход для этиологических исследований в эпидемиологии внесла работа Maldonado G., Greenland S., 2002 [18]. Вслед за Хиллом, который, как уже отмечалось, предложив принцип подобного подхода, называл его “самой сильной поддержкой гипотезы причинности” [1], в исследовании [18] находят ряд моментов, поддерживающих это положение. Излагая материал своими словами, можно назвать два пункта. Во-первых, контрафактический подход предусматривает регистрацию только исчезновения эффекта, не заморачиваясь над вычленением “значимо – незначимо” при прямом определении его увеличения. Во-вторых, подобная методология приводит к более точным понятиям (definitions) о регистрируемом эффекте, о присутствии вмешивающегося фактора в принципе (confounding), конкретно о его типе (confounder) и о точных критериях оценки модификации эффекта [18].

“Контрафактический контраст” и “контрафактический идеал” в эпидемиологии

Теоретически это синонимы, хотя на практике “идеал” остается идеалом, а вот “контраст” претерпевает замещение в соответствии, так сказать, с прозой жизни.

Термин “counterfactual contrast” (“контрафактический контраст”) [17, 81, 91, 109] по смыслу аналогичен понятию “causal contrast” (“причинный контраст”) [18, 91, 109]. Так, в [18] указывается: “Причинный контраст требует двух сторон (quantities), по крайней мере одна из которых должна быть контрафактической и, потому, ненаблюдаемой”. Равным образом, в презентации из университета в Монреале [109] обе конструкции используются как синонимы и даже вместе (“Ideal causal contrast”), со ссылкой, однако, на [18], где слова “ideal” нет.

Термин “counterfactual ideal” впервые встретился нам, вкупе с “counterfactual contrast”, в “Modern Epidemiology” (третье издание) Rothman K.J. et al., 2008 [91]. Из иного пособия по эпидемиологии от 2014 г. [85] следует то же самое – что указанный термин введен K.J. Rothman и соавторами. Первые два издания “Modern Epidemiology” (1986 г. [110] и 1998 г. [111]) нам недоступны, так что узнать, когда K.J. Rothman и соавторы ввели указанный термин, не удается. В третьем издании [91] имеется ряд ссылок на тему “контрафактического контраста”, с 1987 г. по 2002 г., но относительно “идеала” таких данных в пособии [91] нет.

Смысл “Counterfactual ideal” (“контрафактического идеала”) [60, 79, 83, 85, 91, 109] мы уже кратко рассматривали ранее [1], но без подобного названия.

Контрафактический идеал – это теоретический сценарий, когда индивидуум или группа людей, подвергавшихся воздействию, сравниваются с тем же самым индивидуумом или с той же самой группой, но без воздействия. Причем в то же самое время [18, 79, 83, 85, 109]²⁰.

Поскольку подобный сценарий на деле невозможен, то, как указано в Maldonado G., Greenland S., 2002 [18], используется подход по замене идеального “контрафактического контраста” на реально возможные группы сравнения, т.е. контроли (“The control group is acting as a counterfactual contrast” [81]). “Замещение” (“Substitution step”) [18]. “Пытаемся добраться настолько близко, насколько это возможно, к достижению контрафактического идеала” [79].

Валидность подобной замещающей стадии (т.е. приближения к идеальному контролю) определяет валидность оценки эффекта [18]. А получение абсолютного знания о причинности для медико-биологических дисциплин невозможно в каком угодно эксперименте, повторим это вслед за Юмом [65] и Хиллом [1].

В конце программной статьи от 1965 г. [1] Хилл высказал свое кредо для практики и этики, которое стало как бы манифестом для многих западных авторов. В пособиях [81, 82, 85, 112–114], энциклопедиях [115] и концептуальных работах [20, 33, 100, 116, 117] приводится прямо цитата из [1]. Уместно и здесь воспроизвести данное кредо Хилла в нашем переводе, поскольку нигде в отечественной литературе оно не было нами обнаружено. Итак [1]:

“Вся научная работа является неполной, будь то наблюдательные или экспериментальные исследования. Вся научная работа может быть разрушена или изменена путем продвижения знания. [Но] это не дает нам свободы игнорировать уже имеющиеся данные или откладывать действие, которое, по-видимому, требуется в данный момент”²¹.

“Контрафактический” – на практике означает и синоним контроля или группы сравнения, и методический подход по устранению воздействия

Относительно неформальной синомимичности слова “контрафактический” понятию контроля или группы сравнения сказано в тематической статье, входящей в энциклопедию по статистике (определение “informal” – оттуда) [59]²². Таким образом, все мы, кто вышел из экспериментальной биологии и медицины, использовали нечто контрафактическое, хотя и не зная этого слова. Более того, часто использовали и “контрафактический эксперимент” (см. ниже), также не зная подобного названия.

Но на практике “контрафактический” имеет два значения:

• контроль, группа сравнения (попытка приближения к “контрафактическому идеалу”). Описательные и экспериментальные дисциплины;

• методический подход (дизайн) по устранению воздействия с последующим наблюдением за эффектом. В основном описательные дисциплины.

Этот дуализм не слишком разъяснен (два таких пункта рядом нам не встретились ни в одном из источников).

Термин “Контрафактический эксперимент” для критерия Хилла и понятия с определением “контрафактический”

Термин “Контрафактический эксперимент” был введен нами независимо, в Сообщении 2 [3]. Позднее во всей массе источников обнаружилось всего четыре прототипа; они не совпадают и, вероятно, случайны:

• Пособие по эпидемиологии от 2014 г. [85] – однократно “counterfactual experience” (контрафактическое испытание; опыт).

• Другое пособие по эпидемиологии от 2014 г. [83] – однократно “counterfactual thought experiments” (контрафактически замысленный эксперимент).

• Пособие по эпидемиологии от 2016 г. [81] – однократно “counterfactual study” (контрафактическое исследование).

• Работа Becker R.A. et al., 2017 [94] в рамках Международной программы по химической безопасности (ВОЗ; см. прим. 19) – однократно “counterfactual experiments test” (тест на контрафактические эксперименты).

В нашем случае смысл термина “Контрафактический эксперимент” основывается на совмещении двух понятий: критерия Хилла “Эксперимент” рассмотренного контрафактического дизайна [1], и самой концепции “контрафактический” (“counterfactual”), которая применяется широко.

Контрафактическая терминология и соответствующие приложения в зарубежной эпидемиологии и медицине отражены достаточно широко, от теории до практики. Ниже в русскоязычном алфавитном порядке приведен целый словарь сочетаний на основе определения “counterfactual”, т.е. “контрафактический(ая; ое; ие)”, встретившихся нам в имеющихся источниках (понятно, что в англоязычных; почти все – по эпидемиологии):

• Анализ (analysis) [118]

• Аппроксимация (approximation) [53]

• Аргумент (argument) [53, 63, 83]

• Аргументация (reasoning) [81]

• Атрибутивность (attribution; causal attribution) [19]

• Воздействие (exposure) [83, 91]

• Вопрос (question) [53]

• Данные (data) [81, 91]

• Идеал (ideal) [60, 79, 83, 85, 91, 109]

• Интерпретация (interpretation) [91]

• Испытание (experience) [85]

• Исследование (study) [81]

• Исход (outcome) [53, 83, 91, 119]

• Количество (quantity) [91]

• Компонент [причины] (component) [53]

• Контраст (contrast) [17, 81, 91, 109]

• Концепция [причинности] (conception) [24, 83, 91, 108]

• Логика (logic) [81, 120]

• Мера, предел (measure) [91]

• Местопребывания (residence) [83]

• Метод (method) [28]

• Мнение (thinking) [53]

• Модель (model) [28, 53, 83, 85, 91, 108, 121]

• Обнаруженные данные (finding) [81]

• Образец (pattern) [83, 91]

• Обусловленность (conditional) [59]

• Объяснение (reasoning) [59]

• Определение (definition) [61, 62, 80, 83, 91]

• Оценка (account) [114]

• Парадигма (paradigm) [83]

• Перспектива (perspective) [53]

• Подход (approach) [19, 33, 81, 108, 121–123]

• Понятие (notion of causation) [80]

• Популяция (population) [119]

• Пример (instance) [124]

• Причина/причинность (cause/causation/causality) [2, 33, 53, 63, 108, 122]

• Различие (difference) [53]

• Рамки (frame) [101]

• Распределение (distribution) [19]

• Распределение воздействия [в популяции] (distribution of exposure [16] или exposure distribution [19])

• Риск (risk) [79, 83, 91, 119]

• Свидетельства, доказательства (evidence) [92, 94]

• Ситуация (situation) [83]

• Состояние (state) [17, 62, 80, 83, 123]

• Способность (capacity) [83]

• Сравнение (comparison) [81, 83]

• Субъект (subject) [101]

• Сценарий (scenario) [19]

• Теория (theory) [17]

• Теория причинности (theory of causation) [18, 118]

• Требование (claim) [114, 123]

• Условия (condition) [53, 80, 81, 83, 91]

• Формулировка (formulation) [123];

• Частота (rate) [83, 91]

• Эксперимент (‘thought experiments’) [83]

• Экспериментальный тест (‘experiments test’) [94]

• Элемент (element) [121]

• Эффект (effect) [53, 91].

Ни много ни мало, как 59 сочетаний с определением “counterfactual”, и это, очевидно, не все. Такое наше изыскание не должно представляться странным и вызывать ассоциацию с подсчетно-лингвистическими исследованиями текстов классиков марксизма-ленинизма в прежнюю эпоху. Цель вполне разумна: из нашей выборки следует, что указанное краткое и емкое определение распространено широко; оно применяется в очень многих эпидемиологических подходах и рассуждениях. Действительно, получается целый альтернативный мир, как у Льюиса в 1973 г. [13, 64]. Отсюда следует целесообразность использования данного термина как для унификации, так и для отхода в медико-биологических источниках от перечисленных выше “кустарных” и многословных замен в сторону единой однословной терминологии. Это касается не только отечественных, но, как можно было видеть, и некоторых зарубежных авторов, и даже организаций.

Неабсолютность контрафактического эксперимента

Выше уже говорилось, что если последствия зашли достаточно далеко и уже необратимы, то устранение причины может не дать эффекта [32, 35, 79, 82, 84]. Как сказано в [79], “для тех, кто пострадал, обратимость [эффекта] зависит от того, насколько необратимыми являются последствия. Для тех, кто еще не затронут, обратимость зависит от того, насколько важна причина относительно других причин”. Иными словами вопрос заключается в степени компонентности и множественности причины (см. в [1]).

В пособии по причинности в экоэпидемиологии [63] приведен пример одинаковой токсичности для рыбы двух химических соединений, попавших в водоем. Устранение одного из них не снизит гибель рыбы, поскольку останется другое (причинная overdetermination).

Контрафактические эксперименты должны учитывать, что многие патологии являются результатом мультифакториальной причинности. Поэтому прекращение какого-то воздействия не всегда может отменить или замедлить прогрессирование заболевания. Иногда множественные факторы риска, включая диету, физические упражнения, курение, химические агенты и генетическую предрасположенность, способствуют индукции и прогрессу патологии. Комбинация этих факторов может завершаться заболеванием, но экспериментальные манипуляции только с одним из них способны как привести, так и не привести к снижению эффекта [32].

Несмотря на все названные ограничения, следует напомнить спектр определений причинности в эпидемиологии, разобранный в [1]. Наиболее приемлемым считается вероятностное определение причинности (по частоте эффекта) в сочетании с контрафактическим подходом (condition) [122].

Остановка работы американских АЭС – якобы снижение детской смертности от злокачественных новообразований поблизости

Данный пример, правда, сомнительный, с якобы эффектом от остановки АЭС в США, уже рассматривался нами в Сообщении 1 [1]. Это пример из радиационной эпидемиологии (или радиационной гигиены), подпадающий под понятие Хилла “Природный эксперимент”, хотя и не совсем: прекращение работы АЭС пока не является “природным событием”.

Группа авторов (J.J. Mangano, J.M. Gould и другие) из некоммерческой организации “Radiation and Public Health Project” (Нью-Йорк) опубликовали несколько работ, в которых приводятся данные о снижении уровня детской смертности, в том числе смертности от раков [125] и лейкозов [126], неподалеку от американских АЭС после остановки их работы (а во время работы АЭС, согласно J.J. Mangano и сотрудникам, перечисленные показатели были повышены по сравнению с регионами без АЭС [125, 126]). И хотя данные указанных авторов подвергались критике (“мусорные” – “junk” – работы [127]), никак не подтверждаясь другими эпидемиологическими исследованиями (см., скажем, документ [128]), тем не менее важен сам факт использования в радиационной эпидемиологии контрафактического подхода/эксперимента²³.

Уменьшение доз при рентгеноскопии in utero – снижение риска последующих детских раков и лейкозов

Эффектам пренатального медицинского облучения посвящен ряд масштабных исследований “случай–контроль”, среди которых главными являются Оксфордское (The Oxford Survey of Childhood Cancers; 14 491 [31, 130], по другим источникам – 15 276 [83] пар “случай–контроль”; рождение с середины 1950-х годов до 1981 г.; Англия), затем выполненное в США (734 243 детей рождения в 1947–1954 гг.), так называемое “Коннектикутское” (32 000 близнецов; рождение в 1930–1969 гг.) и другие исследования.

НКДАР в 1972–2008 гг. в восьми документах уделил внимание этим работам [31, 131–137]²⁴, есть специальное сообщение МКРЗ на тему облучения in utero (ICRP-90; 2003 г. [139]), рассматривается вопрос и в BEIR-VII (2006) [130], равно как в основополагающих публикациях [140–149] (и др.), в последних пособиях по эпидемиологии [83] и в прочих источниках. Работ, результаты которых все дополнялись и корректировались от десятилетия к десятилетию, достаточно много: в источниках [135, 139, 144, 147] перечислено порядка десятка исследований из разных стран, которые можно дополнить публикациями последних лет по ПО “Маяк” [150, 151]. Это в основном работы дизайна “случай–контроль”, но имелся ряд и когортных исследований (восемь перечислены в ICRP-90 [139]), главное из которых связано с пострадавшими при атомных бомбардировках (см. в [31, 132–136, 139, 141, 145–149]), но есть и другие относительно масштабные группы, например британская когорта Эдинбург/Лондон, на которой прослеживали эффекты для 40  000 облученных in utero детей [152].

Мы не будем останавливаться на деталях, оценки и риски варьировали от десятилетия к десятилетию в разных работах, которых, как сказано, много (см., например, [147]). Укажем лишь окончательные вехи:

• Средние дозы при рентгеноскопии беременных, равные 6.1 мГр [144, 145], 10 мГр [83, 135–137, 147, 148] или 10–20 мГр [136, 137] на абдоминальную часть, приводили к увеличению частоты смертности от раков и лейкозов у детей приблизительно в 1.4 раза [31, 83, 130, 131, 134–136, 142–144, 147, 148] (по смертности к возрасту в 10 лет [133, 147, 148] или до 14–15 лет [31, 130, 133, 135, 136, 148, 149]). По данным 1997 г. [147, 148] абсолютный риск имел величину 6% на 1 Гр, хотя точное значение получить затруднительно; избыточный RR на 1 Гр (ERR на 1 Гр) составил 40 и для раков, и для лейкозов. При переоценке, в 2003 г. [149], были получены значения 8 и 50% соответственно.

• Такая неспецифичность (одинаковые риски) для различных раков вкупе с лейкозами (а разные новообразование индуцируются при различных уровнях доз [31, 130–132, 134, 135, 137, 138]) вызывала критику выводов о радиационной атрибутивности эффектов [31, 130, 139, 147, 148]. Хотя в более поздних работах, для группы детей с ПО “Маяк”, некоторая тенденция к учащению была выявлена только для лейкозов, но не для раков [150, 151].

• Наблюдение за близнецами заставило отказаться от предположения об обратной причинности (см. в [4]) и влиянии конфаундеров, поскольку в таких случаях рентгеноскопия проводилась нередко планово (чтобы идентифицировать расположение плодов), а не по признакам патологий у беременных (возможно отражающихся на будущем здоровье потомства) [134, 135, 139, 145–148]. Частота рентгеноскопий для близнецов составляла до 55%, в то время как для одноплодных беременностей – только 10% [132, 145, 147, 148] (основное исследование – Mole R.H., 1990 [145]).

• Однако RR для близнецов был практически одинаков (иногда даже ниже) по сравнению с одноплодными исходами (несмотря на разницу в уровнях радиационного воздействия), что вновь приводило к критике выводов о лучевой атрибутивности [31, 132, 134, 139, 141, 147, 148].

• С другой стороны, смертность от злокачественных новообразований оказалась связанной с дозой. Хотя и не на всех стадиях Оксфордского исследования были получены четкие зависимости последствий от числа рентгеноскопических процедур (точнее, снимков – films) [145, 153], тем не менее, начиная с работы Stewart A., Kneale G.W., 1970 [140], и затем в публикациях J.F. Bithell (в том числе и соавт.) от 1975–1993 гг. [141, 143, 144] и пр., приведены соответствующие графики; основной из них репродуцирован в обзорах [147, 148] и в ICRP-90 [139] (рис. 1). Можно добавить подобную же зависимость для выхода лейкозов от дозы облучения in utero у потомства работниц ПО “Маяк” (рис. 2; по инциденсам). Последние графики построены нами по данным из работы Schuz J. et al., 2017 [151]. Хотя в исходных исследованиях либо нет однозначного вывода об эффекте на ПО “Маяк” [150], либо он сделан с оговорками о малом числе случаев [151], на наш взгляд, тенденция для лейкозов очевидна. Причем и по частоте смертности тоже: если не брать в расчет наивысшую дозовую группу (средняя доза порядка 200 мГр) из [151], то для оставшихся четырех групп по нашим расчетам корреляция Пирсона статистически значима: r = 0.953; p = 0.047.

Рис. 1.

Зависимость “доза–эффект” для частоты злокачественных новообразований в Оксфордском исследовании облученных in utero. Построено по данным для средних значений из оригинальных публикаций: 1 (квадраты) – Bithell J.F., Stewart A.M., 1975 (1953–1967 гг.) [141]; 2 (светлые кружки) – Bithell J.F., 1989; 1993 (1953–1972 гг.) [143, 144] (оцифровка (здесь и далее – GetData Graph Digitizer, ver. 2.26.0.20) графика, воспроизведенного в [139, 147]; 3 (темные кружки) – Mole R.H., 1990 (1940–1976 гг.) [145]. По оси абсцисс – доза облучения по числу процедур-снимков (“films”); по оси ординат – RR раков и лейкозов. Корреляции рассчитаны по тесту Спирмена (здесь и далее: расчеты и графики – Statistica, ver. 10).

Fig. 1. The dose–effect relationship for the frequency of malignant tumors in the Oxford study of child irradiated in utero. It is plotted according to the data for the mean values from the original publications: 1 (squares) – Bithell J.F., Stewart A.M., 1975 (1953–1967) [141]; 2 (light circles) – Bithell J.F., 1989; 1993 (1953–1972) [143, 144] (digitization (hereinafter, GetData Graph Digitizer, ver. 2.26.0.20) of the graph reproduced in [139, 147]; 3 (dark circles) – Mole R.H., 1990 (1940–1976) [145]. On the abscissa axis – the dose of radiation according to the number of image procedures (“films”); on the ordinate axis – RR for cancers and leukemia. Correlations are calculated according to the Spearman test (hereinafter: calculations and graphs – Statistica, ver. 10).

Рис. 2.

Зависимость “доза–эффект” для частоты лейкозов у облученных in utero детей работниц ПО “Маяк” (1948–2009 гг.). Построено по данным для средних значений из Schuz J. et al., 2017 [151]. На графиках приведены параметры линейных корреляций по Пирсону; пунктир – зоны 95%-ных доверительных интервалов; а – диапазон без группы с максимальной дозой; б – весь дозовый диапазон.

Fig. 2. The dose–effect relationship for the incidence of leukemia in children of Mayak Production Association workers; children exposed in utero (1948–2009). Based on the data for mean values from Schuz J. et al., 2017 [151]. The graphs show the parameters of linear correlations according to Pearson; dotted line – zones of 95% confidence intervals; a – range without a group with a maximum dose; b – the entire dose range.

• Некоторая нестабильность данных для дозовой кривой [141, 143–145] и вариации риска в различных исследованиях [139, 145, 147, 148] (в частности и от региона [140]) объясняются, возможно, резко различной чувствительностью зародыша и плода к облучению в зависимости от триместра беременности. Так, в Оксфордском исследовании были показаны RR для первого, второго и третьего триместров, равные соответственно 2.69; 0.91 и 1.0 [145]. В публикации [142] ERR на 1 мГр был оценен как 0.28 для первого триместра и 0.03 для третьего. Но частота рентгеноскопий для Оксфордского исследования распределялась обратным образом: 3.5, 5.2 и 91.3% для первого–третьего указанного периода [139, 153]. Вполне возможно, что в различных работах структура облучения по триместрам могла варьировать, а конечные данные представлялись для группы в целом.

• Все исследования, в которых были продемонстрированы канцерогенные последствия пренатального облучения, имели дизайн “случай–контроль”, хотя возможность смещения воспоминания (recall bias; при опросах матерей о частоте рентгеноскопий во время их беременностей когда-то) и устранялась получением информации из медицинских карт [139, 145]. Когортные исследования (основное – облученные при атомных бомбардировках в Японии и названная выше английская когорта) [31, 83, 130, 132, 134–137, 139, 141, 145–149], равно как опыты на животных [133, 139, 146, 148], не подтверждали риски столь малых доз облучения in utero. Но статистическая мощность когортных исследований была мала (мало случаев) [132, 135–137, 139, 146].

• Хотя МКРЗ (ICRP-90; 2003 г. [139]) выразила сомнения в лучевой атрибутивности эффектов Оксфордского исследования (“биологические и статистические неопределенности”), а в недавнее время такие же сомнения были и в документах НКДАР (НКДАР-2012; издан в 2015 г. [154]), тем не менее данные эффекты, скорее всего, реальны [130, 147–151], и это канцерогенные последствия наименьших доз из известных ныне [155]. Поскольку работ было достаточно много, а связь, на наш взгляд, правдоподобна: зародыш и плод отличаются высокой чувствительностью к неблагоприятным воздействиям, включая радиацию [133, 139, 155–157]. Правдоподобна также названная резко различная радиочувствительность по триместрам [142, 145].

• Абсолютный риск, однако, мал (в связи с низкой фоновой частотой раков и лейкозов у детей [157]). Согласно прежним оценкам BEIR, воспроизведенным в НКДАР-1986 [133] (для RR раков и лейкозов, равного 1.5), в расчете на дозу 10 мГр (в [133] представлено на 1 Гр), избыточное число смертей от солидных раков к возрасту 10 лет составит 28, а от лейкозов к 12 годам – 25 (в сумме 53) на один миллион облученных in utero детей в год. Таблица с оценками избыточного абсолютного риска (EAR) на 100 индивидуумов, облученных в дозе 1 Гр in utero, составленная в [149] по разным данным (1970–2003), в пересчете на 10 мГр демонстрирует положительные оценки рисков от 0.003% до 0.13% к 9–14 годам (см. также в [146]).

• Можно провести свой расчет абсолютного риска, взяв за основу значение 1.4 для RR и фоновые величины частоты детских раков (2003 г.) и лейкозов (1994–1998 гг.) соответственно в 16.1 и 2.8 на 100 000 детей в год (США; документ Массачусетского университета от 2003 г. [157]). В таком случае абсолютный риск облучения in utero в дозе 10 мГр составит: дополнительные 64 рака и 11 лейкозов на один миллион облученных in utero детей в год; в сумме 73 новообразования (или прирост в 0.007% в год; причем это инциденсы, а не смерти). Отметим, что, согласно [131, 147], доза в 10 мГр при рентгеноскопии беременных использовалась только до 1954 г., а с 1960-х годов она была снижена до 2 мГр, хотя в настоящее время, похоже, ситуация менее определенная в плане снижения²⁵.

Наши слова о скорее всего реальной лучевой атрибутивности канцерогенных эффектов при облучении in utero даже в дозах 6–10–20 мГр не вопрос веры²⁶. Помимо явных тенденций к зависимости от дозы, представленных на рис. 1 и 2 (пятый критерий Хилла [1]), именно контрафактический подход или как бы “природный эксперимент” дает весомое подтверждение эффектам in utero. Параллельно с сокращением оцененной дозы при рентгеноскопии беременных в тот или иной временной период отмечалось и сокращение RR раков и лейкозов [141–143, 145, 159].

Эти данные рассматриваются в обзорах [146–149]. Так, в [147] для Оксфордского исследования приведена кривая зависимости RR лейкозов и раков от временного периода, которая построена по значениям из Mole R.H., 1990 [145]. Там же, в [147], имеется другой график – временной зависимости оцененных доз за одну процедуру (точнее, как сказано, снимка – film) при рентгеноскопии беременных в различные промежутки времени между 1943 и 1965 г. Реконструкция доз выполнена в разных источниках, основным из которых является, по всей видимости, НКДАР-1972 [131]. Путем оцифровки и комбинирования данных первого графика из [147], вкупе с первичными значениями доз из [131], нами была построена контрафактическая зависимость, представленная на рис. 3.

Рис. 3.

Контрафактическая зависимость между дозой облучения in utero (1) [131] и RR злокачественных новообразований у детей (2) [147] в различные временные периоды. Кривая 2 построена на основе оцифровки значений с графика из [147] (figure 3), представляющих собой средние величины RR, взятые в [147] из работы [145] (также была доступна). RR для отдельных годов из оригиналов [145, 147] объединены нами (взяты средние) в соответствии с временными периодами, для которых в НКДАР-1972 [131] представлены данные по дозам рентгеноскопии беременных. На графике отображены экспоненциальные зависимости, наиболее оптимальные при выборе описательных функций (программа IBM SPSS, ver. 20).

Fig. 3. Counterfactual relationship between the in utero dose (1) [131] and RR of malignant neoplasms in children (2) [147] at different time periods. Curve 2 is plotted based on the digitization of values from the graph from [147] (figure 3), which are the mean RR values taken in [147] from [145] (also was available). The RRs for individual years from the originals [145, 147] were combined by us (means ones) in accordance with time periods for which data on pregnant fluoroscopy doses are presented in UNSCEAR-1972 [131]. The graph shows the exponential dependencies that are most optimal when choosing descriptive functions (IBM SPSS, ver. 20).

Из данных, отображенных на рис. 3, следует отчетливое контрафактическое подтверждение лучевой атрибутивности эффекта. Как говаривал Хилл, “выявлена самая сильная поддержка гипотезы причинности” [1] (см. прим. 5). Следует отметить, что после 1965 г., до 1975 г., согласно [145, 147], наблюдалось слабое увеличение RR (на нашем графике не представлено, так как неизвестны дозы на этот период). Данное увеличение относят к случайному [147, 148], поскольку иная оценка для 1968–1976 гг. дала значение RR = 1.28 [160]. То есть контрафактический феномен, вероятно, продолжился²⁷.

Последствия терапевтического облучения детей при нераковых патологиях: все в прошлом

В нашей предыдущей публикации, посвященной критерию “Биологическое правдоподобие” [7], был приведен ряд примеров из прошлого, отражающих хроно-изменения научных понятий о биологическом правдоподобии действия радиации, точнее, о ее “безопасности”. Среди прочего назывались обогащенные радием “полезные для здоровья” питьевая вода, шоколадки, зубная паста и линейка парфюма. А также – книжки со светящимися буквами и американская детская игра типа “Собери себе атомную электростанцию, дружок” с приложением четырех видов урановых руд, равно как ²¹⁰Pb, ¹⁰⁶Ru, ⁶⁵Zn и ²¹⁰Po. Все примеры – из 1920–1950-х годов. Представленная ниже информация может послужить иллюстрацией и к эволюции понятий о биологическом правдоподобии, и к контрафактическому подходу. Последний выражается просто: “Было то, а потому и это, а теперь – нет того, а потому и этого”.

Речь идет о радиотерапии в детском возрасте множества не только не раковых, но даже не представляющихся опасными отклонений и патологий, также в 1920–1950-х годах. Под влиянием весьма массивных доз облучения все эти отклонения и патологии, судя по отзывам тех лет, успешно излечивались, несмотря, порой, на признаки у маленьких детей даже лучевого синдрома (см. далее). А отдаленные последствия этой терапии стали ясны спустя десятки лет.

Ниже в алфавитном порядке перечислены патологии, которые минимум у тысяч [161–163] – десятка с лишним тысяч [164–166] детей из разных стран мира лечили порой дозами в единицы – более чем десяток [167, 168] грей облучения:

• Аденоиды [162, 167, 169]

• Волос потеря [167]

• Воспаления разной локализации [167, 169]

• Гемангиома (доброкачественная опухоль) [130, 170]

• Глухота [167]

• Коклюш [168]

• Пневмония [168]

• Синусит [167]

• Стригущий лишай [130, 162, 164–167, 169, 170]

• Тимуса увеличение у новорожденных (это отклонение считалось опасным) [130, 161–163, 166, 167, 169, 170]

• Тонзиллит, миндалины [162, 166, 168–170]

• Угри и карбункулы [162, 169]

• Фарингит [162, 167, 169].

Из перечисленного только коклюш и пневмония представляются относительно серьезными патологиями.

Через десятки лет многие такие когорты стали как бы стандартным материалом для изучения канцерогенных эффектов облучения, преимущественно рака щитовидной железы [161–167, 169, 170], а также рака молочной железы, мозга, кожи и лейкозов [170].

Но полезно рассмотреть не отдаленные последствия, о которых доктора тогда не подозревали, а наблюдаемые ими непосредственно реакции облученных по не слишком серьезным поводам детей. В сборнике Л.А. Шпаро и соавт. от 1960 г., посвященном особенностям реакции детского организма на облучение [168], нами не было обнаружено данных о канцерогенных последствиях радиотерапии детей при нераковых патологиях. И это в 1960 г., в то время как первые сведения об учащении, скажем, рака щитовидной железы в когорте с облученным тимусом были опубликованы еще в 1950 г. [171] и развиты в 1955 г. [172].

Познавательно, как в 1960 г. оценивали “реакцию детского организма” на облучение, позволим себе обширную цитату (аутентично, так что стиль – оригинала) [168]:

“В отдельных работах, например С.В. Гречишкина (1950), даже указывается, что метод рентгенотерапии имеет широкие перспективы при лечении детей при тех или иных заболеваниях, так как он не дает осложнений. Однако автор для подтверждения своего мнения не приводит сколько-нибудь существенных доказательств.

М.В. Коблова (1943) проводила лечение рентгеновыми лучами 76 детей, больных пневмонией, в возрасте от 1 мес. до 8 лет. Доза 8–10% HED [Haut-Einheits-Dosis; кожно-эритемная доза], поле – размер патологического процесса с захватом здоровой ткани 1,5–2 см; проводилось лечение в 1–4 сеанса. Автор не останавливает свое внимание на каких-либо лучевых реакциях, хотя говорит о появляющейся при лечении лейкопении. О возможности лейкопении при рентгенотерапии говорит также Ричмонд (Richmond, 1953).

В 1940 г. И.М. Гинзбергом проведена рентгенотерапия 50 детей в возрасте от 6 мес. до 10 лет по поводу пневмонии; доза облучения 30–100 р, количество сеансов от 1–2 до 7–8; суммарная доза облучения 800–1000 р. В выводах автор отмечает, что дети раннего возраста хорошо переносят облучение, однако он отмечает, что в настоящее время нет еще достоверных данных о том, как меняется чувствительность организма к рентгеновым лучам в разные возрастные периоды.

Начиная с 1929 г. возросло число наблюдений за реакциями детей на рентгенотерапию по поводу пневмонии, коклюша, хронического тонзиллита, туберкулезного менингита и т.п. Все авторы указывают, что хотя дети и хорошо переносят рентгенотерапию, однако при этом имеется ряд признаков, свидетельствующих о наличии разнообразных проявлений на проникающие лучи. К числу этих проявлений авторы относят большое число субъективных и объективных показателей (тошноту, рвоту, головную боль, ухудшение общего самочувствия, утомляемость, сонливость и в то же время повышенную раздражительность, кратковременное падение сердечной деятельности, иногда повышение температуры и угнетение гемопоэза с появлением лейкопении, иногда резко выраженной и устойчивой)”. (Конец цитаты.)

Таким образом, признаки первичной реакции лучевого синдрома после радиотерапии, скажем, тонзиллита, коклюша и пневмонии (названных в [168]), равно как, вероятно, угрей, аденоидов, глухоты и прочего по списку выше, в 1960 г. были отнесены к отчасти субъективным показателям. В последующие десятилетия, с отменой радиотерапии по подобным поводам, исчезли и все эти реакции.

Вторичные раки после радиотерапии – возможность снижения частоты за счет улучшения техники

Этот отдаленный эффект является одной из проблем при принятии решений о терапии пациентов со злокачественными новообразованиями [173, 174]. На основе регистров рака США (US Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) cancer registries) показано, что у 8% пациентов после радиотерапии развиваются вторичные раки, что соответствует пяти избыточным случаям на 1000 подвергавшихся облучению индивидуумов в период до 15 лет после воздействия. Вторичные раки составляют порядка 18% от числа этих патологий в указанных регистрах (2011) [175]; частота данных новообразований у подвергавшихся радиотерапии на 14% выше, чем в генеральной популяции США (1973–2000 гг.) [176] (цитировано по [175]). Более того, в США за недавние 30 лет наблюдалось удвоение частоты вторичных раков: с 9% в 1975–1979 гг. до 17–19% в 2005–2009 гг. [177].

Следующие факторы определяют риск этих последствий радиотерапии:

• Возраст на момент воздействия [173–175]

• Пол [174]

• Генетические детерминанты [173, 174]

• Тип органа и ткани, подвергавшихся воздействию, т.е. радиочувствительность мишени [173, 175]

• Доза и объем облученной ткани, что связано с технологией радиотерапии (“radiation technology” [173]; “radiation technique”; “radiotherapy type” [174]).

• Наличие сопутствующей химиотерапии [174]

• Образ жизни и факторы окружающей среды [174, 175]

• Скрининг на вторичные раки и вмешательство для предотвращения их развития (prevention by intervention) [174]

• Время после воздействия [174].

Данный эффект облучения вновь наиболее значим для детей по двум причинам.

Во-первых, для 25% типов злокачественных новообразований чувствительность детей к их радиогенной индукции выше, чем у взрослых [138]. Это, например, щитовидная [138, 166, 173] и молочная [138, 173] железы, желудок [173], мозг, кожа [138]. То же самое показано и для лейкозов [138]. И хотя такая закономерность не распространяется на все органы и ткани [138, 173]; может быть даже обратная зависимость от возраста (скажем, для рака легкого [138]), тем не менее во многих источниках [170, 173, 174], в том числе почти 60-летней давности [168], есть утверждения, что дети особенно чувствительны к канцерогенному эффекту радиации. Что и понятно, поскольку достаточно индукции канцерогенеза в “самом слабом” звене, т.е. в наиболее радиочувствительной на этот предмет ткани (скажем, в щитовидной железе [138, 164–166]), чтобы и весь организм мог считаться наиболее радиочувствительным.

Во-вторых, дети и молодые люди после радиотерапии априори должны иметь более длительный период жизни, и поэтому риск вторичных раков у них по определению выше [174].

Какие из перечисленных пунктов списка могут предусматривать контрафактический подход? Что можно устранить или хотя бы изменить?

По-видимому, главным будет не образ жизни, который ведет пациент после радиотерапии, не окружающая среда, и даже не скрининг с вмешательством, которые окажутся направленными на уже сформировавшиеся вторичные раки, пусть и на ранней стадии. Главными будут исходная доза на орган и затронутая попутно здоровая ткань, что определяется технологией.

Именно на данное звено направлены современные мероприятия по предотвращению вторичных раков [173–175] (“radiotherapy technique and technologies” [173]). Отмечается, что ранее использовалась модулированная по интенсивности лучевая терапия (IMRT), которая в значительной степени затрагивает нормальные ткани [174, 175]. Но необходимы длительные исследования канцерогенных эффектов подобной технологии, которые пока невозможны (мал период времени). Другая техника радиотерапии – лучевая терапия с визуальным контролем по изображению (IGRT) также небезопасна для здоровых тканей (на них приходится 5–20% от суммарной дозы) [174].

В работе [175] отмечается, что с 1970-х годов техника радиотерапии усовершенствовалась. Однако для большинства затрагиваемых тканей к 2011 г. не было возможности выявить благоприятные тренды по частоте вторичных раков, поскольку для проявления эффекта требуется порядка 15 лет, а радиотерапия предусматривала устаревшую технику IMRT вплоть до 2003 г. [175]. Тем не менее очевидно, что более современная техника, использование которой дает меньший объем дозы и меньшее облучение здоровых тканей, по определению должна снизить частоту вторичных раков.

Профессиональные радиационные воздействия: снижению экспозиции может сопутствовать уменьшение смертности от злокачественных новообразований

Работники ядерной индустрии. В нашей публикации [7] было представлено развитие мировых норм радиационной безопасности (НРБ) по материалам из [178]. Допустимая доза уменьшилась на два порядка за менее чем 70 лет (с 1560 мЗв/год в 1925 г. до 10–20 мЗв/год в 1990-х годах). По логике параллельно должна снижаться и смертность от патологий, в той или иной степени связанных с воздействием лучевого фактора, но ситуация оказывается не столь простой.

По показателю стандартного индекса смертности (SMR), рассчитываемому сравнительно с генеральной популяцией с поправками на половозрастную структуру, работники ядерной индустрии во все периоды имели меньшую общую смертность, чем население, как на Западе [179–181] (и мн. др.), так, например, и на ПО “Маяк” [182]. Это связывают с “эффектом здорового работника” [9, 61, 183]. Казалось бы, с уменьшением допустимых нормативами доз облучения показатель относительной смертности должен был бы тоже улучшаться, но это не так. К примеру, для объединенной когорты работников ядерной индустрии Великобритании SMR в 1940-х – до середины 1950-х годов составлял 0.4–0.6 (т.е. сравнительно с генеральной популяцией смертность была ниже на 40–60%), но потом возрос до 0.7–0.8 и выше, оставаясь на этом уровне до последнего исследованного срока – 1996 г. [180]. Похожая тенденция наблюдалась и для ПО “Маяк” с середины 1970-х годов до 2010 г. [182].

То есть, несмотря на улучшение условий труда, технический прогресс и снижение НРБ в разы – на порядки [178], с формальной позиции работать в системе ядерной индустрии сравнительно с обычной занятостью становится все менее безопасно, поскольку относительная смертность от всех причин все выше от десятилетия к десятилетию (либо достигается плато). Конечно, данный момент связан с рядом возможных смещений и конфаундеров, например, с улучшением здравоохранения для всего населения с каждым десятилетием (что снижает “эффект здорового работника”) и т.д. Тем не менее названная закономерность существует [179–182] (и др.), и для обыденного, а также обыденно-научного сознания, она представляется имеющей как бы каузальный смысл, который можно эффектно отобразить, скажем, в СМИ в рамках антиядерной компании.

Для работников ядерной индустрии величина SMR не только для общей смертности, но и от большинства конкретных заболеваний – ниже, чем для генеральной популяции (для которой индексы приняты за “1”) [179–181] (и др.). Единственные систематические обратные исключения – это циркуляторные патологии (не всегда), равно как раки и лейкозы, хотя и преимущественно для контингента прежних десятилетий, когда годовые дозы облучения достигали существенных величин [178]. Не рассматривая здесь циркуляторные патологии, следует сказать, что для большинства злокачественных новообразований, как и для общей смертности, нам не удалось выявить тенденцию к снижению SMR от десятилетия к десятилетию, хотя анализ источников и не был пока глубоким (т.е. приведенные выводы – предварительны)²⁸.

Конечно, главным конфаундером в данном случае являются возраст работников и латентный период для раков (минимум от 5 [130] или от 8–10 [136] лет; в основном 10–30 лет [31, 184]) и лейкозов (минимум 2 года [130], но нередко развиваются и спустя десятилетия после облучения [185]). Понятно, что для начавших работать в 1940–1950-х годах эффекты должны были наиболее проявиться с 1960–1970-х годов. Тем не менее опять можно обратить внимание на формальный факт как бы “не снижения уровня канцерогенеза” относительно населения у работников ядерной индустрии в современный период сравнительно с прежними десятилетиями. И это, вновь, поле для ненаучной, но эффектной для обывателя конъюнктуры²⁹.

Таким образом, наша попытка связать контрафактической зависимостью ужесточение НРБ и эффекты на здоровье работников ядерной индустрии в целом оказалась не слишком успешной. За одним возможным исключением – хроно-снижением SMR для рака легкого в исследовании Loomis D.P., Wolf S.H., 1996 [184], которое охватывает работников ядерного центра в Окридже (США) с 1947 по 1974 г. (рис. 4).

Рис. 4.

Контрафактическая зависимость между десятичным логарифмом предельной годовой дозы облучения (1) [178] и SMR для рака легкого (2) [184] у работников ядерного центра в Окридже, начавших деятельность в различные временные периоды (периоды – по [184]). Кривая 1 построена по данным для НРБ США из [178]. Период 1947–1954 гг. охватывал три варианта НРБ: 1947–1949 гг. – 300 мЗв/год, 1950–1953 гг. – 150 мЗв/год, 1954 г. – 120 мЗв/год; взята средневзвешенная величина – 202.5 мЗв/год). Период 1955–1964 гг. – один вариант НРБ (120 мЗв/год). Период 1965–1974 гг. охватывал два варианта НРБ: 1965–1967 – 120 мЗв/год и 1968–1974 – 50 мЗв/год; взята средневзвешенная величина – 71 мЗв/год. Кривая 2 соответствует данным из Table IV в [184].

Fig. 4. Counterfactual relationship between the decimal logarithm of the maximum annual radiation dose (1) [178] and SMR for lung cancer (2) [184] among the employees of the Nuclear Center in Oak Ridge who began their activities at different time periods (periods according to [184]). Curve 1 is plotted according to the US Radiation Safety Standards (RSS) data from [178]. The period 1947–1954 covered three options for RSS: 1947–1949 – 300 mSv/year, 1950–1953 – 150 mSv/year, 1954 – 120 mSv/year; the weighted average value is taken – 202.5 mSv/year). The period 1955–1964 – one variant of RSS (120 mSv/year). The period 1965–1974 covered two versions of the RSS: 1965–1967 – 120 mSv/year and 1968–1974 – 50 mSv/year; the weighted average value is taken – 71 mSv/year. Curve 2 corresponds to the data from Table IV in [184].

Из рис. 4 следует четкая связь между десятичным логарифмом дозы (либо просто дозой) и SMR для рака легкого (коэффициент корреляции Спирмена абсолютен – 1,0, хотя данных и недостаточно), но это, конечно, только формальная иллюстрация. Дело в том, что работники ядерного центра в Окридже, помимо радиации (внешнее и внутреннее облучение за счет α-частиц), подвергались воздействию еще и бериллия, ртути, растворителей и прочих агентов [184]. Авторы [184] указывают, что бериллий также мог являться причиной рака легкого.

Радиологи. Эти примеры более однозначны, можно сказать – почти идеальны в плане лучевой атрибутивности контрафактических зависимостей.

В работе Berrington A. et al., 2001 [187] прослежена структура смертности британских радиологов (в основном мужчины) за период 1897–1997 гг. по показателю SMR сравнительно с тремя группами мужчин: всего населения Англии и Уэллса (“генеральная популяция”), соответствующего социального класса (“social class I males”) и с медиками. Наиболее показательно сравнение с последней группой, которое мы и рассмотрим далее.

В течение почти 100 лет общая смертность радиологов была несколько ниже, чем у других врачей (SMR от 0.68 до 1.0). То же наблюдалось и для смертности от нераковых патологий (SMR от 0.64 до 0.95). Однако для всех раков (ICD-9 codes 140–239) подобная тенденция имела место только для самого последнего периода [187]:

• 1897–1920 гг.: SMR = 1.75 (p < 0.001);

• 1921–1935 гг.: SMR = 1.24;

• 1936–1954 гг.: SMR = 1.12;

• 1955–1979 гг.: SMR = 0.71;

• Весь период после 1920-х гг.: SMR = 1.04.

В исследовании [187] приведены и оцененные пожизненные дозы³⁰, которые могли накопить радиологи в указанные периоды. Это позволило построить контрафактическую зависимость (рис. 5).

Рис. 5.

Контрафактическая зависимость между SMR для всех типов раковых патологий у британских радиологов сравнительно с другими врачами (1; ордината слева) и десятичным логарифмом пожизненной накопленной радиологами дозы облучения (2; ордината справа) в разные периоды времени. Построено по данным из [187].

Fig. 5. The counterfactual relationship between SMR for all types of cancer in British radiologists is compared with other doctors (1; ordinate on the left) and the decimal logarithm of the lifetime accumulated radiation dose (2; ordinate on the right) at different time periods. Based on data from [187].

Линейная корреляция Пирсона между SMR и оцененной пожизненной дозой была высокой (r  = 0.913), но статистически незначимой (p = = 0.087), однако для десятичного логарифма дозы значимость достигалась (r = 0.980; p = 0.02). Данный пример не может иметь иных правдоподобных трактований, кроме как наличия контрафактической зависимости, атрибутивной именно радиационному фактору.

Сходная закономерность обнаружена и для RR рака молочной железы у радиологов США (в основном женщины) с 1949 до 1960 г. (частота патологии с 1960 г. и позже была принята за “1”), причем для всех трех типов рентгеноскопии (Fluoroscopy, Multifilm, Routine x-rays) [188]. Согласно приведенному в этой работе источнику [189], дозовые лимиты для радиологов составляли 70 рэм/год до 1934 г., 30 рэм/год в 1934–1958 гг. и, наконец, 5 рэм/год с 1958 г. (rem – roentgen equivalent man; 1 рэм = 0.01 Зв [190]).

В другом исследовании [191] показано, что SMR для всех типов рака и, в частности, для рака молочной железы у женщин-радиологов в США, снижался в период после 1960 г. сравнительно с периодом начала работы до 1940-х годов.

Приведенные в данном разделе примеры контрафактического эксперимента, заключающиеся в снижении частоты злокачественных новообразований после уменьшения уровня экспозиций, во многом уникальны не только для радиационной эпидемиологии. В работе по методологии взвешивания критериев причинности (Swaen G., van Amelsvoort L., 2009 [192]; планируется рассмотреть в Сообщении 4) специально указано, что только для нескольких агентов (среди них – курение сигарет) были получены экспериментальные данные о снижении частоты рака после прекращения воздействия.