Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова, 2022, T. 108, № 9, стр. 1071-1076

Специальный выпуск Российского физиологического журнала им. И.М. Сеченова посвящен проблеме центральной регуляции функций эндокринной системы как в норме, так и в условиях патологии. В настоящее время эта проблема находится в центре внимания нейрофизиологов, нейрохимиков, нейроэндокринологов, а также практикующих врачей, работающих в области эндокринологии, нейрологии, кардиологии, диабетологии, репродуктологии. Актуальность проблемы изучения центральных механизмов регуляции эндокринных функций обусловлена в первую очередь тем, что в последние годы существенно расширился спектр гормонов, ростовых факторов и эффекторных молекул, вовлеченных в эти механизмы, а также усложнились представления о прямых и обратных взаимосвязях между центральными и периферическими звеньями нейроэндокринной системы. Все это можно проиллюстрировать на примере гипоталамо-гипофизарно-гонадной (ГГГ) оси, которая контролирует стероидогенный статус, репродуктивный потенциал и половое поведение. ГГГ ось также вовлечена в регуляцию множества физиологических процессов, которые непосредственно не связаны с функционированием репродуктивной системы, но при этом являются мишенями для основных регуляторов ГГГ оси – гипоталамического фактора гонадолиберина (GnRH), гонадотропинов и половых стероидов.

Длительное время считали, что синтез и секреция гонадотропоцитами аденогипофиза лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов зависит исключительно от выброса гипоталамическими нейронами GnRH, рилизинг-фактора обоих гонадотропинов. Однако в последние годы появились данные о том, что множество других регуляторных молекул способны влиять на продукцию гонадотропинов и профиль их секреции, причем как путем контроля выброса GnRH гипоталамическими нейронами, так и в результате непосредственного воздействия на секреторную активность гонадотропоцитов. Ключевую роль в положительной регуляции синтеза и секреции GnRH отводят полипептидному гормону кисспептину, который через специфичные к нему рецепторы, локализованные на поверхности GnRH-экспрессирующих нейронов, стимулирует экспрессию гена, кодирующего GnRH, и усиливает процессинг молекулы про-GnRH, обеспечивая накопление и дальнейшую секрецию “зрелого” GnRH [1]. В свою очередь, продуцируемый нейронами паравентрикулярного ядра гипоталамуса гонадотропин-ингибирующий гормон после связывания со специфичными к нему рецепторами GPR147, расположенными на поверхности экспрессирующих GnRH нейронов, подавляет синтез GnRH, а после связывания с теми же рецепторами на поверхности гонадотропоцитов ингибирует продукцию ими β-субъединиц ЛГ и ФСГ [2]. Секретируемые репродуктивными тканями димерные полипептиды активины и ингибины также влияют на секреторную активность гипоталамических GnRH-нейронов и гонадотропоцитов соответственно, стимулируя (активины) или подавляя (ингибины) выброс GnRH и обоих гонадотропинов. Экспрессируемый в гипофизе и гонадах фоллистатин специфичен в отношении синтеза и секреции ФСГ, подавляя продукцию этого гонадотропина как на гипоталамическом, так и на гипофизарном уровнях. Регуляторами продукции GnRH являются продуцируемые гипоталамическими нейронами факторы пищевого поведения. Среди них орексигенные факторы – нейропептид Y и агути-подобный пептид, которые подавляют синтез и секрецию GnRH, и пептиды меланокортинового семейства, генерируемые из про-опиомеланокортина, которые, напротив, усиливают продукцию GnRH [3].

Важнейшую роль в контроле продукции GnRH и гонадотропинов играют адипокины – гормоноподобные вещества, продуцируемые адипоцитами [1, 4, 5]. Адипокин лептин функционирует как позитивный регулятор, стимулируя секрецию GnRH, причем его эффект реализуется с помощью трех различных механизмов – через стимуляцию нейронов, продуцирующих про-опиомеланокортин и кисспептин, усиливающие секрецию GnRH, и через ингибирование продукции нейропептида Y и агути-подобного пептида, негативных регуляторов секреции GnRH [4, 6]. Противоположный лептину эффект на продукцию GnRH оказывает адипонектин, который по многим свойствам является функциональным антагонистом лептина. Важно отметить, что лептин и адипонектин могут экспрессироваться в гонадотропоцитах и, функционируя как ауто- и паракринные факторы, стимулируют (лептин) и ингибируют (адипонектин) синтез и секрецию гонадотропинов, в первую очередь ЛГ, но уже на гипофизарном уровне. Наряду с лептином и адипонектином, разнонаправленные влияния на гипоталамические GnRH-экспрессирующие нейроны и на ГГГ ось в целом могут оказывать и другие адипокины, в том числе резистин, грелин, апелин, оментин, висфатин [4, 5]. Таким образом реализуется тесная взаимосвязь пищевого поведения и обеспеченности организма энергетическими ресурсами с половым поведением и репродуктивным потенциалом.

В условиях эндокринной патологии, при голодании и старении адипокиновая сигнализация в гипоталамусе нарушается, и это неизбежно ведет к нарушениям центральной регуляции ГГГ оси. Так, при ожирении, метаболическом синдроме и сахарном диабете 2-го типа развивается выраженная резистентность тканей к лептину и его синергисту инсулину, нарушается транспорт лептина в мозг через гематоэнцефалический барьер, повышается активность негативных регуляторов лептинового сигналинга, что, в конечном итоге, приводит к ослаблению лептиновой сигнализации в гипоталамусе и подавлению секреции GnRH и гонадотропинов [4]. Следствием этого является ослабление тестикулярного и овариального стероидогенеза, нарушения сперматогенеза и фолликулогенеза и, как результат, снижение, иногда до критического уровня, репродуктивного потенциала. При голодании уровень лептина резко снижается, что приводит к его системному дефициту и ослабляет лептиновый сигналинг в ЦНС. При этом в гипоталамусе активируются сигнальные пути, запускаемые орексигенными факторами, негативными регуляторами ГГГ оси. Все это приводит к тому, что в условиях недостатка пищевых ресурсов репродуктивные функции транзиторно ослабевают, а при длительном истощении у мужчин и женщин может развиваться бесплодие [7]. В этой связи необходимо отметить, что как сильно выраженное ожирение, так и анорексия в значительной степени снижают эффективность вспомогательных репродуктивных технологий (экстракорпорального оплодотворения), блокируя центральную регуляцию ГГГ оси [3, 4]. Все вышесказанное открывает широкие перспективы для разработки на основе адипокинов новых подходов для регуляции ГГГ оси и нормализации репродуктивных функций, ослабленных при метаболических расстройствах.

В последние годы появились неоспоримые свидетельства того, что основные компоненты гипоталаламо-гипофизарной системы тесно взаимодействуют между собой. Это лежит в основе взаимодействия между ГГГ, гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной (ГГТ) и гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной (ГГА) осями. При этом регуляторы и модуляторы ГГГ оси способны влиять на активность ГГТ и ГГА осей, что доказано как для факторов пищевого поведения, так и для адипокинов и инкретинов. В свою очередь эффекторные гормоны этих осей – половые стероиды, тиреоидные гормоны и кортикостероиды по механизму обратной связи контролируют активность вышележащих, в том числе гипоталамических, звеньев всех трех осей. Так, например, при нарушении режима сна или в условиях длительной бессонницы вырабатываемые в избыточных количествах кортикостероиды негативно влияют не только на функции ГГА оси, но и на активность ГГГ и ГГТ осей [8]. Все это указывает на существование сложной интегративной системы нейроэндокринной регуляции, механизмы функционирования которой еще далеки от расшифровки, а молекулярные посредники до конца не определены.

Наряду с концептуальными изменениями во взглядах на центральную регуляцию эндокринных функций, за последние годы изменились и многие, казалось бы, незыблемые, представления о периферических звеньях гипоталамо-гипофизарной системы. Достаточно упомянуть современные достижения в области изучения происхождения, структурно-функциональной организации и молекулярных механизмов действия гонадотропинов. Среди них можно выделить следующие: (1) открытие феномена дифференцированного N-гликозилирования молекул ЛГ и ФСГ, определяющего их активность и сигнальные свойства, а также опосредующего изменение функциональной активности гонадотропинов в онтогенезе и при различных эндокринных и метаболических заболеваниях; (2) обнаружение большого числа изоформ хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), структурного и функционального гомолога ЛГ, а также открытие гипофизарной формы ХГЧ, которая продуцируется на протяжении всего постпубертатного периода у женщин и мужчин; (3) открытие сигнальных механизмов действия гонадотропинов по независимым от G-белков сигнальным путям – через β-аррестины, а в случае гипергликозилированной формы ХГЧ – через рецепторы трансформирующего фактора-β; (4) обнаружение аллостерической регуляции рецепторов ЛГ и ФСГ и создание низкомолекулярных регуляторов и модуляторов аллостерического сайта этих рецепторов. Открытые для гонадотропинов феномены дифференцированного N-гликозилирования, G-белок-независимых механизмов действия и аллостерической регуляции в полной мере применимы для тиреотропного гормона (ТТГ), важнейшего регулятора функций щитовидной железы, и его рецептора. При этом определяющую роль здесь играют аутоантитела к рецептору ТТГ, которые способны регулировать и модулировать его функциональную активность, действуя по аллостерическому механизму, и являются одной из первопричин аутоиммунных заболеваний и рака щитовидной железы.

Статьи, вошедшие в Специальный выпуск, посвящены различным аспектам центральной регуляции эндокринных функций, а также функционированию нижележащих компонентов гипоталамо-гипофизарной системы.

Экспериментальные работы предваряют два фундаментальных обзора. В обзоре, подготовленном Н.В. Гуляевой, ведущим специалистом в области нейрохимии и нейроэндокринной регуляции, анализируются и обобщаются современные представления о роли глюкокортикоидов в регуляции активности глутаматергической системы мозга [9]. Автор, базируясь в том числе на собственных результатах, детально анализирует последствия нарушений такой регуляции, вызванные дисфункциями в ГГА оси, результатом чего являются гиперглутаматергические состояния, когнитивные и эмоциональные расстройства, различные по этиопатогенезу нейродегенеративные заболевания, а также широкий спектр эндокринных патологий. Второй обзор посвящен структурно-функциональной организации рецептора ТТГ, сигнальным каскадам, которые запускаются при активации этого рецептора эндогенными агонистами, а также фармакологическим подходам, направленным на позитивную и негативную регуляцию его активности [10]. Отдельно рассматриваются основы аллостерической регуляции активности рецептора ТТГ, а также описываются разработанные в последние годы его аллостерические регуляторы с активностью полных и инверсионных агонистов и нейтральных антагонистов, которые разнонаправленно влияют на продукцию тиреоидных гормонов щитовидной железой.

Экспериментальное исследование Н.Э. Ордян и соавт. посвящено сравнительному изучению эффектов посттравматического стрессового расстройства (парадигма “стресс-рестресс”) и депрессивно-подобного состояния (парадигма “выученная беспомощность”) у самцов крыс перед спариванием на активность ГГА системы у их половозрелых потомков [11]. В результате было установлено, что оба стрессовых состояния у самцов крыс в период сперматогенеза оказывают выраженное влияние на функциональное состояние ГГА системы и на экспрессию глюкокортикоидных рецепторов в мозге у их потомков, причем это влияние зависит от характера стрессового воздействия. В работе Бахтюкова А.А. и соавт. изучена способность ТП03, нового аллостерического агониста рецептора ЛГ, усиливать стимулирующие эффекты сравнительно низких доз ХГЧ на тестикулярный стероидогенез у самцов крыс с андрогенной недостаточностью, вызванной сахарным диабетом 1-го типа [12]. Показана способность ТП03 повышать эффективность стероидогенного воздействия ХГЧ, что позволяет разработать оптимальные схемы для фармакотерапии андрогенного дефицита при диабете и, наряду с этим, предотвратить серьезные побочные эффекты, отмечаемые при использовании высоких доз ХГЧ. Ярославские ученые обнаружили значимые изменения экспрессии киназы mTOR, одной из важнейших внутриклеточных мишеней инсулина и лептина, в нейронах туберальных ядер гипоталамуса у стареющих крыс. Эти данные указывают на компенсаторные изменения активности эффекторных звеньев инсулинового и лептинового сигналинга в процессе старения, которые могут быть одной из причин возрастного ослабления нейроэндокринной регуляции [13]. Ученые из Красноярска исследовали инсулиновую сигнализацию и воспалительные процессы в головном мозге стареющих мышей и продемонстрировали усиление экспрессии и фосфорилирования факторов воспаления без значимого снижения чувствительности нейронов к инсулину, что указывает на перспективность противовоспалительной терапии для сохранения нормального функционирования головного мозга при старении и предотвращения возрастных когнитивных и нейроэндокринных дисфункций [14]. Рязанские ученые в опытах in vitro и in vivo показали, что тестостерон вызывает снижение количества мембранного белка-транспортера Pgp, который играет важную роль в защите опухолевых клеток от цитостатиков и определяет фармакокинетику ряда лекарственных препаратов. Выявленный эффект тестостерона в значительной степени определяется его способностью связываться с андростановым рецептором, который структурно близок андрогеновому рецептору, и ингибировать его конститутивную активность [15]. В работе И.Б. Соколовой были выявлены нарушения в опосредованной ацетилхолином дилаторной реакции пиальных артерий сенсомоторной коры головного мозга у крыс Sprague Dawley с сахарным диабетом 2-го типа, что может быть одной из причин нарушения газообмена между кровью и тканью мозга и приводить к гипоксии и нейродегенеративным изменениям в различных отделах мозга [16]. Нарушения периферической микроциркуляции были выявлены и у крыс с метаболическим синдромом, индуцированным фруктозной нагрузкой, причем одной из причин этого было снижение продукции NO и, как следствие, ингибирование активности растворимой гуанилатциклазы. Ослабление системы NO-гуанилатциклаза-цГМФ частично компенсировалось повышением продукции эндотелиального гиперполяризующего фактора [17]. Поскольку адипокины играют важную роль в функционировании гипоталамо-гипофизарной системы, то исследование их ответа на пищевые стимулы, в том числе при метаболических расстройствах, имеет большое значение для изучения ассоциированных с дисбалансом адипокинов нарушений в ГГГ, ГГТ и ГГА осях. В исследовании А.Ю. Бабенко и Г.А. Матвеева показано, что нарушение ответа лептина и грелина отмечается в основном у пациентов с ожирением, но в значительной степени выраженный дисбаланс адипокинов выявлен только при метаболически нездоровом фенотипе ожирения, для которого характерна дислипидемия [18]. Одним из кандидатов для предотвращения тяжелых последствий ишемического инсульта могут стать ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (НГЛТ-2), ранее продемонстрировавшие свою эффективность при сердечно-сосудистых расстройствах. В.А. Симаненкова и соавт. показали, что высокоселективный ингибитор НГЛТ-2 эмпаглифлозин и низкоселективный ингибитор НГЛТ-2 канаглифлозин снижают объем повреждений ткани мозга при их применении в течение недели до индукции острой ишемии головного мозга у крыс, что указывает на их выраженный нейропротекторный и антигипоксический эффект [19].

Редакция журнала полагает, что представленные в Специальном выпуске исследования и полученные новые, перспективные данные станут мощным стимулом для дальнейших работ по изучению центральной регуляции эндокринных функций и тесно связанных с ними физиологических процессов. В дальнейшем это, безусловно, поможет разработать и внедрить новые диагностические и терапевтические подходы для лечения эндокринных и неврологических заболеваний, а также метаболических и репродуктивных дисфункций.

А.О. Шпаков
доктор биологических наук, профессор,
заместитель директора Института
эволюционной физиологии и биохимии
им. И.М. Сеченова Российской академии наук,
г. Санкт-Петербург