1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова
  4. T. 108, № 11, 2022

Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова, 2022, T. 108, № 11, стр. 1511-1524

Анализ орексинергической системы гипоталамуса у крыс с различными формами генетически обусловленной эпилепсии

И. Ю. Морина 1, А. Л. Михрина 1, Е. В. Михайлова 1, С. И. Ватаев 1, З. Р. Хисматуллина 2, И. В. Романова 1, *

1 Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской академии наук
Санкт-Петербург, Россия

2 Башкирский государственный университет
Уфа, Россия

* E-mail: irinaromanova@mail.ru

Поступила в редакцию 27.09.2022
После доработки 06.10.2022
Принята к публикации 12.10.2022

Полный текст (PDF)

Аннотация

Проведено исследование гипоталамуса у половозрелых самцов двух линий крыс с генетической предрасположенностью к различным формам эпилептической активности: линия Крушинского–Молодкиной (КМ) с аудиогенной судорожной активностью и линия WAG/Rij с абсансной эпилепсией. Результаты ПЦР демонстрируют у крыс КМ повышенный уровень мРНК Д1- и Д2-рецепторов дофамина, у крыс WAG/Rij не выявлено отличий в уровне экспрессии Д1-рецепторов, но показано достоверно меньший уровень мРНК Д2 рецепторов по сравнению с крысами Вистар. У крыс КМ и WAG/Rij выявлен более высокий уровень мРНК препро-орексина и белка орексина-А в нейронах перифорникальной области. У крыс КМ не обнаружено отличий в уровне экспрессии орексиновых рецепторов, а у крыс WAG/Rij уровень мРНК OX2R был выше, чем у крыс Вистар. Полученные данные обсуждаются в связи с участием орексинергической системы мозга в регуляции дофаминергической системы и энергетического баланса организма при эпилептической активности, а также вероятной функции орексинов как факторов адаптации при патологических состояниях.

Ключевые слова: гипоталамус, орексин, орексиновые рецепторы, дофамин, дофаминовые рецепторы, аудиогенная и абсансная эпилепсия

Гипоталамус – отдел мозга, который участвует в регуляции висцеральных функций, в контроле адаптивных реакций организма как при изменении внешних воздействий, так и при патологических состояниях [1]. Нейроны гипоталамуса проецируются в различные области мозга и выполняют интегративную роль. Одной из функций гипоталамуса является контроль энергетического баланса организма [2, 3]. В реализацию этой функции вовлечены различные типы гипоталамических нейронов, в частности вырабатывающие орексины [4–6].

Орексины (A и B) – два нейропептида, которые образуются из общей молекулы препро-орексина [4, 5]. В мозге экспрессия препро-орексина осуществляется преимущественно в гипоталамусе в нейронах перифорникальной области. Эффекты орексинов опосредуются двумя типами G-протеин-связанных рецепторов: первого (OX1R) и второго (OX2R) типа [7–9]. Показано, что OX1R селективен только для орексина-А, а через OX2R осуществляют действие оба типа орексинов [4, 5]. Отростки орексинергических нейронов и рецепторы орексинов выявлены в различных областях мозга (гипоталамусе, таламусе, гиппокампе, ядрах среднего мозга, префронтальной коре, ядрах шва и др.), что свидетельствует об участии орексинов в регуляции различных функций мозга [10, 11]. Общепризнано, что орексины вовлечены в регуляцию пищевого поведения, энергетического баланса, бодрствования и пробуждения [4, 5, 12, 13], иммунного ответа [14–16] и др.

Тесные морфофункциональные взаимосвязи выявлены между орексинергическими нейронами гипоталамуса и моноаминергическими системами мозга. Проекции орексинергических нейронов, OX1R и OX2R обнаружены в дофаминергических структурах среднего мозга [17], в телах орексин-иммунопозитивных нейронов выявлены рецепторы к дофамину [18]. В связи с этим можно предположить, что дисбаланс дофамина, развивающийся при различных патологиях, должен оказывать влияние и на функциональную активность орексинергической системы гипоталамуса.

Эпилепсия – неврологическое заболевание, которое широко распространено в обществе и является большой проблемой современной медицины. Этиология эпилепсии чрезвычайно разнообразна. При этом некоторые формы эпилепсии связывают с дисбалансом моноаминов, в частности дофамина [19–21]. В экспериментальных исследованиях на животных распространены фармакологические подходы, моделирующие эпилептическую активность. Однако существуют и естественные модели животных с генетической предрасположенностью к развитию эпилептической активности. Исследование таких животных необходимо для разработки подходов возможной фармакологической коррекции этих форм патологии.

Крысы линии Крушинского–Молодкиной (КМ) характеризуются генетической предрасположенностью к аудиогенной судорожной активности. Максимальная судорожная готовность у крыс КМ формируется к 3-месячному возрасту [22], проявляясь в виде однофазных или двухфазных генерализованных клонико-тонических судорожных припадков продолжительностью от 1.5 до 2.5 мин [22–25]. Обнаружено, что структурой мозга, где осуществляется запуск судорожной активности, в частности у крыс с наследственной предрасположенностью к аудиогенным судорогам, являются нижние бугры четверохолмия [26, 27], а дофаминергические нейроны черной субстанции, контролирующие двигательную активность, вовлечены в развертывание судорог [26].

Крысы линии Wistar Albino Glaxo rats, выведенной в Нидерландах в городе Rijswijk (WAG/Rij), являются моделью генетической генерализованной абсансной эпилептиформной активности. Причиной абсансной эпилепсии являются спонтанные пик-волновые комплексы (ПВК), которые инициируются в глубоких слоях соматосенсорной коры больших полушарий [28, 29], быстро распространяются в кортикально-таламокортикальную сеть [30, 31]. У крыс линии WAG/Rij первые ПВК начинают появляться в возрасте 2–3 мес. и полностью разворачиваются к 5–6 мес. За один день у крыс могут развиться сотни ПВК с частотой 7–10 Гц. Были обнаружены ПВК нескольких типов: тип 1 (7.5–9.5 Гц длительностью 3–4 с) и тип 2 (частота 8 Гц длительностью около 1 с), которые спонтанно возникают в корковой ЭЭГ [29, 32]. Известно, что в популяции крыс WAG/Rij встречаются особи со смешанной формой эпилепсии: в дополнение к абсансной проявляется и аудиогенная эпилептиформная активность [33].

Развитие абсансной эпилепсии у человека связывают, в частности, с мутацией гена, кодирующего субъединицу GABA-A рецептора [34, 35]. Нарушение функционирования системы GABA, связанное с дефицитом нейротрансмиттера, отмечается в ряде структур мозга как у крыс WAG/Rij [36], так и у крыс КМ [37, 38]. Также у крыс КМ и WAG/Rij в различных отделах головного мозга отмечается дисбаланс моноаминов по сравнению с крысами Вистар [39–43]. Однако эти данные получены на разных возрастных группах животных, при этом не было проведено анализа состояния орексинергической и дофаминергической систем в гипоталамусе.

Гипоталамус не является структурой мозга, непосредственно вовлеченной в генерацию эпилептической активности. Однако изменения в функционировании различных его систем при таких патологиях может носить адаптивный характер. Цель настоящего исследования состояла в том, чтобы в гипоталамусе провести анализ уровня орексина и орексиновых рецепторов у крыс с различными формами эпилептической активности (крысы линий КМ и WAG/Rij), а также сопоставить полученные данные с характером изменения в гипоталамусе активности дофаминергической системы.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты были выполнены согласно дизайну исследования, одобренному Этическим комитетом Института эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН, European Communities Council Directive 1986 (2010/63/EEC) и согласно правилам, изложенным в “Guide for the Care and Use of Laboratory Animals”. Объектом исследований были самцы крыс КМ (возраст 4.5 мес.) аутбредной популяции, которая поддерживается в виварии Института эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН [25]. У крыс КМ в 3-месячном возрасте были подтверждены двухфазные генерализованные клонико-тонические судорожные припадки в ответ на звуковое воздействие (синусоидальный тон частотой 8 кГц, интенсивность 90 дБ). Контролем для крыс КМ служили нечувствительные к действию указанной звуковой стимуляции самцы крыс Вистар (4.5 мес.).

Также для исследования использованы самцы крыс WAG/Rij (6.5–7 мес.), популяция которых поддерживается в виварии Башкирского государственного университета. У использованных для исследования крыс WAG/Rij ПВК эпилептиформная активность была предварительно подтверждена энцефалографически с помощью подкожно вживляемых электродов. Отсутствие у этих крыс генерализованных судорожных припадков проверяли, предъявляя им звуковой стимул с указанными выше параметрами. Контролем для крыс WAG/Rij были самцы крыс Вистар того же возраста, у которых в ответ на действие звука аудиогенные эпилептиформные припадки не проявлялись.

Эксперименты проводили с 9:00 до 10:00 ч. После наркоза хлоралгидратом (400 мг/кг, внутрибрюшинно) крыс декапитировали, извлекали мозг и 1) либо замораживали в сухом льду, n = 7–8 в каждой группе; 2) либо погружали в 4%-ный раствор параформальдегида, разведенного на 0.2 М фосфатном буфере (PB, рН 7.4), для иммуногистохимических исследований (n = 5 в каждой группе).

Из замороженного мозга в криостате (при –20°С для избежания разморозки) во фронтальной плоскости вырезали область с гипоталамусом по координатам атласа мозга крысы [44] и делили ее вдоль на две половины: одну использовали для определения катехоламинов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), вторую половину – для анализа уровня экспрессии генов методом ПЦР в реальном времени. У крыс Вистар и WAG/Rij для анализа уровня экспрессии генов также вырезали область префронтальной коры, которая, как известно, вовлечена в развитие абсансной эпилепсии.

Уровень дофамина (ДА) и его метаболита диоксифенилуксусной кислоты (ДОФУК) определяли методом обращеннофазной ВЭЖХ с электрохимической детекцией на хроматографе Beckman Coulter (США) [45]. Протокол приготовления проб и условий детекции подробно описан ранее [46]. Конечная концентрация ДА и ДОФУК выражена в процентах относительно соответствующего уровня у крыс Вистар (100%).

Для оценки экспрессии генов, кодирующих препро-орексин (pOX), рецепторы орексина (OX1R и OX2R) и дофамина (D1R, D2R – Lage form) использовали количественную ПЦР в реальном времени. Тотальную РНК выделяли из ткани гипоталамуса с помощью TRI-reagent (Invitrogen, США) согласно инструкции производителя. Чистоту (A260/A280 ≥ 1.6) и концентрацию РНК определяли с помощью “Nanophotometer C40” (Implen, Германия). Синтез обратной транскрипции (ОТ) проводили с помощью ОТ MMLV RT kit (Evrogen, Россия) с 1 мкг тотальной РНК по инструкции производителя. Амплификацию проводили в смеси (25 мкл), содержащей 10 нг ОТ-продукта, по 0.4 мкМ прямого (F – forvard) и обратного (R – reverse) праймеров (табл. 1), qPCRmix-HS SYBR + LowROX (“Евроген”, Россия) в 96-луночных ПЦР-планшетах (в триплетах) с помощью прибора “7500 Real-Time PCR System” (“Life Technologies, Thermo Fisher Scientific Inc.”, США). Протокол циклов амплификации ранее был подробно описан [47]. Для количественной оценки относительного уровня мРНК использовали метод delta-delta Ct.

Таблица 1.  

Характеристики праймеров, использованных для ПЦР в “реальном времени”

Ген Положение Последовательность (5'–3') Длина продукта, пн NCBI номер
pOX F GTTCCTGCCGTCTCTАCGА 72 NM_013179.2
R GCTTTCCCАGАGTGАGGАTG
Oх1r F TGCGGCCААCCCTАTCАTCTА 137 NM_013064.1
R АCCGGCTCTGCААGGАCАА
Oх2r F АCTGTCTАCGCCTGGTTCАC 183 NM_013074.1
R CTCTGTАCTTGTGCGTCCCC
D1r F АCАTCTGGGTАGCCTTTGАCАTC 76 NM_012546.3
R TАCCTGTCCАCGCTGАTCАCG
D2r(L) F GCАGCАGTCGАGCTTTCАGА 124 NM_012547.1
R CGCCTGTTCАCTGGGАААCT
Gаpdh* F GTGTTCCTАCCCCCААTGTАTCC 74 NM_017008.4
R GАTGTCАTCАTАCTTGGCАGGTTT

* – контрольный ген (glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase).

Чистоту ПЦР-продукта проверяли с помощью электрофореза в 30%-ном агарозном геле с бромистым этидием. Свечение продукта в геле анализировали с помощью гель-документирующей системы (Chemidoc, Biorad, Великобритания).

Для иммуногистохимических исследований мозг фиксировали в течение 4 сут (4°С), далее промывали в 0.02 M фосфатном буфере c 0.9% NaCI (PBS, рН 7.4) и после криопротекции в 30%-ном растворе сахарозы, растворенной в PBS, замораживали при –42°С с помощью изопентана. Чередующиеся серии фронтальных срезов (20 мкм) из ткани гипоталамуса с перифорникальной областью [44] изготавливали с помощью криостата (Leiсa СМ-1510, Германия). Каждый одиннадцатый срез монтировали на стекла SuperFrost/plus (Menzel, Германия), высушивали и хранили при –20°С. Перед проведением иммуногистохимических реакций стекла высушивали, промывали в PBS, кипятили 5 мин в цитратном буфере (pH 6.0) для демаскировки антигена, промывали в PBS, в течение 30 мин обрабатывали 0.6%-ной перекисью водорода, разведенной в РВS. После промывки в PBS с 0.1% Triton X-100 (PBST) срезы инкубировали 1 ч при комнатной температуре в блокирующем растворе (2% сыворотки быка и 3% сыворотки козы, разведенные в PBST) для предотвращения неспецифического связывания. Срезы инкубировали 48 ч при 4°С с первичными антителами кролика к орексину-А (Sigma, США) в разведении 1 : 1000 на 2%-ном блокирующем растворе. После тщательной промывки срезы инкубировали 1 ч при комнатной температуре со вторичными Ig козы против кролика, коньюгированными с биотином (“VectorLabs”, CША), разведенные 1 : 600 в PBST. Стекла тщательно промывали и наносили комплекс стрептовидин–пероксидаза (Sigma, США) в разведении 1 : 1000 на PBS. Визуализацию проводили с помощью 0.05%-ного раствора диаминобензидина (Sigma, США) и 0.015%-ного раствора перекиси водорода. Реакцию останавливали дистиллированный водой и после тщательной промывки и стандартной гистологической обработки срезы заключали под покровное стекло и высушивали. Изображения получали с помощью микроскопа “Сarl Ziess” Axio A1 (Германия) со встроенной телевизионной камерой и программы Axio-Vision 4.8. С помощью программы Image J на каждом из снимков (8–10 для каждого животного) в нейронах определяли оптическую плотность орексина-А в условных единицах (у. е.).

Статистический анализ данных биохимических и иммуногистохимических исследований выполнен с помощью программы STATISTICA.10, при уровне значимости p < 0.05. Оценку нормальности распределения данных проводили с использованием теста D’Agostino–Pearson. Сравнение двух независимых групп проводилось с помощью U-критерия Манна–Уитни. Результаты представлены как медиана (М) 50% данных с интерквартильными размахами. Статистический анализ результатов ПЦР выполняли с помощью программного обеспечения “GraphPad Prism 7” (“GraphPad Software”, США). Оценку нормальности распределения данных проводили с использованием теста D’Agostino–Pearson. В случае нормального распределения (α = 0.05) различия между группами оценивали с помощью непарного t-теста и рассматривали как статистически значимые при р < 0.05. Результаты ПЦР представлены как M ± SEM.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

У крыс КМ с наследственной предрасположенностью к аудиогенной эпилептиформной активности в гипоталамусе отмечался более высокий уровень дофамина М = 577 (379; 693) и ДОФУК М = 160 (120; 180) по сравнению с крысами Вистар соответственно М = 100 (69; 314), р < 0.05 и М = 100 (80; 120), р < 0.05. Таким образом, катаболический коэффициент ДОФУК/ДА крыс КМ М = 0.29 (0.17; 0.27) по сравнению с крысами Вистар М = 1.0 (0.56; 1.4) был снижен (р < 0.05).

Результаты ПЦР демонстрируют в гипоталамусе повышенный уровень мРНК Д1- (в 3.5 раза, р < 0.05) и Д2-рецепторов дофамина (в 5.3 раза, р < 0 .05) по сравнению с крысами Вистар (рис. 1a). Полученные данные свидетельствуют о том, что дофаминергическая система в гипоталамусе крыс КМ находится в более активном состоянии по сравнению с крысами Вистар.

Рис. 1.

Aнaлиз экспрессии генов в гипотaлaмусе крысы КМ (a) и Wag/Rij (b) по сравнению с крысами Wistar соответствующего возраста. Обознaчения: гены, кодирующие препро-орексин (рOx), орексиновый рецептор 1 и 2 (Ox1r и Ox2r), дофаминовые рецепторы 1 и 2 (D1r и D2r); * – достоверность отличий (р < 0.05) от соответствующей группы Wistar. Результaты предстaвлены в условных единицaх (arbitrary units – a.u.).

Результаты ПЦР демонстрируют в гипоталамусе крыс КМ более высокий уровень мРНК препро-орексина (в 2 раза, р < 0.05) по сравнению с крысами Вистар, при этом не выявлено отличий в уровне мРНК OX1R и OX2R (рис. 1а).

Анализ орексин-А-иммунопозитивных нейронов перифорникальной области гипоталамуса на препаратах мозга свидетельствует о более интенсивной реакции в телах нейронов и отростках у крыс КМ по сравнению с крысами Вистар (рис. 2a, 2b). Количественный анализ демонстрирует более высокий уровень оптической плотности орексина-А в телах нейронов (М = 0.56; 0.47, 0.66, р < 0.05, рис. 2с) по сравнению с крысами Вистар (М = 0.52; 0.37, 0.54).

Рис. 2.

Иммуногистохимическaя реaкция к орексину-A в перифорникaльной облaсти гипотaлaмусa крысы Wistar (a) и Крушинского–Молодкиной (KM, b) и количественный анализ оптической плотности орексина-А в нейронах (с). Бокс-плоты соответствуют 50% дaнных (от 25 до 75%), чернaя точкa внутри боксa – медиaнa, линии пределa – интерквaртильный рaзмaх. Результaты предстaвлены в условных единицaх (arbitrary units – a.u.). * – достоверность отличий (р < 0.05). Мaсштaб 100 мкм.

Таким образом, в гипоталамусе у крыс КМ на фоне более высокого уровня дофамина, экспрессии Д1- и Д2-рецепторов наблюдается более высокий уровень как экспрессии гена препро-орексина, так и его белка в нейронах, в частности орексина-А. Но при этом в гипоталамусе не выявлено изменения экспрессии генов, кодирующих орексиновые рецепторы (OX1R и OX2R).

Результаты ВЭЖХ демонстрируют в гипоталамусе меньший уровень дофамина у крыс WАG/Rij (М = 87; 78, 92) по сравнению с крысами Вистар (М = 100; 84, 115) на 13% (р < 0.001). Но достоверных отличий уровня ДОФУК (М = 82; 69, 116 и М = 100; 91, 188, р > 0.05) и катаболического коэффициента ДОФУК/ДА (М = 0.79; 0.63, 1.58 и М = 1.0; 0.96, 0.41, р > 0.05) у крыс WАG/Rij по сравнению с крысами Вистар, несмотря на тенденцию к снижению, не выявлено.

Результаты ПЦР демонстрируют в гипоталамусе у крыс линии WАG/Rij отсутствие отличий в уровне мРНК Д1 и более низкий (на 40%, р < 0.05) уровень мРНК Д2-рецепторов дофамина по сравнению с крысами Вистар (рис. 1b). Полученные данные свидетельствуют о том, что у крыс линии WАG/Rij в гипоталамусе наблюдается снижение активности дофаминергической системы по сравнению с крысами Вистар.

Результаты ПЦР демонстрируют в гипоталамусе у крыс WАG/Rij по сравнению с крысами Вистар более высокий уровень мРНК препро-орексина (в 1.5 раза, р < 0.05) и OX2R (в 2.7 раз, р < 0.05), а изменение уровня мРНК OX1R (увеличение на 45%) не было статистически достоверным (рис. 1b). В области префронтальной коры больших полушарий не выявлено достоверных отличий в уровне мРНК OX1R между крысами WАG/Rij (0.77 ± 0.13 у. е.) и Вистар (1.0 ± 0.08 у. е.). Однако в этой области у крыс WАG/Rij выявлено уменьшение (более низкий уровень) уровня препро-орексина (на 65%, р < 0.05) и OX2R (на 69%, р < 0.05) по сравнению с крысами Вистар.

Анализ препаратов мозга крыс WАG/Rij свидетельствует о более интенсивной реакции к орексину-А в нейронах перифорникальной области гипоталамуса по сравнению с крысами Вистар (рис. 3a, b). Количественный анализ выявил у крыс WАG/Rij увеличение оптической плотности орексина-А в телах нейронов на 40% (М = 0.60; 0.55, 0.69, р < 0.05) по сравнению с крысами Вистар (М = 0.43; 0.41, 0.44, рис. 3с).

Рис. 3.

Иммуногистохимическaя реaкция к орексину-A в перифорникaльной облaсти гипотaлaмусa крысы Wistar (a) и Wag/Rij (b) и количественный анализ оптической плотности орексина-А в нейронах (с). Бокс-плоты соответствуют 50% дaнных (от 25 до 75%), чернaя точкa внутри боксa – медиaнa, линии пределa – интерквaртильный рaзмaх. Результaты предстaвлены в условных единицaх (arbitrary units – a.u.). * – достоверность отличий (р < 0.05). Мaсштaб 100 мкм.

Таким образом, в гипоталамусе у крыс WАG/Rij на фоне снижения уровня дофамина и экспрессии гена, кодирующего рецепторы Д2, наблюдается увеличение экспрессии генов, кодирующих препро-орексин и OX2R, а также увеличение уровня белка орексина-А в нейронах перифорникальной области.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

В настоящем исследовании был проведен анализ орексинергической системы гипоталамуса у крыс, генетически предрасположенных к эпилептической активности различного генезиса: аудиогенной эпилепсии (крысы линии КМ), которая сопровождается развитием судорог, и абсансной эпилепсией (крысы линии WAG/Rij). Использованные линии животных рассматривались нами как модели дисбаланса моноаминов в структурах головного мозга [39, 40, 43]. Полученные нами данные с помощью методов ВЭЖХ и ПЦР подтверждают изменение активности дофаминергической системы в гипоталамусе, однако направленность этих изменений у исследованных животных была различной.

У крыс КМ в гипоталамусе отмечается активация дофаминергической системы, что выражается в повышенном уровне дофамина и его метаболита ДОФУК, меньшим значением метаболического коэффициента. Выявлены более высокие уровни мРНК Д1- (активирующих) и Д2- (тормозных) рецепторов дофамина, что может быть связано как с повышенной чувствительностью структур гипоталамуса к дофамину, так и быть направлено на уравновешивание его эффектов. У крыс WAG/Rij в гипоталамусе, напротив, выявлен статистически достоверно меньший уровень дофамина, но достоверных отличий уровня ДОФУК и катаболического коэффициента от соответствующих показателей у крыс Вистар не обнаружено. Это сопровождалось отсутствием отличия в уровне мРНК Д1- и меньшим уровнем мРНК Д2-рецепторов (p < 0.05), что может быть связано с повышенной чувствительностью структур гипоталамуса к действию дофамина в условиях его дефицита по сравнению с крысами Вистар.

Ранее у крыс WAG/Rij меньший уровень Д1-рецепторов дофамина был показан в прилежащем ядре, дорзальном стриатуме, а также меньший уровень Д2-рецепторов дофамина выявлен в моторной и соматосенсорной областях коры больших полушарий, дорзальном стриатуме, гиппокампе [41]. В другом исследовании у крыс WAG/Rij 6-месячного возраста в гипоталамусе не выявлено достоверных отличий уровня дофамина и ДОФУК по сравнению с крысами Вистар, однако показано статистически достоверно меньшее значение катаболического коэффициента. В других структурах мозга (префронтальная кора, прилежащее ядро, стриатум) у этих животных также выявлено меньшее значение уровня дофамина, однако его уровень отличался в зависимости от возраста животных (36 дней, 3 и 6 мес.) [43]. Поэтому в настоящем исследовании нам было важно определить уровень дофамина и его метаболита у исследованных нами крыс.

У крыс КМ и WAG/Rij, несмотря на разные уровни дофамина в гипоталамусе, результаты ПЦР и иммуногистохимии свидетельствуют о более высоком уровне экспрессии гена, кодирующего препро-орексин, так и уровня его белка орексина-А. У крыс КМ повышенный уровень орексина не сопровождался изменением уровня мРНК рецепторов орексина, что, по-видимому, указывает на то, что мишенями орексинов при аудиогенной эпилепсии структуры гипоталамуса являются в меньшей степени, чем другие отделы мозга, куда приходят проекции орексинергических нейронов, возможно структуры, вовлеченные в эпилептогенез. У крыс WAG/Rij в гипоталамусе нами выявлен статистически достоверно повышенный уровень мРНК OX2R и лишь тенденция к увеличению мРНК OX1R, что, по-видимому, свидетельствует об активном участии орексинов в регуляции структур гипоталамуса при данной патологии. При этом в префронтальной коре у крыс WAG/Rij в отличие от гипоталамуса, напротив, выявлен меньший уровня мРНК препро-орексина и OX2R, а результаты, полученные другими авторами [43], демонстрируют уменьшение уровня дофамина в этой структуре мозга.

Известно, что дофамин может оказывать прямое влияние на орексинергические нейроны гипоталамуса: Д1- и Д2-рецепторы дофамина выявлены непосредственно в телах орексин-иммунопозитивных нейронов [18]. Однако следует отметить, что характер действия дофамина на орексинергические нейроны определяется способностью дофаминовых рецепторов образовывать Д1/Д2 гетеродимерные комплексы [18]. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что активация орексинергической системы гипоталамуса наблюдается при изменении биосинтеза дофамина независимо от его увеличения или снижения.

Интересно отметить тот факт, что одной из общепризнанных функций орексинов является их участие в регуляции цикла бодрствование–сон [48, 49]. Ранее было показано, что структура цикла бодрствование–сон как у крыс КМ [50], так и крыс WAG/Rij [51] существенно не отличается от таковой у крыс Вистар. Таким образом, повышение уровня орексина у этих животных может быть связано с другими функциями этого белка в мозге.

Экспрессия рецепторов орексинов выявлена в структурах мозга, вовлеченных в инициацию и распространение эпилептиформной активности [10, 52]. Так, увеличение количествa орексин-иммунопозитивных нейронов показано при эпилепсии [53], что дало основание предполагать участие орексинов в эпилептогенезе. В связи с этим появились исследования, демонстрирующие применение антагонистов орексиновых рецепторов в качестве терапевтических и противосудорожных препаратов [54–57]. Уменьшение судорог показано после введения aнтaгонистов орексиновых рецепторов в гиппокaмп [58].

Гипоталамус – важнейший отдел мозга, вовлеченный в регуляцию адаптивных реакций организма. Различные формы эпилепсии являются неврологическими рaсстройствами, рaзвитие которых может быть следствием энергетического кризисa в нейронaх мозгa и рaзвития в них гипометaболизмa [59–61]. Поскольку орексины вовлечены в регуляцию энергетического бaлaнсa, то их aктивaция при эпилепсии рaзличного генезисa может рaссмaтривaться и кaк мехaнизм компенсации, нaпрaвленный нa поддержание энергетического бaлaнсa в нейронaх.

Изменение метaболических процессов в нейронaх мозга, повреждение их структур, их дегенерaция и гибель отмечaется после эпилептических припaдков, в чaстности в пилокaрпиновой модели эпилепсии [53, 62, 63]. В то же время высказывается гипотезa, предполагающая, что наблюдавшаяся при височной эпилепсии реоргaнизaция слоев гиппокaмпa является результaтом дифференцировки популяции новых пирaмидных клеток, a не ремоделировaнием зрелых нейронов [64]. В контексте этой гипотезы орексины могут являться непосредственными учaстникaми рaзвития эпилепсии, поскольку известна их роль в нейроногенезе клеток гиппокaмпa [65–67]. Однако нейрохимические и молекулярные основы участия орексинов в патогенезе различных форм эпилепсии не изучены. В связи с этим представленные нами данные об увеличении уровня орексина в гипоталамусе при аудиогенной и абсансной эпилепсии может свидетельствовать о его роли в адаптивных реакциях организма при данных патологиях.

Список литературы

  1. Saper CB, Lowell BB (2014) The hypothalamus. Curr Biol 24 (23): R1111–R1116. https://doi.org/10.1016/j.cub.2014.10.023

  2. Schwartz MW, Woods SC, Porte D, Seeley RJ, Baskin DG (2000) Central nervous system control and food intake. Nature 404(6778): 661–671. https://doi.org/10.1038/35007534

  3. Cakir I, Nillni EA (2019) Endoplasmic reticulum stress, the hypothalamus, and energy balance. Trends Endocrinol Metabolism 30(3): 163–176. https://doi.org/10.1016/j.tem.2019.01.002

  4. de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X-B, Foye PE, Danielson P E, Fukuhara C, Battenberg ELF, Gautvik V, Bartlett FS, Frankel WN, Van Den Pol AN, Bloom FE, Gautvik KM, Sutcliffe JG (1998) The hypocretins: Hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity. Proc Natl Acad Sci U S A 95(1): 322–327. https://doi.org/10.1073/pnas.95.1.322

  5. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, Williams SC, Richardson JA, Kozlowski GP, Wilson S, Arch JR, Buckingham RE, Haynes AC, Carr SA, Annan RS, McNulty DE, Liu WS, Terrett JA, Elshourbagy NA, Bergsma DJ, Yanagisawa M (1998) Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior. Cell 92(4): 573–585. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(00)80949-6

  6. Rodgers RJ, Halford JC, Nunes de Souza RL, Canto de Souza AL, Piper DC, Arch JR, Blundel JE (2001) Dose-r esponse effects of orexin-A on food intake and the behavioural satiety sequence in rats. Regul Pept 96(1–2): 71–84. https://doi.org/10.1016/ S0167-0115(00)00203-2

  7. Zhu Y, Miwa Y, Yamanaka A, Yada T, Shibahara M, Abe Y, Sakurai T, Goto K (2003) Orexin receptor type-1 couples exclusively to pertussis toxin-insensitive G-proteins, while orexin receptor type-2 couples to both pertussis toxin-sensitive and -insensitive G-proteins. J Pharmacol Sci 92(3): 259–266. https://doi.org/10.1254/jphs.92.259

  8. Karteris E, Machado RJ, Chen J, Zervou S, Hillhouse EW, Randeva HS (2005) Food deprivation differentially modulates orexin receptor expression and signalling in the rat hypothalamus and adrenal cortex. J Physiol Endocrinol Metab 288(6): E1089–E1100. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00351.2004

  9. Kukkonen JP, Leonard CS (2014) Orexin/hypocretin receptor signalling cascades. Br J Pharmacol 171(2): 314–331. https://doi.org/10.1111/bph.12324

  10. Sakurai T (2005) Roles of orexin/hypocretin in regulation of sleep/wakefulness and energy homeostasis. Sleep Med Rev 9(4): 231–241. https://doi.org/10.1016/j.smrv.2004.07.007

  11. Li J, Hu Z, de Lecea L (2014) The hypocretins/orexins: integrators of multiple physiological functions. Br J Pharmacol 171(2): 332–350. https://doi.org/10.1111/bph.12415

  12. Lin L, Faraco J, Li R, Kadotani H, Rogers W, Lin X, Qiu X, de Jong PJ, Nishino S, Mignot ES (1999) The sleep disorder canine narcolepsy is caused by a mutation in the hypocretin (orexin) receptor 2 gene. Cell 98(3): 365–376. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(00)81965-0

  13. Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T, Lee C, Richardson JA, Williams SC, Xiong Y, Kisanuki Y, Fitch TE, Nakazato M, Hammer RE, Saper CB, Yanagisawa M (1999) Narcolepsy in orexin knockout mice: molecular genetics of sleep regulation. Cell 98(4): 437–451. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(00)81973-x

  14. Waleh NS, Apte-Deshpande A, Terao A, Ding J, Kilduff TS (2001) Modulation of the promoter region of prepro-hypocretin by alpha-interferon. Gene 262(1–2): 123–128. https://doi.org/10.1016/s0378-1119(00)00544-8

  15. Hara J, Yanagisawa M, Sakurai T (2005) Difference in obesity phenotype between orexin-knockout mice and orexin neuron-deficient mice with same genetic background and environmental conditions. Neurosci Lett 380(3): 239–242. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2005.01.046

  16. Tanaka S, Takizawa N, Honda Y, Koike T, Oe S, Toyoda H, Kodama T, Yamada H (2016) Hypocretin/orexin loss changes the hypothalamic immune response. Brain Behav Immun 57: 58–67. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2016.06.009

  17. Peyron C, Tighe D, van den Pol A, de Lecea L, Heller HC, Sutcliffe JG, Kilduff TS (1998) Neurons containing hypocretin (orexin) project to multiple neuronal systems. Neuroscience 18(23): 9996–10015. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.18-23-09996.1998

  18. Morina IYu, Mikhrina AL, Romanova IV (2019) An Immunohistochemical Study of the Pathways of the influence of dopamine on orexinergic neurons in the perifornical area of the hypothalamus. Neurosci Behav Physiol 49 (9): 1100–1105. https://doi.org/10.1007/s11055-019-00846-5

  19. Bozzi Y, Borrelli E (2013) The role of dopamine signaling in epileptogenesis. Front Cell Neurosci 7: 157. https://doi.org/10.3389/fncel.2013.00157

  20. Akyuz E, Polat AK, Eroglu E, Kullu I, Angelopoulou E, Paudel YN (2020) Revisiting the role of neurotransmitters in epilepsy: An updated review. Life Sci 265: 118826. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.118826

  21. Juliá-Palacios N, Molina-Anguita C, Sigatulina Bondarenko M, Cortès-Saladelafont E, Aparicio J, Cuadras D, Horvath G, Fons C, Artuch R, García-Cazorla À (2022) Monoamine neurotransmitters in early epileptic encephalopathies: New insights into pathophysiology and therapy. Dev Med Child Neurol 64(7): 915–923. https://doi.org/10.1111/dmcn.15140

  22. Семиохина АФ, Федотова ИБ, Полетаева ИИ (2006) Крысы линии Крушинского–Молодкиной: исследования аудиогенной эпилепсии, сосудистой патологии и поведения. Журн высш нерв деятельн 56 (3): 298–316. 2006. [Semiokhina AF, Fedotova IB, Poletaeva II Rats of Krushinsky–Molodkina strain: studies of audiogenic epilepsy, vascular pathology, and behavior. Zh Vyssh Nerv Deyat 56 (3): 298–316. (In Russ)].

  23. Крушинский Л (1959) Генетические исследования по экспериментальной патофизиологии высшей нервной деятельности. Бюлл Московск общ-ва испытателей природы Отдел биол 64: 105–117. [Krushinsky LV (1959) The genetic studies of experimental pathophysiology in higher nervous activity. Bull Mosc Soc Natur Testers Biol Sect 64: 105–117. (In Russ)].

  24. Poletaeva II, Surina NM, Kostina ZA, Perepelkina OV, Fedotova IB (2017) The Krushinsky-Molodkina rat strain: The study of audiogenic epilepsy for 65years. Epilepsy Behav 71 (Pt B): 130–141. https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2015.04.072

  25. Ватаев СИ (2019) Специфические особенности крыс линии Крушинского–Молодкиной как генетической модели генерализованных судорожных припадков. Рос физиол журн им ИМ Сеченова 105 (6):667–679. [Vataev SI (2019) Specific features of the Krushinsky—Molodkina rats as a genetic model of generalized seizures. Russ J Physiol 105 (6): 667–679. (In Russ)]. https://doi.org/10.1134/S0869813919060104

  26. Faingold CL (2012) Brainstem Networks: Reticulo-Cortical Synchronization in Generalized Convulsive Seizures. In: Jasper’s Basic Mechanisms of the Epilepsies. Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, Olsen RW, Delgado-Escueta AV(eds) 4th edition. Bethesda (MD): Natl Center Biotechnol Informat (US).

  27. Vataev SI, Mal’gina NA, Oganesyan GA (2016) Effects of stimulation of the inferior colliculi in Krushinskii–Molodkina rats. Neurosci Behav Physiol 46 (1): 51–56. https://doi.org/10.1007/s11055-015-0197-2

  28. van Luijtelaar EL, Coenen AM (1986) Two types of electrocortical paroxysms in an in-bred strain of rats. Neurosci Lett 70(3): 393–397. https://doi.org/10.1016/0304-3940(86)90586-0

  29. Meeren H, van Luijtelaar G, Lopes da Silva F, Coenen A (2005) Evolving concepts on the pathophysiology of absence seizures: the cortical focus theory. Arch Neurol 62 (2): 371–376. https://doi.org/10.1001/archneur.62.3.371

  30. Meeren HK, Pijn JP, van Luijtelaar EL, Coenen AM, Lopes da Silva FH (2002) Cortical focus drives widespread corticothalamic networks during spontaneous absence seizures in rats. J Neurosci 22(4): 1480–1495. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.22-04-01480.2002

  31. Blumenfeld H (2005) Cellular and network mechanisms of spike-wave seizures. Epilepsia 46 Suppl 9: 21–33. https://doi.org/10.1111/j.1528-1167.2005.00311.x

  32. Midzianovskaia IS, Kuznetsova GD, Coenen AML, Spiridonov AM, van Luijtelaar ELJM (2001) Electrophysiological and pharmaco- logical characteristics of two types of spike-wave rats. Brain Res 911: 62–70. https://doi.org/10.1016/s0006-8993(01)02705-6

  33. Midzyanovskaya IS, Kuznetsova GD, Vinogradova LV, Shatskova AB, Coenen AM, van Luijtelaar G (2004) Mixed forms of epilepsy in a subpopulation of WAG/Rij rats. Epilepsy Behav 5(5): 655–661. https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2004.06.021

  34. Bowser DN, Wagner DA, Czajkowski C, Cromer BA, Parker MW, Wallace RH., Harkin LA, Mulley JC, Marini C, Berkovic SF, Williams DA, Jones MV, Petrou S (2002) Altered kinetics and benzodiazepine sensitivity of aGABAAreceptor subunit mutation [γ2(R43Q)] found in human epilepsy. Proc Natl Acad Sci U S A 99(23): 15170–15175. https://doi.org/10.1073/pnas.212320199

  35. Kang J, Macdonald RL (2004) The GABAA receptor γ2 subunit R43Q mutation linked to childhood absence epilepsy and febrile seizures causes retention of α1β2α2S receptors in the endoplasmic reticulum. J Neurosci 24(40): 8672–8677. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2717-04.2004

  36. Van Luijtelaar G, Sitnikova E (2006) Global and focal aspects of absence epilepsy: the contribution of genetic models. Neurosci Biobehav Rev 30(7): 983–1003. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2006.03.002

  37. Жулин ВВ, Плескачева МГ (1991) Связывание ГАМК и диазепама в головном мозге крыс линии Крушинского–Молодкиной. Нейрохимия 10 (1–2): 10–17. [Joulin VV, Pleskacheva MG (1991) GABA and diazepam binding in rats of Krushinsky–Molodkina strain. Neurochimia 10 (1–2): 10–17. (In Russ)].

  38. Bashkatova VG, Kudrin VS, Malikova LA, Kosacheva ES, Fedotova IB, Semiokhina AF, Rayevsky KS (1995) Transmitter amino acids, lipid peroxidation and antioxidant defence mechanisms in the brain of rats with audiogenic epilepsy. J Neurochem 65: 191–198.

  39. Косачева ЕС, Кудрин ВС, Федотова ИБ, Семиохина АФ, Раевский КС (1998) Влияние карбамазепина на содержание моноаминов и их метаболитов в структурах мозга крыс с аудиогенной эпилепсией. Эксперим клинич фармакол 61(3): 25–27. [Kosacheva ES, Kudrin VS, Fedotova IB, Semiokhina AF, Raevskii KS (1998) The effect of carbamazepine on the content of monoamines and their metabolites in the brain structures of rats with audiogenic epilepsy. Eks klin farmakol 61(3): 25–27. (In Russ)].

  40. de Bruin NM, van Luijtelaar EL, Cools AR, Ellenbroek BA (2001) Dopamine characteristics in rat genotypes with distinct susceptibility to epileptic activity: apomorphine induced stereotyped gnawing and novelty/amphetamine induced locomotor stimulation. Behav Pharmacol 12(6–7): 517–525. https://doi.org/10.1097/00008877-200111000-00013

  41. Birioukova LM, Midzyanovskaya IS, Lensu S, Tuomisto L, van Luijtelaar G (2005) Distribution of D1-like and D2-like dopamine receptors in the brain of genetic epileptic WAG/Rij rats. Epilepsy Res 63(2–3): 89–96. https://doi.org/10.1016/j.eplepsyres.2004.12.001

  42. Malikova LA, Fedotova IB, Narkevich VB, Klodt PM, Kudrin VS, Poletaeva II, Raevskii KS (2008) Effects of the novel anticonvulsant levetiracetam on the content of monoamines and their main metabolites in the brain structures of rats of the Krushinskii-Molodkina strain. Neurochem J 2(4): 289–292. https://doi.org/10.1134/S1819712408040090

  43. Sarkisova KYu, Kulikov MA, Kudrin VS, Midzyanovskaya IS, Birioukova LM (2014) Age-related changes in behavior, in monoamines and their metabolites content, and in density of D1 and D2 dopamine receptors in the brain structures of WAG/Rij rats with depression3like pathology. Zh Vyssh Nerv Deiat Im IP Pavlova 64(6): 668–685. https://doi.org/10.7868/S0044467714060094

  44. Paxinos GT, Watson Ch (1998) The rat brain in stereotaxic coordinates. (Fourth Edition). Acad Press. San Diego, California, USA. Int Standard Book Number: 0-12-547617-5 CD-ROM.

  45. Krasnova IN, Bychkov ER, Lioudyno VI, Zubareva OE, Dambinova SA (2000) Intracerebroventricular administration of substance P increases dopamine content in the brain of 6-hydrodopamine lesioned rats. Neuroscience 95(1): 113–117. https://doi.org/10.1016/s0306-4522(99)00400-5

  46. Morina IYu, Stankova EP, Romanova IV (2020) Effects of Prenatal Stress on the Formation of the Orexinergic System of the Hypothalamus in Rats. Neurosci Behav Physiol 50(5): 607–617. https://doi.org/10.1007/s11055-020-00942-x

  47. Romanova IV, Derkach KV, Mikhrina AL, Sukhov IB, Mikhailova EV, Shpakov AO (2018) The leptin, dopamine and serotonin receptors in hypothalamic POMC-neurons in normal and obese rodents. Neurochem Res 43(4): 821–837. https://doi.org/10.1007/s11064-018-2485-z

  48. Lin L, Faraco J, Li R, Kadotani H, Rogers W, Lin X, Qiu X, de Jong PJ, Nishino S, Mignot ES (1999) The sleep disorder canine narcolepsy is caused by a mutation in the hypocretin (orexin) receptor 2 gene. Cell 98(3): 365–376. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(00)81965-0

  49. Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T, Lee C, Richardson JA, Williams SC, Xiong Y, Kisanuki Y, Fitch TE, Nakazato M, Hammer RE, Saper CB, Yanagisawa M (1999) Narcolepsy in orexin knockout mice: molecular genetics of sleep regulation. Cell 98(4): 437–451. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(00)81973-x

  50. Vataev SI, Oganesyan GA (2011) The organization of sleep in Krushinskii-Molodkina rats after sleep deprivation and audiogenic convulsive seizures of different intensities. Neurosci Behav Physiol 41(7): 687–695. https://doi.org/10.1007/s11055-011-9473-y

  51. Sitnikova E (2021) Sleep disturbances in rats with genetic pre-disposition to spike-wave epilepsy (WAG/Rij) Front Neurol 12:766566. https://doi.org/10.3389/fneur.2021.766566

  52. Marcus JN, Aschkenasi CJ, Lee CE, Chemelli RM, Saper CB, Yanagisawa M, Elmquist JK (2001) Differential expression of orexin receptors 1 and 2 in the rat brain. J Comp Neurol 435(1): 6–25. https://doi.org/10.1002/cne.1190

  53. Roundtree HM, Simeone TA, Johnson C, Matthews SA, Samson KK, Simeone KA (2016) Orexin receptor antagonism improves sleep and reduces seizures in Kcna1-null Mice. Sleep 39(2): 357–368. https://doi.org/10.5665/sleep.5444

  54. Kortunay S, Erken HA, Erken G, Genç O, Sahiner M, Turgut S, Turgut G (2012) Orexins increase penicillin-induced epileptic activity. Peptides 34(2): 419–422. https://doi.org/10.1016/j.peptides.2012.02.013

  55. Xu TR, Yang Y, Ward R, Gao L, Liu Y (2013) Orexin receptors: multi-functional therapeutic targets for sleeping disorders, eating disorders, drug addiction, cancers and other physiological disorders. Cell Signal 25(12): 2413–2423. https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2013.07.025

  56. Ng MC (2017) Orexin and Epilepsy: Potential Role of REM Sleep. Sleep 40(3). https://doi.org/10.1093/sleep/zsw061

  57. Wang C, Wang Q, Ji B, Pan Y, Xu C, Cheng B, Bai B, Chen J (2018) The orexin/receptor system: molecular mechanism and therapeutic potential for neurological diseases. Front Mol Neurosci 11: eA 220. https://doi.org/10.3389/fnmol.2018.00220

  58. Goudarzi E, Salmani ME, Lashkarbolouki T, Goudarzi I (2015) Hippocampal orexin receptors inactivation reduces PTZ induced seizures of male rats. Pharmacol Biochem Behav 130: 77–83. https://doi.org/10.1016/j.pbb.2015.01.006

  59. Blass JP (2001) Brain metabolism and brain disease: is metabolic deficiency the proximate cause of Alzheimer dementia? J Neurosci Res 66(5): 851–856. https://doi.org/10.1002/jnr.10087

  60. Zilberter M, Ivanov A, Ziyatdinova S, Mukhtarov M, Malkov A, Alpar A, Tortoriello G, Botting CH, Fulop L, Osypov AA, Pitkanen A, Tanila H, Harkany T, Zilberter Y (2013) Dietary energy substrates reverse early neuronal hyperactivity in a mouse model of Alzheimer’s disease. J Neurochem 125(1): 157–171. https://doi.org/10.1111/jnc.12127

  61. Bascuñana P, García-García L, Javela J, de la Rosa RF, Shiha AA, Kelly J, Delgado M, Pozo MÁ (2019) PET neuroimaging reveals serotonergic and metabolic dysfunctions in the hippocampal electrical kindling model of epileptogenesis. Neuroscience 409:101–110. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2019.04.028

  62. Fernandes MJ, Dube C, Boyet S, Marescaux C, Nehlig A (1999) Correlation between hypermetabolism and neuronal damage during status epilepticus induced by lithium and pilocarpine in immature and adult rats. J Cereb Blood Flow Metab 19(2): 195–209. https://doi.org/10.1097/00004647-199902000-00011

  63. Covolan L, Mello LE (2000) Temporal profile of neuronal injury following pilocarpine or kainic acid-induced status epilepticus. Epilepsy Res 39(2): 133–152. https://doi.org/10.1016/s0920-1211(99)00119-9

  64. Parent JM, Yu TW, Leibowitz RT, Geschwind DH, Sloviter RS, Lowenstein DH (1997) Dentate granule cell neurogenesis is increased by seizures and contributes to aberrant network reorganization in the adult rat hippocampus. J Neurosci 17(10): 3727–3738. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.17-10-03727.1997

  65. Ito N, Yabe T, Gamo Y, Nagai T, Oikawa T, Yamada H, Hanawa T (2008) I.c.v. administration of orexin-A induces an antidepressive-like effect through hippocampal cell proliferation. J Neurosci 157(4):720–732. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2008.09.042

  66. Bjornstrom K, Turina D, Strid T, Sundqvist T, Eintrei C (2014) Orexin A inhibits propofol–induced neurite retraction by a phospholipase D/protein kinase C휀–dependent mechanism in neurons. PLoS One 9(5): e97129. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0097129

  67. Bakos J, Zatkova M, Bacova Z, Ostatnikova D (2016) The role of hypothalamic neuropeptides in neurogenesis and neuritogenesis. Neural Plasticity 2016: 3276383. https://doi.org/10.1155/2016/3276383

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал