1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Успехи современной биологии
  4. T. 141, № 6, 2021

Успехи современной биологии, 2021, T. 141, № 6, стр. 523-538

Модификации комаров для профилактики и контроля трансмиссивных заболеваний

Е. В. Шайкевич *

Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН
Москва, Россия

* E-mail: elenashaikevich@mail.ru

Поступила в редакцию 28.04.2021
После доработки 30.05.2021
Принята к публикации 30.05.2021

Полный текст (PDF)

Аннотация

Трансмиссивные болезни человека, вызванные паразитами, вирусами, бактериями и передаваемые комарами и другими кровососущими насекомыми, – одна из приоритетных тем здравоохранения в мире. Недостаточное количество или полное отсутствие эффективных вакцин для особо опасных инфекций и устойчивость наиболее компетентных переносчиков к инсектицидам определили потребность в эффективных инновационных стратегиях минимизации заболеваний. Предлагаемый обзор – первое на русском языке обобщение научных и практических достижений в модификации комаров с помощью внутриклеточной симбиотической бактерии Wolbachia для снижения распространения патогенов. Суммирование имеющихся данных может послужить стимулом для создания отечественных стратегий контроля за переносчиками.

Ключевые слова: трансмиссивные болезни, комары, симбиотическая бактерия Wolbachia

ВВЕДЕНИЕ

Трансмиссивные заболевания, возбудителей которых переносят комары, – вирусные лихорадки денге, чикунгунья, Зика, Западного Нила и менее известные другие, а также малярия и филяриозы – регистрируются сотнями тысяч ежегодно (WHO, 2020). Существуют большие сложности в их лечении и профилактике. В России вспышки лихорадки Западного Нила регистрируются ежегодно, и вирус был определен в комарах двух форм Culex pipiens в Волгограде (Федорова и др., 2015). В 2020 г. 316 местных случаев заражения людей лихорадкой Западного Нила, в том числе 38 смертельных случаев, было зарегистрировано в Европейских странах (https://www.ecdc.europa.eu). Тенденция повышения заболеваемости населения лихорадкой Западного Нила в РФ зафиксирована в 2019 г., особенно на территории Южного федерального округа (90% от всей заболеваемости в РФ). На территории Волгоградской обл. выявлено одновременное присутствие в комарах Culex pipiens и Culex modestus вируса Западного Нила и вируса Синдбис (Путинцева и др., 2020). Зараженные инфекционными личинками дирофилярий комары родов Aedes, Anopheles, Culex и Coquillettidia найдены на юге и в центральной европейской части РФ (Shaikevich et al., 2019). Основной переносчик денге Aedes aegypti до недавнего времени был широко распространен по побережью Черного моря на юге РФ (Шайкевич и др., 2018). В Краснодарском крае обнаружены укоренившиеся популяции инвазивных комаров Aedes albopictus, имеющие разное происхождение (Федорова и др., 2019); комары этого вида стремительно распространяются по всему миру и переносят возбудителей тяжелых инфекционных лихорадок. Ae. albopictus – потенциальные переносчики вируса Зика, вероятность местной передачи которого на северо-восточном побережье Черного моря считается высокой (WHO, 2020). Завозные случаи малярии все чаще регистрируются в России, а подходящие условия для переносчиков, комаров рода Anopheles, в связи с потеплением климата делают вероятным появление местной передачи паразита.

Рост населения, урбанизация, глобализация и потепление климата способствуют быстрому появлению и циркуляции арбовирусов (WHO, 2020), а эффективных вакцин для людей пока недостаточно, хотя работы в этом направлении постоянно ведутся (Thompson et al., 2020). Стандартные стратегии профилактики заболеваний обычно сосредоточены на борьбе с комарами: ликвидация мест размножения и использование инсектицидов для быстрого и эффективного уничтожения комаров. Действенный метод сокращения популяций комаров с помощью осушения мест выплода личинок основан на интуитивном предположении, что, поскольку передача вируса зависит от укуса инфицированного комара, сокращение количества комаров снизит передачу патогенов. Однако полностью уничтожить популяции комаров трудно, и влияние на заболеваемость, если подавление популяции будет лишь частичным, не так уж очевидно (Flores, O’Neill, 2018). А массовое применение инсектицидов способствовало появлению и закреплению мутаций, приводящих к резистентности комаров. Актуальность проблемы в тропических и субтропических странах привела к разработке новых стратегий борьбы с комарами. Модификации комаров представляют собой многообещающий инструмент для борьбы с переносчиками и, как следствие, профилактики болезней. Модифицированные комары успешно выпускаются в природу на различных континентах (Caputo et al., 2020; Crawford et al., 2020; Ryan et al., 2020) и практически ликвидировали заболеваемость лихорадкой денге в одном из районов Австралии (O’Neill et al., 2018). Последнее десятилетие отмечено интенсивными исследованиями в этом направлении.

СТРАТЕГИИ МОДИФИКАЦИИ КОМАРОВ

Многочисленные подходы к модификации комаров можно подразделить на два направления: 1) сокращение численности существующих популяций – выпуск в природу модифицированных насекомых, что приводит к подавлению или искоренению естественных популяций переносчиков; 2) замещение природных популяций – изменение и выпуск в природу комаров, устойчивых к передаче патогена, что должно привести к замене особей в популяции и предотвращению передачи возбудителей. К основным методам модификации комаров относятся стерилизация, трансгенез и методы, основанные на применении симбиотической бактерии Wolbachia pipientis (далее Wolbachia).

Подходы к сокращению численности популяции комаров предполагают выращивание и выпуск большого количества исключительно самцов, которые не могут произвести жизнеспособное потомство при спаривании с дикими самками. В течение многих поколений постоянного выпуска таких самцов размер популяции переносчиков должен существенно уменьшиться, что, в свою очередь, должно снизить передачу болезни. Применяются при такой стратегии метод стерильных насекомых, метод несовместимых насекомых и различные методы генетической модификации самцов (Flores, O’Neill, 2018). Еще в середине ХХ в. разработан метод стерильных насекомых SIT (sterile insect technique) – это радиационная или химическая обработка самцов комаров, которая делает их бесплодными (Knipling, 1959). Современные модифицированные версии этого метода, основанные на стерильности самцов комаров, обеспечиваемой доминантным летальным трансгеном, применялись в полевых условиях для подавления популяций Ae. aegypti (Harris et al., 2012; Carvalho et al., 2015). Когда их выпускают в поле, они спариваются с самками дикого типа, которые не могут производить потомство. Техника несовместимых насекомых IIT (incompatible insect technique) – это выпуск инфицированных бактерией Wolbachia самцов, которые при спаривании с самками дикого типа, не содержащими Wolbachia, или с самками, имеющими другую несовместимую разновидность Wolbachia, не дают потомства из-за несовместимости цитоплазмы (Hoffmann et al., 2011; Dimopoulos 2019; Zheng et al., 2019; Crawford et al., 2020).

Подходы к замещению популяции, напротив, включают выпуск как самцов, так и самок комаров, несущих наследственный фактор, который снижает или блокирует их способность передавать возбудителей болезней. По мере того как модифицированные комары спариваются с дикими комарами, этот фактор будет распространяться по популяции, эффективно делая комаров неспособными передавать патоген без необходимости подавления численности популяции (Flores, O’Neill, 2018). В качестве наследуемого фактора, блокирующего патогены, применяются трансгенные технологии (Williams et al., 2020; Nolan, 2021) и эндосимбиотическая бактерия Wolbachia (Ye et al., 2015; Aliota et al., 2016a,b; Dutra et al., 2016; Rocha et al., 2019).

Данный обзор посвящен результатам и перспективам использования симбиотической бактерии Wolbachia для снижения эпидемиологической значимости кровососущих комаров. Wolbachia pipientis – это встречающийся в природе бактериальный эндосимбионт (Hertig, 1936; Yen, Barr, 1971), который, по современным оценкам, присутствует у 66% всех видов насекомых и у 30% видов комаров (Da Silva et al., 2021). Изучено, что Wolbachia, во-первых, блокирует патогены и, во-вторых, быстро распространяется по популяции за счет нарушения системы размножения комаров (цитоплазматической несовместимости) таким образом, что в следующем поколении численно преобладают зараженные симбионтом особи.

Цитоплазматическая несовместимость (ЦН) (cytoplasmic incompatibility, CI) проявляется, когда инфицированные Wolbachia самцы комаров спариваются с незараженными самками, в результате полученное потомство погибает на раннем этапе эмбриогенеза. Напротив, самки, инфицированные Wolbachia, производят жизнеспособное, инфицированное Wolbachia потомство при спаривании с любым самцом, тем самым пропорционально увеличивая число инфицированных Wolbachia особей в популяции. ЦН проявляется также, если самка и самец инфицированы разными штаммами Wolbachia (Laven, 1967; Guillemaud et al., 1997). Методы заражения комаров включают трансинфекцию Wolbachia с помощью микроинъекций эмбрионов и интрогрессию бактерии путем межвидовой гибридизации. В случае необходимости усиления противопатогенных характеристик или проявления ЦН применяют суперинфекции многими штаммами Wolbachia. Суперинфицированные (многими штаммами) комары могут быть использованы для внедрения в популяции, уже естественно инфицированные одним из штаммов Wolbachia.

РАЗЛИЧНЫЕ ШТАММЫ Wolbachia И КОМПЕТЕНЦИЯ ВЕКТОРОВ

Особенно значимыми в эпидемиологическом аспекте видами комаров являются Aedes aegypti, Ae. albopictus и комплекс видов Culex pipiens – переносчики опасных арбовирусов человека, комары рода Anopheles – переносчики возбудителей малярии. Поэтому основные эксперименты по контролю связаны именно с этими видами. Компетентность переносчика (от англ. vector competence) определяется как “способность переносчика передавать патоген”, включает в себя способность вектора инфицироваться, поддерживать и передавать инфекционный агент (Beerntsen et al., 2000). Искусственное заражение некоторыми штаммами Wolbachia снижает компетентность переносчиков или вызывает полное блокирование патогенов – ограничение репликации вирусов или размножения бактерий, простейших и филярий в тканях, что приводит к снижению вероятности передачи инфекции у комаров, инфицированных Wolbachia. Информация о видах комаров, штаммах бактерии, об антипатогенной способности и ссылки на работы показаны в табл. 1.

Таблица 1.  

Штаммы Wolbachia в комарах-переносчиках болезней, патогены, на которые они влияют, термоустойчивость штаммов

Вид комара Штамм Wolbachia Источник Wolbachia Снижение передачи патогена Термоустойчивость штамма Wolbachia Источник
Aedes aegypti wMelPop Drosophila melanogaster Brugia pahangi Низкая Kambris et al., 2009
wMelPop-CLA Dr. melanogaster CHIKV, DENV, Plasmodium gallinaceum Низкая Moreira et al., 2009
wMelPop-CLA/wMel Dr. melanogaster DENV-2 Низкая Walker et al., 2011
wMel/wMelPop Dr. melanogaster YF, CHIKV Низкая van der Hurk et al., 2012
wMel Dr. melanogaster DENV Низкая Frentiu et al., 2014
wMel Dr.melanogaster DENV Низкая Carrington et al., 2017
wMel Dr. melanogaster ZIKV Низкая Dutra et al., 2016
wMel Dr. melanogaster ZIKV/DENV Низкая Caragata et al., 2019
wAlbB Aedes albopictus DENV Высокая Bian et al., 2010; Ant et al., 2018
wAlbА Ae. albopictus ZIKV Высокая Chouin-Carneiro et al., 2019
wMel/wAlbB Dr. melanogaster/Ae. albopictus DENV Высокая Joubert et al., 2016
wAu Drosophila simulans DENV, ZIKV Высокая Ant et al., 2018
wAlbB Ae. albopictus ZIKV Высокая Ant et al., 2018
wMelCS Dr. melanogaster DENV-3 Низкая Fraser et al., 2017
wPip Culex quinquefasciatus нет влияния Высокая Fraser et al., 2020
Aedes albopictus wMel Dr. melanogaster DENV Низкая Blagrove et al., 2012
wAlbA/wAlbB собственные DENV Высокая Mousson et al., 2012
wMel Dr. melanogaster CHIKV Низкая Blagrove et al., 2013
wAlbB Ae. albopictus CHIKV Высокая Raquin et al., 2015
wMelPop-CLA Dr. melanogaster DENV Низкая Frentiu et al., 2010
wAu/wAlbA/wAlbB Dr. simulans/собств. DENV, ZIKV Высокая* Mancini et al., 2020
Aedes polynesiensis wAlbB Ae. albopictus Brugia pahangi Высокая Andrews et al., 2012
wAlbB/wPolA Ae. albopictus/собств. DENV Высокая Bian et al., 2013
Anopheles gambiae wAlbB Ae. albopictus Plasmodium falciparum Высокая Hughes et al., 2011
wMelPop Dr. melanogaster Plasmodium berghei Низкая Hughes et al., 2012
Anopheles stephensi wAlbB Ae. albopictus Plasmodium falciparum Высокая Bian et al., 2013
wAlbB Ae. albopictus Plasmodium yoelii Высокая Murdock et al., 2014
Culex quinquefasciatus wPip собств. WNV Высокая Glaser, Meola, 2010

Примечание: * – выше, чем у комаров с природной Wolbachia.

Степень влияния разных штаммов Wolbachia на комаров генетически различающихся линий или видов неодинакова. Полное подавление репликации вирусов обеспечивают штаммы с повышенной плотностью в клетках, например линия попкорн wMelPop у дрозофил (Min, Benzer, 1997). Штамм wMelPop или wMelPop-CLA, изолят wMelPop, адаптированный к клеточной линии комаров (McMeniman et al., 2009), быстро реплицируется в клетках своих хозяев и очень эффективен в ограничении репликации и передачи широкого спектра арбовирусов человека, включая вирус денге DENV (Moreira et al., 2009; Bian et al., 2010), чикунгуньи CHIKV (Moreira et al., 2009; van den Hurk et al., 2012), желтой лихорадки YF (Moreira et al., 2009; van den Hurk et al., 2012) и Западного Нила WNV (Hussain et al., 2013). Заражение инфицированных wMelPop самок Ae. aegypti филяриями Brugia pahangi действительно приводило к >50%-ному сокращению числа микрофилярий, развивающихся до стадии L3 (инфекционной), по сравнению с контролем, при одинаковой плотности заражения микрофиляриями (Kambris et al., 2009). В Ae. aegypti, инфицированных wMelPop, нарушена способность переносить возбудителя птичьей малярии Plasmodium gallinaceum (Moreira et al., 2009). В лабораторном эксперименте было показано, что заражение wMelPop придает устойчивость Anopheles gambiae к плазмодиям Plasmodium berghei (Kambris et al., 2010; Hughes et al., 2012) и Plasmodium falciparum (Hughes et al., 2011). Однако wMelPop снижает приспособленность комаров (табл. 2) и тем самым имеет ограничения в распространении и сохранении в природных популяциях комаров, и поэтому не пригоден для программ контроля (McMeniman, OʼNeill, 2010; Yeap et al., 2011; Nguyen et al., 2015; Ross et al., 2016). В Ae. albopictus трансинфекция wMelPop привела к драматичному снижению жизнеспособности комаров (табл. 2) и отнесена к патогенным симбиозам (Suh et al., 2009). В работе (Ross et al., 2019b) приводится наиболее полный обзор влияния разных штаммов Wolbachia на жизнеспособность комаров.

Таблица 2.  

Эффекты штаммов на приспособленность комаров

Вид комара Штамм Wolbachia ЦН Плодовитость самок Скорость выплода личинок из яиц Долгожительство Источник
Aedes aegypti wMelPop-CLA +99% Снижена Снижена 40% снижено Moreira et al., 2009; McMeniman et al., 2009; Yeap et al., 2011
wMel +100% нэ Снижена 10% снижено Walker et al., 2011
wMel/wAlbB + нэ Снижена Снижено Joubert et al., 2016
wRi + Повышена нэ Снижено Fraser et al., 2017
wMelCS + нэ Снижена нэ Fraser et al., 2017
wPip + Снижена Снижена Снижено Fraser et al., 2017
wAu Отсутствует нэ – 30% снижено Ant et al., 2018
wAlbB + нэ Снижена 15% снижено Xi et al., 2005; Ant et al., 2018
wAu/wAlbB + *   Снижена Снижено Ant et al., 2018
Aedes albopictus wAu/wAlbA/wAlbB + * нэ Снижена Снижено ** Mancini et al., 2020
wMel + *** Повышена нэ нэ Blagrove et al., 2012, 2013
wPip + *** 30% снижена 50% снижена 15% снижено** Calvitti et al., 2010
wPip/wAlbA/wAlbB + нэ нэ нэ Zhang et al., 2015
Aedes polynesiensis wRivB + нэ нэ Снижено Brelsfoard, Dobson, 2011
Anopheles stephensi wAlbB + *** Повышена Снижена Повышено Bian et al., 2013
Culex quinquefasciatus wAlbB + *** нэ нэ – Ant et al., 2020
wAlbA + *** не определяли не определяли  не определяли Ant et al., 2020
wPip/wAlbA + * нэ нэ – Ant et al., 2020

Примечание: нэ – нет эффекта; “–” – не определяли; * – односторонняя ЦН за счет wAlbA или wAlbB при скрещивании с незараженными Wolbachia самками; ** – снижено у самок, относительно зараженных только wAlbAB, на уровне незараженных Wolbachia; *** – двусторонняя при скрещивании с зараженными собственными природными штаммами.

Штамм wMel, изолированный из дрозофил, у Ae. aegypti блокирует репликацию DENV (Walker et al., 2011; Frentiu et al., 2014; Ye et al., 2015), вируса Зика ZIKV (Aliota et al., 2016a; Dutra et al., 2016) и CHIKV (Aliota et al., 2016b) без значительного снижения приспособленности (Walker et al., 2011). wMel также способен быстро распространяться и сохраняться в популяциях комаров (Hoffmann et al., 2011, 2014; Walker et al., 2011; OʼNeill et al., 2018). Однако комар-хозяин может потерять wMel при тепловом стрессе (Ulrich et al., 2016; Ross et al., 2017), что потенциально снижает степень блокировки вируса и целесообразность использования данного штамма в жарком тропическом климате.

Штамм Wolbachia wAlbB, выделенный из комаров Ae. albopictus, оказался более стабильным, чем дрозофилиные wMelPop и wMel при высоких температурах в лаборатории и в поле (Ross et al., 2017, 2019a). При высоких температурах wAlbB после инъекций в Ae. aegypti показал относительно высокую и стабильную плотность бактерий в клетках и высокую вероятность передачи инфекции от матери (Ross et al., 2017, 2019a; Ant et al., 2018). wAlbB быстро распространились в лабораторной популяции Ae. aegypti (Xi et al., 2005). Не менее чем у 40% комаров Ae. aegypti wAlbB блокирует передачу DENV (Bian et al., 2010; Ant et al., 2018). Двойная инфекция wAlbB/wMel показала повышенный уровень ингибирования патогенов в Ae. aegypti, по сравнению с составляющими ее штаммами (Joubert et al., 2016).

После трансинфекции wAlbB так же, как и wMelPop, у комаров Anopheles gambiae развитие ооцист малярийного паразита человека Plasmodium falciparum было значительно снижено (на 40–60%), по сравнению с контрольной линией (Hughes et al., 2011). У Anopheles stephensi инфицирование wAlbB также привело к невосприимчивости комаров к P. falciparum (Bian et al., 2013). В противоположность этому, реакция другого малярийного паразита P. berghei в An. gambiae зависит от штамма Wolbachia: wAlbB увеличивает количество ооцист, а wMelPop – уменьшает (Hughes et al., 2012). Позже было доказано, что wAlbB значительно снижает количество спорозоитов P. yoelii, продуцируемых на ооцисту, в An. stephensi при экспериментальных температурах 20, 24 и 28°С, отражающих реальный диапазон температур с тепловым оптимумом около 24°С для передачи и развития паразитов P. yoelii (Murdock et al., 2014). Штамм wAlbB в Ae. polynesiensis после замещения им собственной Wolbachia этого вида комаров штамма wPolA вызвал низкую чувствительность к филяриям (Andrews et al., 2012) и сильную устойчивость к DENV-2 (Bian et al., 2013). Доказано, что эта устойчивость связана с резким увеличением плотности wAlbB в соматических тканях средней кишки и слюнных железах Ae. polynesiensis (Bian et al., 2013).

Штамм wAu, трансинфицированный в Ae. aegypti из Drosophila simulans, также устойчив при высоких температурах (Ant et al., 2018). В линии Ae. aegypti, зараженной wAu, частота инфекции вирусом Денге равнялась нулю в слюнных железах и была значительно снижена в кишечнике, по сравнению с линиями Ae. aegypti, инфицированными wAlbB и wMel или диким типом (Ant et al., 2018). Линии, инфицированные двумя штаммами wAu и wAlbB, полностью блокировали передачу инфекционного вируса ZIKV в слюне Ae. aegypti, по сравнению с линиями дикого типа. Кроме того, wAu полностью блокировал ZIKV и в тканях брюшка Ae. aegypti (Ant et al., 2018). Поскольку wAu не вызывает ЦН ни в дрозофиле, ни в Ae. aegypti, была создана линия с суперинфекцией wAu/ wAlbB. Такая комбинация блокирует репликацию вирусов за счет wAu и распространяется в популяции Ae. aegypti за счет односторонней ЦН, вызываемой wAlbB; жизнеспособность таких комаров в лаборатории не отличалась от линий с единственным штаммом (Ant et al., 2018). В Ae. albopictus добавление штамма wAu к имеющимся от природы wAlbА и wAlbB привело к незначительному снижению жизнеспособности (табл. 2), но к полному блокированию репликации и передачи вирусов ZIKV и DENV (Mancini et al., 2020).

Штамм wPip, которым от природы заражены комары комплекса Culex pipiens, значительно снижает передачу WNV комарами Cx. quinquefasciatus, входящими в данный комплекс видов (Glaser, Meola, 2010). Это один из примеров влияния собственной природной Wolbachia на восприимчивость к патогенам комаров-хозяев. После трансинфекции из Cx. quinquefasciatus wPip значительно снижал жизнеспособность Ae. albopictus из Италии, излеченных от их собственных штаммов wAlbА и wAlbB (Calvitti et al., 2010). Позже отрицательное влияние wPip на приспособленность было отмечено и для комаров Ae. aegypti (Fraser et al., 2017). Однако в составе тройной инфекции wPip/wAlbA/wAlbB эффект wPip на плодовитость, скорость выплаживания и время жизни Ae. albopictus из Китая не отличался от двойной инфекции wAlbА/wAlbB и от незараженных комаров (Zhang et al., 2015). Тем не менее, wPip – первый штамм Wolbachia, который после трансинфекции в Ae. aegypti не проявил противовирусных характеристик и блокирования передачи DENV (Fraser et al., 2020).

Итак, антивирусная активность не одинакова у разных штаммов бактерии в разных видах комаров. Как правило, чужие бактерии защищают от патогенов лучше, чем собственные. Штаммы Wolbachia wAlbA и wAlbB, выделенные из Ae. albopictus, не являются противовирусными в своем естественном хозяине, но обеспечивают блокирование арбовирусов в Ae. aegypti (Bian et al., 2010; Dutra et al., 2016; Chouin-Carneiro et al., 2019), тогда как wPip, как сообщается (Fraser et al., 2020), обладает противовирусным действием в клетках хозяина Cx. quinquifaciatus, но не в Ae. aegypti. Возможно, это связано с различиями в локализации этих штаммов Wolbachia у каждого хозяина. И/или, если несколько механизмов способствуют ингибированию вируса, возможно, каждая комбинация хозяин–Wolbachia задействует некоторые или все эти механизмы (Fraser et al., 2020).

МЕХАНИЗМЫ БЛОКИРОВАНИЯ ПАТОГЕНОВ С УЧАСТИЕМ Wolbachia

Предложены два возможных механизма подавления Wolbachia различных патогенных инфекций у комаров. Во-первых, Wolbachia активирует иммунные ответы хозяина, во-вторых, Wolbachia конкурирует с патогенами за ограниченное количество питательных веществ.

Wolbachia стимулирует иммунную систему хозяина для более эффективного ответа на вирусную инфекцию, поскольку искусственное инфицирование эндосимбионтом вызывает усиленную экспрессию многих иммунных генов (сигнальные каскады иммунных путей Toll, IMD и JAK/STAT), запуская антимикробные пептиды (Kambris et al., 2009; Pan et al., 2012, 2018; Rancès et al., 2012; Caragata et al., 2016; Terradas et al., 2017; Zhang et al., 2020). После трансинфекции Wolbachia в Ae. aegypti были активированы иммунные пути Toll, IMD и JAK/STAT, что привело к эффективному снижению репликации CHIKV (Moreira et al., 2009), DENV (Pan et al., 2012; Terradas et al., 2017) и развития филярий и малярийных плазмодиев (Kambris et al., 2009; Moreira et al., 2009). Развитие малярийных плазмодиев подавлялось после трансинфекции Wolbachia и у Anopheles gambiae (Kambris et al., 2010). Wolbachia блокирует патогены у Ae. aegypti даже при одновременной инфекции вирусами DENV и ZIKV (Caragata et al., 2019).

Механизмы устойчивости комаров, зараженных Wolbachia, к арбовирусам наиболее подробно охарактеризованы в Ae. aegypti. Инфекция wAlbB активирует врожденный иммунный ответ Ae. aegypti за счет активации пути Toll (Bian et al., 2010). Искусственное заражение wAlbB вызывало 17-кратное увеличение экспрессии дефенсина и 4.5-кратное увеличение экспрессии цекропина. Повышенный уровень экспрессии также наблюдался для других генов пути Toll, включая Rel1, Spz1A и GNBPB1 (Bian et al., 2010). Эти результаты показали, что Wolbachia может активировать путь Toll и повысить базальный уровень иммунитета у Ae. aegypti. Ранее было доказано, что путь Toll контролирует инфекцию вирусом денге у комаров: после подавления экспрессии гена cactus – ингибитора пути Toll – степень инфицирования DENV у комаров снизилась в 4 раза. Когда путь Toll был инактивирован подавлением гена myd88, вирусная нагрузка у комаров увеличивалась в 2.7 раза, по сравнению с контрольной группой (Xi et al., 2008). Позже также обнаружили, что повышение количества активных форм кислорода (АФК) как результат инфекции wAlbB вовлечено в активацию иммунного ответа: активация пути Toll приводит к экспрессии антиоксидантов для смягчения окислительного стресса и как побочный эффект увеличивает выработку антимикробных пептидов, что приводит к повышенной устойчивости комаров к патогенным инфекциям, в частности, АФК подавляют репликацию DENV в Ae. aegypti (Pan et al., 2012). Гены иммунных путей Toll и JAK/STAT продемонстрировали повышенную экспрессию в ответ на инфекцию и другого штамма Wolbachia – wMel – в культуре клеток Ae. aegypti (Terradas et al., 2017).

Наблюдалась усиленная экспрессия иммунных генов у An. gambiae, искусственно инфицированных wMelPop, и значительное снижение интенсивности инфицирования малярийным плазмодием грызунов Plasmodium berghei. Присутствие Wolbachia нарушало развитие плазмодиев в соматических клетках An. gambiae. Этот эффект уменьшился после нокдауна гена, кодирующего белок TEP1 (telomerase associated protein 1). Экспрессия TEP1 регулируется сигнальными путями Toll и IMD (Kambris et al., 2010). В другом исследовании через 10 дней после инфицирования wMelPop и wAlbB наблюдалось, напротив, резкое подавление экспрессии некоторых иммунных генов у An. gambiae в ответ на оба штамма Wolbachia, включая FBN9, тепловой шок 70, CLIP7A, TEP15 и факторы транскрипции Rel1 и Rel2, и этот период времени соответствует репликации Wolbachia у комара (Hughes et al., 2011). Численность паразитов P. berghei увеличивалась в случае wAlbB и снижалась в случае wMelPop (Hughes et al., 2012). Если иммунитет влияет на размножение P. berghei у комара, эти различия могут быть объяснены специфическими для штамма Wolbachia вариациями экспрессии генов комаров.

Как уже упоминалось выше, влияние штамма wAlbB на реакцию комаров рода Anopheles на разные виды малярийных паразитов не одинаково. Штамм wAlbB после трансинфекции в An. gambiae увеличивает количество ооцист P. berghei (Hughes et al., 2012) и подавляет – P. falciparum (Hughes et al., 2011). Такой неодинаковый ответ двух паразитов Plasmodium на инфекцию wAlbB у комаров объясняют разницей иммунных путей, которыми комары рода Anopheles борются с плазмодиями. Путь Toll в первую очередь регулирует размножение P. berghei, а путь IMD главным образом регулирует P. falciparum (Garver et al., 2009; Mitri et al., 2009). Если устойчивость к патогенам происходит иммуноопосредованным образом, wAlbB может не модулировать иммунные гены, критичные для подавления инфекции P. berghei, и все же влиять на гены, связанные с устойчивостью к P. falciparum (Hughes et al., 2012). Развитие P. berghei также происходит при более низких температурах, чем развитие P. falciparum, что может влиять на динамику заражения Wolbachia и последующие взаимодействия с комарами (Hughes et al., 2012).

Другие исследования подтверждают вторую гипотезу, что симбиотические бактерии Wolbachia могут подавлять репликацию вируса за счет использования клеточных ресурсов. Например, было показано, что ограниченное внутриклеточное пространство в клетках, инфицированных Wolbachia, лимитирует репликацию DENV (Moreira et al., 2009; Rainey et al., 2016). Кроме того, есть доказательства того, что Wolbachia преимущественно использует ресурсы хозяина, такие как холестерин, которые также необходимы для вирусной инфекции (Caragata et al., 2013; Geoghegan et al., 2017). С одной стороны, Wolbachia не имеет какой-либо функциональной липополисахаридсинтазы и нуждается в холестерине для образования мембран. С другой стороны, вирусы также используют холестерин хозяина для репликации. Следовательно, оба ведут себя как конкуренты за доступ к холестерину хозяев-комаров (Geoghegan et al., 2017). Трансинфекция штаммом wStri, выделенным из Laodelphax striatellus, ингибирует репликацию ZIKV в линиях клеток комаров Ae. albopictus эффективнее, чем wAlbB, а повышенное поступление холестерина умеренно восстанавливает репликацию вируса (Schultz et al., 2017).

Экспрессия некодирующей РНК комаров также реагирует на инфекцию Wolbachia и может регулировать репликацию вируса в инфицированных клетках с помощью механизма РНК-интерференции (Mayoral et al., 2014). Хотя прямое взаимодействие между репликацией вирусов и индукцией Wolbachia синтеза микроРНК до конца не изучено (Yen, Failloux, 2020), было доказано, что интенсивно экспрессируемая aae-miRNA-2940 в клетках Ae. aegypti, инфицированных Wolbachia, повышает экспрессию метилтрансферазы (Hussain et al., 2011) и впоследствии уменьшает репликацию DENV (Zhang et al., 2013). Более того, эта активация метилтрансферазы отрицательно контролирует экспрессию металлопротеиназы, что приводит к снижению репликации вируса Западного Нила (Slonchak et al., 2014). Показана прямая связь между инфекцией wMelPop и увеличением экспрессии гена аrgonaute 2, важного для выработки микроРНК в Ae. aegypti (Hussain et al., 2013), последующие изменения экспрессии генов снижают инфекцию DENV (Terradas et al., 2017). В качестве механизма, способствующего блокированию суперинфекции Ae. aegypti вирусами DENV и ZIKV, предложено также снижение активности инсулинового рецептора за счет индуцированной Wolbachia РНК-интерференции: ингибирование рецептора инсулина нарушает передачу сигналов инсулина, что приводит к снижению репликации вируса (Haqshenas et al., 2019).

Недавно был определен класс липидов – ацилкарнитинов, которые подавляются во время инфекции wMel в клеточной культуре Ae. aegypti (Manokaran et al., 2020). Снижение количества ацилкарнитинов в клетках увеличивает плотность Wolbachia, в то время как добавление химически синтезированных ацилкарнитинов ухудшает размножение Wolbachia. Продемонстрировано увеличение репликации вирусов денге и Зика в клетках, инфицированных wMel, при добавлении ацилкарнитинов. Ранее было показано, что Wolbachia может увеличивать катаболизм активированных жирных кислот (FA-CoA) за счет увеличения экспрессии ферментов семейства тиоэстераз Acyl-CoA (Ye et al., 2013). Предполагается, что Wolbachia способствует превращению FA-CoA в свободные жирные кислоты, что приводит к снижению уровня ацилкарнитина. Поскольку ацилкарнитины участвуют в выработке АТФ (энергии) из липидов, их недостаток может привести к общему снижению β-окисления и продукции АТФ. Измерение клеточной АТФ показало значительное снижение уровней АТФ в присутствии wMel (Manokaran et al., 2020). Снижение уровня АТФ, в свою очередь, влияет на репликацию вируса, поскольку репликация вируса требует энергии.

Если Ae. aegypti, использованные в экспериментах, не заражены в природе Wolbachia, то Ae. albopictus инфицированы собственными штаммами Wolbachia в природе, однако могут передавать различные патогены, включая DENV. Низкие уровни активации генов иммунных ответов были обнаружены при изучении трансинфекции wMel в Ae. albopictus. Предполагается, что иммунный ответ изначально зараженных бактерией видов может иметь врожденную десенсибилизацию к присутствию Wolbachia (Molloy, Sinkins, 2015; Ant et al., 2020). У таких хозяев развился симбиоз с Wolbachia в результате совместной эволюции. В такой ситуации иммунные ответы, индуцированные Wolbachia, вызывающие стресс у хозяина, могут считаться нежелательными в отсутствие более патогенных инфекций. Альтернативное объяснение того, что собственная инфекция Wolbachia не вызывает подавление патогена, – это сниженная плотность и более выраженный тропизм (преимущественное заражение определенных органов или ткани) у естественных хозяев (Moreira et al., 2009).

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ Wolbachia В ТКАНЯХ ХОЗЯИНА

Противовирусная защита, опосредованная Wolbachia, зависит от присутствия Wolbachia в каждой отдельной клетке и не может передаваться окружающим клеткам (Nainu et al., 2019). Например, Ae. аegypti, инфицированные wAlbB, демонстрировали повышенную экспрессию дефенсина А в средней кишке, но пониженную – в других частях тела (Pan et al., 2018). Поэтому распределение Wolbachia в тканях хозяина также важно для блокирования передачи патогенов (Moreira et al., 2009).

После питания комара зараженной кровью, арбовирус попадает в эпителий средней кишки насекомого, распространяется в гемолимфе и в конечном итоге проникает в слюнные железы. Таким образом, присутствие Wolbachia в соматических тканях средней кишки и слюнных желез является определяющим для фенотипа, блокирующего передачу. Искусственно привнесенные в Ae. aegypti штаммы Wolbachia wMelPop (Moreira et al., 2009) и wAu (Ant et al., 2018) достигают очень высокой соматической плотности и вызывают особенно сильную блокировку передачи патогенов. Высокая плотность wAu показана в клетках эпителия средней кишки, слюнных железах и яичниках Ae. albopictus, по сравнению со штаммами wAlbА и wAlbB, которыми Ae. albopictus заражен в природе (Mancini et al., 2020). С другой стороны, высокая плотность Wolbachia в организме отрицательно влияет на ряд жизненных характеристик хозяев (McMeniman, O’Neill, 2010; Ant et al., 2018), включая плодовитость, долголетие и вылупляемость яиц комаров (табл. 2). Следовательно, штаммы Wolbachia с более высокой плотностью имеют низкий потенциал инвазии в популяции комаров, что может ограничивать их использование в полевых условиях. Так, Ae. aegypti искусственно зараженные wMelPop, были выпущены на полевых участках в Австралии и Вьетнаме, и, несмотря на достижение высоких начальных частот, штамм был утерян после прекращения выпуска (Nguyen et al., 2015). Напротив, wAlbB достигает промежуточных плотностей в Ae. aegypti и относительно слабо влияет на многие аспекты приспособленности хозяина (Axford et al., 2016; Ant et al., 2018), обеспечивая при этом значительное подавление передачи вируса денге (Bian et al., 2010).

После трансинфекции в Culex quinquefasciatus штамм wAlbB распространился по соматическим тканям со средней плотностью, сравнимой с естественным для этого вида штаммом wPip (Ant et al., 2020). Штаммы wAlbB и wPip близко родственны и относятся к одной супергруппе В Wolbachia. Другой штамм wAlbA, принадлежащий супергруппе А Wolbachia и генетически далеко отстоящий от wAlbB и wPip, после трансинфекции в Cx. quinquefasciatus размножился в соматических клетках до высокой плотности, а комбинированная суперинфекция wPipwAlbA превышала концентрацию wPip в слюнных железах в 400 раз, что делает такую комбинацию перспективной в ингибировании патогенов (Ant et al., 2020).

РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ МОДИФИКАЦИИ В ПОЛЕВЫХ УСЛОВИЯХ

Первое полевое испытание Wolbachia на популяции Cx. pipiens fatigans (современное название – Cx. quinquefasciatus) было проведено в 1966 г. в Бирме (Laven, 1967). Были созданы модифицированные комары с цитоплазмой из Cx. pipiens парижской линии и ядерным геномом калифорнийских Cx. p. fatigans. Самцы этой линии были несовместимы с самками из природных популяций Бирмы за счет ЦН, вызываемой Wolbachia парижской линии. Через 10 недель после выпуска модифицированных комаров в природу выплод Cx. p. fatigans на экспериментальном участке прекратился (Laven, 1967). В этой же статье были впервые предложены модели искоренения популяций и сформулированы условия, которые необходимо учитывать при планировании стратегии борьбы с комарами.

В настоящее время на разных континентах в полевых исследованиях проводятся выпуски инфицированных Wolbachia комаров, самок и самцов, которые, как ожидается, распространятся и закрепятся в целевой популяции, обеспечивая жизнеспособную стратегию борьбы с арбовирусными инфекциями. Самое крупное испытание по замещению популяции переносчиков в открытом поле проводится в Австралии с 2011 г. Около 300 000 wMel-инфицированных Ae. aegypti, выращенных в лабораторных условиях, были намеренно выпущены в двух населенных пунктах в 2011 г. Через две недели после выпуска частота инфицированных Wolbachia Ae. aegypti увеличилась более чем на 15% в обоих местах. После дополнительных выпусков частота увеличилась до 60% и достигла уровня фиксации через 5 нед. после прекращения выпуска, и эти высокие частоты сохранялись в течение двух следующих лет (Hoffman et al., 2014). Кроме того, было показано, что способность этих комаров блокировать денге оставалась стабильной через несколько лет после выпусков (Frentiu et al., 2014). Последующие выпуски модифицированных wMel комаров Ae. aegypti в районах распространения вируса денге в Австралии привели к успешному внедрению Wolbachia в местных популяциях комаров и практически полному искоренению местной передачи денге (O’Neill et al., 2018; Ryan et al., 2020). А эмпирический анализ выпусков комаров с Wolbachia в Австралии, включая данные о плотности, частоте и продолжительности выпусков модифицированных Wolbachia комаров, показал, что Wolbachia может легко установиться в местных популяциях комаров и в течение коротких периодов времени выпуска: средний период выпуска 11 нед., диапазон 2–22 нед. Важно отметить, что частота встречаемости Wolbachia в популяциях Ae. aegypti остается стабильной с момента выпуска в течение восьми лет (Ryan et al., 2020). Этот же метод используют в Бразилии с 2014 г., в Колумбии с 2015 г., в Мексике с 2019 г., в Индонезии с 2014 г. и других странах в рамках теперь уже глобального проекта World Mosquito Program (https://www.worldmosquitoprogram.org).

Для полевых испытаний в более жарких регионах был выбран штамм wAlbB, который поддерживает более высокую плотность, чем wMel, при высоких температурах выращивания личинок Ae. aegypti (Bian et al., 2010; Ant et al., 2018). Выпуски Ae. aegypti, зараженных wAlbB, проводились в 2016–2019 гг. на шести различных участках в Большом Куала-Лумпуре, Малайзия, с высокой степенью эндемической передачи вируса денге. В некоторых районах частота передачи wAlbB достигала 98% популяции Ae. aegypti через 12 мес. после выпуска. В других – степень инфицированности снижалась за счет притока незараженных Ae. aegypti из приграничных с экспериментальными местностей. В местах распространения модифицированных комаров наблюдалось снижение заболеваемости лихорадкой денге, по сравнению с контрольными участками (Nazni et al., 2019).

Кроме этого, через 20 мес. после прекращения выпуска wAlbB-зараженных Ae. aegypti собранные в Куала-Лумпуре комары не показали снижения плотности Wolbachia или изменений в распределении по тканям, в сравнении с лабораторной колонией Ae. aegypti-wAlbB. Штамм wAlbB продолжал вызывать полную однонаправленную ЦН, демонстрировал идеальную передачу по материнской линии в лабораторных условиях и сохранял способность подавлять лихорадку денге. Кроме того, собранные в полевых условиях Ae. aegypti-wAlbB были экспериментально заражены кровью пациентов с лихорадкой денге из Малайзии и показали значительное блокирование распространения вируса в слюнные железы. Эти результаты показывают, что wAlbB продолжает ингибировать циркулирующие в настоящее время штаммы денге в полевых популяциях Ae. aegypti, и доказывают целесообразность применения Wolbachia для борьбы с лихорадкой денге (Ahmad et al., 2021).

Во Французской Полинезии в 2009 г. были начаты работы по искоренению популяции Aedes polynesiensis, зараженных собственным штаммом wPol (O’Connor et al., 2012). Комаров трансинфицировали штаммом wRiv, взятым от родственного вида комаров Ae. reversi, который в природе там не встречается и вызывает двустороннюю ЦН в скрещиваниях с wPol. Только самцы выпущены в целевые районы для спаривания с дикими самками комаров. Исследователи работают в общей сложности на пяти объектах, большинство из которых расположены в роскошных отелях на островах (Marris, 2017). Такие эксперименты по снижению численности с целью полного искоренения популяций, основанные на выпуске только самцов, зараженных Wolbachia, часто комбинируются с дополнительной стерилизацией самцов. Перед выпуском комаров облучают дозой рентгеновского излучения, что эффективно стерилизует самок, но не влияет отрицательно на конкурентоспособность самцов. Такую стратегию выбирают тогда, когда выбранный штамм Wolbachia вызывает в целевой популяции комаров либо неполную ЦН, либо недостаточное блокирование патогена. Это так называемое комбинирование IIT и SIT.

В 2016 г. в Тайланде выпускали в течение шести месяцев около 450 000 самцов Ae. aegypti линии ThAB, инфицированных wAlbA и wAlbB штаммами из Ae. albopictus (Kittayapong et al., 2019). Поскольку wAlbA и wAlbB в Ae. aegypti вызывает неполную ЦН, то дополнительно самцов облучали для исключения возможности оплодотворять самок. Было отмечено значительное снижение среднего количества вылупившихся яиц и количества самок Ae. aegypti в обрабатываемой области, по сравнению с контрольной (Kittayapong et al., 2019).

Использование искусственной тройной инфекции wPip/wAlbA/wAlbB в сочетании с SIT в течение 2014–2017 гг. почти уничтожило комаров Ae. albopictus на двух небольших населенных островах в Гуанчжоу, Китай (Zheng et al., 2019).

В Италии в 2018 г. провели первые в Европе испытания по выпуску самцов Ae. albopictus, зараженных дополнительно штаммом wPip из Cx. pipiens (Caputo et al., 2020). За счет ЦН такие самцы стерилизовали самок Ae. albopictus. Около 4500 самцов модифицированной линии ARwP выпускали в течение шести недель в одном из районов Рима. Соотношение самцов ARwP и дикого типа было 7 : 10. Анализ собранных яиц, а также взрослых самок и самцов, показал значительное снижение количества жизнеспособных яиц, полную стерильность 30% самок Ae. albopictus и 20%-ное снижение плодовитости в экспериментальной популяции, по сравнению с контролем.

В том же 2018 г. в Калифорнии, США выпустили 14.4 миллиона зараженных Wolbachia самцов Ae. aegypti в трех районах, охватывающих 293 гектара. В пик сезона комаров количество самок Ae. aegypti было на 95.5% ниже в районах выпуска, по сравнению с контрольными участками, при этом в наиболее географически изолированном районе сокращение достигло 99%. Авторы указывают на высокую эффективность модифицированных Wolbachia комаров на площади в девять раз больше, чем в предыдущих аналогичных испытаниях, что подтверждает потенциал данного подхода в программах общественного здравоохранения и искоренения опасных комаров (Crawford et al., 2020). Однако, несмотря на превосходящее количество зараженных Wolbachia самцов (>45 W+ : 1 дикого типа) на каждом участке обработки, абсолютного искоренения популяций авторы не смогли добиться, вероятно, из-за миграции самок дикого типа из необработанных областей (Crawford et al., 2020). Такую же стратегию применения wAlbB для искоренения Ae. aegypti использовали в Майами и на одном из островов во Флориде, США (Mains et al., 2019), в Сингапуре и Австралии (Ross et al., 2019b).

Испытания показали, что бактерии Wolbachia способны стабильно сохраняться в полевых популяциях и вызывают блокирование патогенов или снижение численности особей целевых популяций. Важнейший вопрос заключается в том, будет ли сохраняться этот эффект и не произойдут ли адаптивные изменения у комаров-переносчиков, бактерий или вирусов, препятствующие успеху этой стратегии.

СЛОЖНОСТИ

Долгосрочная стабильность программ контроля на основе Wolbachia будет зависеть от способности конкретного штамма продолжать снижать местную передачу вируса в меняющихся условиях окружающей среды. Кроме того, Wolbachia в организме комара конкурирует с вирусом, колонизируя яичники, кишечник и слюнные железы – те же органы, которые необходимы для репликации и передачи арбовирусов. Таким образом, высокая устойчивость к патогенам связана с высокой плотностью Wolbachia, которая может достигать нескольких сотен бактерий на клетку, но и может вызывать значительные затраты на приспособленность: снижение плодовитости, фертильности и выживаемости (табл. 2). Адаптивные изменения комаров, ведущие к эволюции в сторону более низкой плотности Wolbachia, приведут, следовательно, к снижению или потере противовирусного фенотипа (Yen, Failloux, 2020).

Штамм Wolbachia должен сохранить способность вызывать полную однонаправленную ЦН, что жизненно важно для поддержания высокой частоты инфицирования популяции переносчика. Репродуктивное преимущество зараженных Wolbachia самок, обеспечиваемое ЦН, также часто сопровождается пагубным воздействием на жизнеспособность комаров. Эта комбинация преимуществ приспособляемости и затрат приводит к порогу инвазии, ниже которого штамм Wolbachia будет иметь тенденцию теряться из популяции, но, если порог превышен, штамм Wolbachia будет иметь тенденцию к распространению. Поэтому важно, чтобы количество выпусков комаров превышало пороговую частоту. В случае заражения комаров Ae. aegypti, по оценкам, частота wMel должна достигать 20–30% в популяции для успешной инвазии (Turelli, Barton, 2017).

На способность Wolbachia укорениться может повлиять степень изоляции целевой популяции. Если популяция не изолирована, относительно небольшая популяция инфицированных комаров может быть “затоплена” иммигрантами из окружающих популяций, незараженных Wolbachia, что сократит распространенность Wolbachia в замещающей популяции до уровня ниже порога инвазии (Turelli, Barton, 2017). Также и случайный выпуск плодовитых самок из модифицированной лабораторной линии может привести к непреднамеренному вторжению нового штамма Wolbachia в местную популяцию и сделает любые будущие выпуски самцов, несущих этот штамм, при искоренении популяций неэффективными.

Термоустойчивость выбранного штамма должна соответствовать условиям окружающей среды. Высокие температуры могут снизить плотность Wolbachia в модифицированных комарах, действуя на бактериофаг WO, которым инфицирована бактерия. Этот фаг проходит циклы лизогенной и литической фаз, а тепловой шок запускает литическую фазу, во время которой фаг реплицируется и вызывает лизис Wolbachia, снижая ее плотность (Bennett et al., 2019).

Помимо температуры, плотность wMel у Ae. aegypti снижается под влиянием низких уровней антибиотиков, которые могут встречаться в некоторых местах размножения комаров, в то же время низкие уровни природных антибиотиков не влияют на количество wAlbB (Endersby-Harshman et al., 2019).

Уровень устойчивости к инсектицидам в выпускаемых и в целевых природных популяциях также должен учитываться в программах размещения модифицированных комаров. Среди двух линий Ae. aegypti-wMel только одна, генетически устойчивая к пиретроидам, смогла установиться в местной популяции в Рио-де-Жанейро, Бразилия (Garcia et al., 2020).

Помимо собственно Wolbachia, взаимодействие с другими эндосимбионтами и сложным микробиомом комаров может влиять на приспособленность хозяина и косвенно влиять на инвазию Wolbachia. Успех wMel в полевых популяциях Ae. aegypti обусловлен и тем, что wMel оказывает относительно небольшое воздействие на микробиом взрослых особей и не оказывает никакого воздействия на личинок (Audsley et al., 2018).

В отличие от стратегии замещения популяции, подавление численности требует постоянных выпусков модифицированных самцов; снизить темпы выпусков возможно только после успешного первоначального подавления популяции. Надо учитывать также, что сокращение природных популяций комаров может вызвать экологические нарушения, что имеет и негативные последствия (Fang, 2010; Ostera, Gostin, 2011). Еще Лавен (Laven, 1967) отмечал, что после искоренения одного вида вакуум могут заполнить другие комары или насекомые, которые могут оказаться такими же или еще более эффективными переносчиками. Нельзя забывать, что для некоторых водных животных личинки комаров являются необходимой пищей.

У ДРУГИХ НАСЕКОМЫХ

Успех полевых испытаний методов использования Wolbachia в борьбе с комарами предполагает возможность применения такой технологии и к другим переносчикам болезней, имеющим важное медицинское и ветеринарное значение. Было продемонстрировано, что Wolbachia могут быть трансинфицированы в клеточную линию Culicoides sonorensis (Ghosh et al., 2019). Различные виды Culicoides являются переносчиками филяриальных нематод Mansonella spp. (M. ozzardi, M. perstans, M. streptocerca), Onchocerca gibsoni и O. cervicalis, гемоспоридий Leucocytozoon и Plasmodium agamae, вируса болезни Блютанга, вируса Шмалленберга, вируса африканской чумы лошадей, вируса Акабане, вируса эпизоотической геморрагической болезни и др. (Purse et al., 2015). Мухи Haematobia являются переносчиками филяриальных нематод, возбудителей стефанофиляриоза, дерматита, нескольких видов Staphylococcus. Исследования динамики заражения куколок кровососущих мух Haematobia admirens exigua и Haematobia irritans irritans подтвердили, что Wolbachia активно размножается в соматических тканях мух и в ряде случаев в яичниках; исследован также эффект трех потенциальных штаммов wMel, wMelPop и wAlbB на жизнеспособность мух (Madhav et al., 2020). Эти эксперименты являются начальными шагами к исследованию стратегий борьбы с вредными кровососущими мошками Culicoides и мухами Haematobia с использованием Wolbachia.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

За счет своих естественных и экологически безопасных свойств Wolbachia может вызывать широкое блокирование патогенов и надежный эффект ЦН, которые вместе обеспечивают эффективность в снижении распространения болезней, передаваемых комарами и другими переносчиками. Собственные штаммы этой бактерии в комарах, как правило, не вызывают значительных иммунных ответов и не всегда достигают высокой плотности в тканях хозяев. За счет этого они являются менее эффективными в блокировании патогенов, чем чужие трансинфицированные штаммы Wolbachia. Еще более перспективна суперинфекция многими штаммами бактерии за счет комбинации антипатогенных свойств и способности к ЦН каждого отдельного штамма. Такие комбинации штаммов позволят развивать модификацию комаров-переносчиков и приспосабливать стратегии к климатическим условиям и к большему кругу патогенов. В настоящее время создан глобальный проект World Mosquito Program, в рамках которого с помощью модифицированных Wolbachia комаров практически полностью искоренили местную передачу денге в Австралии. В странах Латинской Америки значительно сократилось число новых случаев лихорадки денге, Зика и чикунгуньи. В Индонезии снижение заболеваемости денге достигло 77% в сообществах, где применялись зараженные Wolbachia комары (https://www.worldmosquitoprogram.org).

В России модификации с помощью Wolbachia возможно использовать для борьбы с инвазивными популяциями комаров, которые еще не имеют широкого ареала. Так, модифицированных специально подобранной комбинацией Wolbachia комаров можно было бы применять на территории Крымского п-ова, где при энтомологическом мониторинге в Ялте впервые обнаружены кровососущие комары Ae. albopictus в 2019 г. (Коваленко и др., 2020) и ожидается установление их популяции. Вероятность завоза вируса через заразившихся путешественников, возвращающихся из субтропических и тропических стран, высока в летние и осенние месяцы, когда условия окружающей среды благоприятны для увеличения численности и активности комаров. Случаи авто-хтонной (местной, возникшей от привезенной) передачи, например, вируса чикунгунья от путешественников известны в Европе: 330 в Италии, регионе Эмилья Романа в 2007 г., 23 – во Франции в 2017 г., 270 подтвержденных и 229 вероятных в Италии, в регионах Лацио и Калабриа в 2017 г. (https://www.ecdc.europa.eu). Изменения климата и глобализация делают возможным появление особо опасных инфекций прежде всего на юге России. Поэтому актуальными такие программы контроля могут быть также в географически изолированных территориях Краснодарского края и Астраханской обл. Модификации с помощью Wolbachia можно использовать и в других локальных популяциях комаров в РФ, где эпидемиологическая ситуация требует внимания.

Список литературы

  1. Коваленко И.С., Якунин С.Н., Абибулаев Д.Э. и др. Обнаружение Aedes (Stegomyia) albopictus (Skuse, 1895) в Крыму // Пробл. особ. опас. инф. 2020. № 2. С. 135–137.

  2. Путинцева Е.В., Алексейчик И.О., Чеснокова С.Н. и др. Результаты мониторинга возбудителя лихорадки Западного Нила в Российской Федерации в 2019 г. и прогноз развития эпидемической ситуации на 2020 г. // Пробл. особ. опас. инф. 2020. № 1. С. 51–60.

  3. Федорова М.В., Бородай Н.В., Шайкевич Е.В. Особенности пространственного распределения и зараженность вирусом Западного Нила комаров Culex pipiens L. в Волгоградской области во время вспышки лихорадки Западного Нила // Мед. паразитол. паразитар. болезни. 2015. № 1. С. 9–14.

  4. Федорова М.В., Швец О.Г., Медяник И.М., Шайкевич Е.В. Генетический анализ завозной популяции Aedes albopictus в Краснодарском крае // Паразитология. 2019. Т. 53. № 6. С. 518–528.

  5. Шайкевич Е.В., Патраман И.В., Богачева А.С. и др. Инвазивные виды Aedes albopictus и Aedes aegypti на Черноморском побережье Краснодарского края: генетика (COI, ITS2), зараженность Wolbachia и Dirofilaria // Вавилов. журн. генет. селек. 2018. Т. 22. № 5. С. 574–585.

  6. Ahmad N.A., Mancini M.-V., Ant T.H. et al. Wolbachia strain wAlbB maintains high density and dengue inhibition following introduction into a field population of Aedes aegypti // Phil. Trans. R. Soc. B. 2021. V. 376. P. 20190809.

  7. Aliota M.T., Peinado S.A., Velez I.D., Osorio J.E. The wMel strain of Wolbachia reduces transmission of Zika virus by Aedes aegypti // Sci. Rep. 2016a. V. 6. P. e28792.

  8. Aliota M.T., Walker E.C., Uribe Yepes A. et al. The wMel strain of Wolbachia reduces transmission of chikungunya virus in Aedes aegypti // PLoS Negl. Trop. Dis. 2016b. V. 10. P. e0004677.

  9. Andrews E.S., Crain P.R., Fu Y. et al. Reactive oxygen species production and Brugia pahangi survivorship in Aedes polynesiensis with artificial Wolbachia infection types // PLoS Pathog. 2012. V. 8. P. e1003075.

  10. Ant T.H., Herd C.S., Geoghegan V. et al. The Wolbachia strain wAu provides highly efficient virus transmission blocking in Aedes aegypti // PLoS Pathog. 2018. V. 25. № 14 (1). P. e1006815.

  11. Ant T.H., Herd C., Louis F. et al. Wolbachia transinfections in Culex quinquefasciatus generate cytoplasmic incompatibility // Insect. Mol. Biol. 2020. V. 29. P. 1–8.

  12. Audsley M.D., Seleznev A., Joubert D.A. et al. Wolbachia infection alters the relative abundance of resident bacteria in adult Aedes aegypti mosquitoes, but not larvae // Mol. Ecol. 2018. V. 27. P. 297–309.

  13. Axford J.K., Ross P.A., Yeap H.L. et al. Fitness of wAlbB Wolbachia infection in Aedes aegypti: parameter estimates in an outcrossed background and potential for population invasion // Am. J. Trop. Med. Hyg. 2016. V. 94. P. 507–516.

  14. Beerntsen B.T., James A.A., Christensen B.M. Genetics of mosquito vector competence // Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2000. V. 64 (1). P. 115–137.

  15. Bennett K.L., Gomez-Martinez C., Chin Y. et al. Dynamics and diversity of bacteria associated with the disease vectors Aedes aegypti and Aedes albopictus // Sci. Rep. 2019. V. 9. P. 12160.

  16. Bian G., Xu Y., Lu P. et al. The endosymbiotic bacterium Wolbachia induces resistance to dengue virus in Aedes aegypti // PLoS Pathog. 2010. V. 6 (4). P. e1000833.

  17. Bian G., Zhou G., Lu P., Xi Z. Replacing a native Wolbachia with a novel strain results in an increase in endosymbiont load and resistance to dengue virus in a mosquito vector // PLoS Negl. Trop. Dis. 2013. V. 7 (6). P. e2250.

  18. Blagrove M.S.C., Arias-Goeta C., Failloux A.B., Sinkins S.P. Wolbachia strain wMel induces cytoplasmic incompatibility and blocks dengue transmission in Aedes albopictus // PNAS USA. 2012. V. 109. P. 255–260.

  19. Blagrove M.S.C., Arias-Goeta C., Di Genua C. et al. A Wolbachia wMel transinfection in Aedes albopictus is not detrimental to host fitness and inhibits chikungunya virus // PLoS Negl. Trop. Dis. 2013. V. 7 (3). P. e2152.

  20. Brelsfoard C., Dobson S. Wolbachia effects on host fitness and the influence of male aging on cytoplasmic incompatibility in Aedes polynesiensis (Diptera: Culicidae) // J. Med. Entomol. 2011. V. 48. P. 1008–1015.

  21. Calvitti M., Moretti R., Lampazzi E. et al. Characterization of a new Aedes albopictus (Diptera: Culicidae)–Wolbachia pipientis (Rickettsiales: Rickettsiaceae) symbiotic association generated by artificial transfer of the wPip strain from Culex pipiens (Diptera: Culicidae) // J. Med. Entomol. 2010. V. 47. P. 179–187.

  22. Caputo B., Moretti R., Manica M. et al. A bacterium against the tiger: preliminary evidence of fertility reduction after release of Aedes albopictus males with manipulated Wolbachia infection in an Italian urban area // Pest. Manag. Sci. 2020. V. 76. P. 1324–1332.

  23. Caragata E.P., Rancès E., Hedges L.M. et al. Dietary cholesterol modulates pathogen blocking by Wolbachia // PLoS Pathog. 2013. V. 9 (6). P. e1003459.

  24. Caragata E.P., Rezende F.O., Simoes T.C., Moreira L.A. Diet-induced nutritional stress and pathogen interference in Wolbachia-infected Aedes aegypti // PLoS Negl. Trop. Dis. 2016. V. 10 (11). P. e0005158.

  25. Caragata E.P., Rocha M.N., Pereira T.N. et al. Pathogen blocking in Wolbachia-infected Aedes aegypti is not affected by Zika and dengue virus co-infection // PLoS Negl. Trop. Dis. 2019. V. 13 (5). P. e0007443.

  26. Carrington L.B., Tran N.B.C., Le T.H.N. et al. Field- and clinically derived estimates of Wolbachia-mediated blocking of disseminated dengue virus infection in Aedes aegypti mosquitoes // PNAS USA. 2018. V. 115. P. 361–366.

  27. Carvalho D.O., McKemey A.R., Garziera L. et al. Suppression of a field population of Aedes aegypti in Brazil by sustained release of transgenic male mosquitoes // PLoS Negl. Trop. Dis. 2015. V. 9. P. e0003864.

  28. Chouin-Carneiro T., Ant T.H., Herd C. et al. Wolbachia strain wAlbA blocks Zika virus transmission in Aedes aegypti // Med. Vet. Entomol. 2019. V. 34 (1). P. 116–119.

  29. Crawford J.E., Clarke D.W., Criswell V. et al. Efficient production of male Wolbachia-infected Aedes aegypti mosquitoes enables large-scale suppression of wild populations // Nat. Biotechnol. 2020. V. 38. P. 482–492.

  30. Da Silva L.M.I., Dezordi F.Z., Paiva M.H.S., Wallau G.L. Systematic review of Wolbachia symbiont detection in mosquitoes: an entangled topic about methodological power and true symbiosis // Pathogens. 2021. V. 10 (1). P. E39.

  31. Dimopoulos G. Combining sterile and incompatible insect techniques for Aedes albopictus suppression // Tr. Parasitol. 2019. V. 35. P. 671–673.

  32. Dutra H.L.C., Rocha M.N., Dias F.B.S. et al. Wolbachia blocks currently circulating Zika virus isolates in brazilian Aedes aegypti mosquitoes // Cell Host. Microb. 2016. V. 19. P. 771–774.

  33. Endersby-Harshman N.M., Axford J.K., Hoffmann A.A. Environmental concentrations of antibiotics may diminish Wolbachia infections in Aedes aegypti (Diptera: Culicidae) // J. Med. Entomol. 2019. V. 56. P. 1078–1086.

  34. Fang J. Ecology: a world without mosquitoes // Nature. 2010. V. 466. P. 432–434.

  35. Flores H.A., O’Neill S.L. Controlling vector-borne diseases by releasing modified mosquitoes // Nat. Rev. Microbiol. 2018. V. 16 (8). P. 508–518.

  36. Fraser J.E., De Bruyne J.T., Iturbe-Ormaetxe I. et al. Novel Wolbachia-transinfected Aedes aegypti mosquitoes possess diverse fitness and vector competence phenotypes // PLoS Pathog. 2017. V. 13 (12). P. e1006751.

  37. Fraser J.E., O’Donnell T.B., Duyvestyn J.M. et al. Novel phenotype of Wolbachia strain wPip in Aedes aegypti challenges assumptions on mechanisms of Wolbachia-mediated dengue virus inhibition // PLoS Pathog. 2020. V. 16 (7). P. e1008410.

  38. Frentiu F.D., Robinson J., Young P.R. et al. Wolbachia-mediated resistance to dengue virus infection and death at the cellular level // PLoS One. 2010. V. 5 (10). P. e13398.

  39. Frentiu F.D., Zakir T., Walker T. et al. Limited dengue virus replication in field-collected Aedes aegypti mosquitoes infected with Wolbachia // PLoS Negl. Trop. Dis. 2014. V. 8. P. e2688.

  40. Garcia G.A., Hoffmann A.A., Maciel-de-Freitas R. et al. Aedes aegypti insecticide resistance underlies the success (and failure) of Wolbachia population replacement // Sci. Rep. 2020. V. 10. P. 63.

  41. Garver L.S., Dong Y., Dimopoulos G. Caspar controls resistance to Plasmodium falciparum in diverse anopheline species // PLoS Pathog. 2009. V. 5. P. e1000335.

  42. Geoghegan V., Stainton K., Rainey S.M. et al. Perturbed cholesterol and vesicular tracking associated with dengue blocking in Wolbachia-infected Aedes aegypti cells // Nat. Commun. 2017. V. 8. P. 526.

  43. Ghosh A., Jasperson D., Cohnstaedt L.W., Brelsfoard C.L. Transfection of Culicoides sonorensis biting midge cell lines with Wolbachia pipientis // Paras. Vect. 2019. V. 12. P. 483.

  44. Glaser R.L., Meola M.A. The native Wolbachia endosymbionts of Drosophila melanogaster and Culex quinquefasciatus increase host resistance to West Nile virus infection // PLoS One. 2010. V. 5 (8). P. e11977.

  45. Guillemaud T., Pasteur N., Rousset F. Contrasting levels of variability between cytoplasmic genomes and incompatibility types in the mosquito Culex pipiens // Proc. Biol. Sci. 1997. V. 264. P. 245–251.

  46. Haqshenas G., Terradas G., Paradkar P.N. et al. A role for the insulin receptor in the suppression of dengue virus and Zika virus in Wolbachia-infected mosquito cells // Cell Rep. 2019. V. 26 (3). P. 529.

  47. Harris A., McKemey A., Nimmo D. et al. Successful suppression of a field mosquito population by sustained release of engineered male mosquitoes // Nat. Biotechnol. 2012. V. 30. P. 828–830.

  48. Hertig M. The Rickettsia, Wolbachia pipientis (gen. et sp. n.) and associated inclusions of the mosquito, Culex pipiens // Parasitology. 1936. V. 28. P. 453–86.

  49. Hoffmann A.A., Montgomery B.L., Popovici J. et al. Successful establishment of Wolbachia in Aedes populations to suppress dengue transmission // Nature. 2011. V. 476. P. 454–457.

  50. Hoffmann A.A., Iturbe-Ormaetxe I., Callahan A.G. et al. Stability of the wMel Wolbachia infection following invasion into Aedes aegypti populations // PLoS Negl. Trop. Dis. 2014. V. 8. P. e3115.

  51. Hughes G.L., Koga R., Xue P. et al. Wolbachia infections are virulent and inhibit the human malaria parasite Plasmodium falciparum in Anopheles gambiae // PLoS Pathog. 2011. V. 7 (5). P. e1002043.

  52. Hughes G.L., Vega-Rodriguez J., Xue P., Rasgon J.L. Wolbachia strain wAlbB enhances infection by the rodent malaria parasite Plasmodium berghei in Anopheles gambiae mosquitoes // Appl. Env. Microbiol. 2012. V. 78 (5). P. 1491–1495.

  53. Hussain M., Frentiu F.D., Moreira L.A. et al. Wolbachia uses host microRNAs to manipulate host gene expression and facilitate colonization of the dengue vector Aedes aegypti // PNAS USA. 2011. V. 108. P. 9250–9255.

  54. Hussain M., O’Neill S.L., Asgari S. Wolbachia interferes with the intracellular distribution of Argonaute 1 in the dengue vector Aedes aegypti by manipulating the host microRNAs // RNA Biology. 2013. V. 10 (12). P. 1868–1875.

  55. Joubert D.A., Walker T., Carrington L.B. et al. Establishment of a Wolbachia superinfection in Aedes aegypti mosquitoes as a potential approach for future resistance management // PLoS Pathog. 2016. V. 12 (2). P. e1005434.

  56. Kambris Z., Cook P.E., Phuc H.K., Sinkins S.P. Immune activation by life-shortening Wolbachia and reduced filarial competence in mosquitoes // Science. 2009. V. 326. P. 134–136.

  57. Kambris Z., Blagborough A.M., Pinto S.B. et al. Wolbachia stimulates immune gene expression and inhibits plasmodium development in Anopheles gambiae // PLoS Pathog. 2010. V. 6. P. e1001143.

  58. Kittayapong P., Ninphanomchai S., Limohpasmanee W. et al. Combined sterile insect technique and incompatible insect technique: the first proof-of-concept to suppress Aedes aegypti vector populations in semi-rural settings in Thailand // PLoS Pathog. 2019. V. 13 (10). P. e0007771.

  59. Knipling E.F. Sterile-male method of population control // Science. 1959. V. 130. P. 902–904.

  60. Laven H. Eradication of Culex pipiens fatigans through cytoplasmic incompatibility // Nature. 1967. V. 216 (5113). P. 383–384.

  61. Madhav M., Brown G., Morgan J.A.T. et al. Transinfection of buffalo flies (Haematobia irritans exigua) with Wolbachia and effect on host biology // Paras. Vect. 2020. V. 13. P. 296.

  62. Mains J.W., Kelly P.H., Dobson K.L. et al. Localized control of Aedes aegypti (Diptera: Culicidae) in Miami, FL, via inundative releases of Wolbachia-infected male mosquitoes // J. Med. Entomol. 2019. V. 56. P. 1296–1303.

  63. Mancini M.V., Herd C.S., Ant T.H. et al. Wolbachia strain wAu efficiently blocks arbovirus transmission in Aedes albopictus // PLoS Negl. Trop. Dis. 2020. V. 14 (3). P. e0007926.

  64. Manokaran G., Flores H.A., Dickson C.T. et al. Modulation of acyl-carnitines, the broad mechanism behind Wolbachia-mediated inhibition of medically important flaviviruses in Aedes aegypti // PNAS USA. 2020. V. 117 (39). P. 24475–24483.

  65. Marris E. Bacteria could be key to freeing South Pacific of mosquitoes // Nature. 2017. V. 548. P. 17–18.

  66. Mayoral J.G., Etebari K., Hussain M. et al. Wolbachia infection modifies the profile, shuttling and structure of microRNAs in a mosquito cell line // PLoS One. 2014. V. 9. P. e96107.

  67. McMeniman C.J., O’Neill S.L. A virulent Wolbachia infection decreases the viability of the dengue vector Aedes aegypti during periods of embryonic quiescence // PLoS Negl. Trop. Dis. 2010. V. 4. P. e748.

  68. McMeniman C.J., Lane R.V., Cass B.N. et al. Stable introduction of a life-shortening Wolbachia infection into the mosquito Aedes aegypti // Science. 2009. V. 323. P. 141–144.

  69. Min K.T., Benzer S. Wolbachia, normally a symbiont of Drosophila, can be virulent, causing degeneration and early death // PNAS USA. 1997. V. 94 (20). P. 10792–10796.

  70. Mitri C., Jacques J.-C., Thiery I. et al. Fine pathogen discrimination within the APL1 gene family protects Anopheles gambiae against human and rodent malaria species // PLoS Pathog. 2009. V. 5. P. e1000576.

  71. Molloy J.C., Sinkins S.P. Wolbachia do not induce reactive oxygen species-dependent immune pathway activation in Aedes albopictus // Viruses. 2015. V. 7. P. 4624–4639.

  72. Moreira L.A., Iturbe-Ormaetxe I., Jeffery J.A. et al. A Wolbachia symbiont in Aedes aegypti limits infection with dengue, chikungunya, and Plasmodium // Cell. 2009. V. 139. P. 1268–1278.

  73. Mousson L., Zouache K., Arias-Goeta C. et al. The native Wolbachia symbionts limit transmission of dengue virus in Aedes albopictus // PLoS Negl. Trop. Dis. 2012. V. 6. P. e1989.

  74. Murdock C., Blanford S., Hughes G. et al. Temperature alters Plasmodium blocking by Wolbachia // Sci. Rep. 2014. V. 4. P. 3932.

  75. Nainu F., Trenerry A., Johnson K.N. Wolbachia mediated antiviral protection is cell-autonomous // J. Gen. Virol. 2019. V. 100. P. 1587–1592.

  76. Nazni W.A., Hoffmann A.A., NoorAfizah A. et al. Establishment of Wolbachia strain wAlbB in Malaysian populations of Aedes aegypti for dengue control // Curr. Biol. 2019. V. 29 (24). P. 4241–4248.

  77. Nguyen T.H., Nguyen H.L., Nguyen T.Y. et al. Field evaluation of the establishment potential of wMelPop Wolbachia in Australia and Vietnam for dengue control // Paras. Vect. 2015. V. 8. P. e563.

  78. Nolan T. Control of malaria-transmitting mosquitoes using gene drives // Phil. Trans. R. Soc. B. 2021. V. 376. P. e20190803.

  79. O’Connor L., Plichart C., Sang A.C. et al. Open release of male mosquitoes infected with a Wolbachia biopesticide: field performance and infection containment // PLoS Negl. Trop. Dis. 2012. V. 6. P. e1797.

  80. O’Neill S.L., Ryan P.A., Turley A.P. et al. Scaled deployment of Wolbachia to protect the community from dengue and other Aedes transmitted arboviruses (version 2; peer review: 2 approved) // Gates Open Res. 2018. V. 2. P. e36.

  81. Ostera G.R., Gostin L.O. Biosafety concerns involving genetically modified mosquitoes to combat malaria and dengue in developing countries // JAMA. 2011. V. 305. P. 930–931.

  82. Pan X., Zhou G., Wu J. et al. Wolbachia induces reactive oxygen species (ROS)-dependent activation of the Toll pathway to control dengue virus in the mosquito Aedes aegypti // PNAS USA. 2012. V. 109. P. E23–E31.

  83. Pan X., Pike A., Joshi D. et al. The bacterium Wolbachia exploits host innate immunity to establish a symbiotic relationship with the dengue vector mosquito Aedes aegypti // ISME J. 2018. V. 12 (1). P. 277–288.

  84. Purse B.V., Carpenter S., Venter G.J. et al. Bionomics of temperate and tropical Culicoides midges: knowledge gaps and consequences for transmission of Culicoides-borne viruses // Annu. Rev. Entomol. 2015. V. 60 (1). P. 373–392.

  85. Rainey S.M., Martinez J., McFarlane M. et al. Wolbachia blocks viral genome replication early in infection without a transcriptional response by the endosymbiont or host small RNA pathways // PLoS Pathog. 2016. V. 12. P. e1005536.

  86. Rancès E., Ye Y.H., Woolfit M. et al. The relative importance of innate immune priming in Wolbachia-mediated dengue interference // PLoS Pathog. 2012. V. 8 (2). P. e1002548.

  87. Raquin V., Valiente Moro C., Saucereau Y. et al. Native Wolbachia from Aedes albopictus blocks chikungunya virus infection in cellulo // PLoS One. 2015. V. 10 (4). P. e0125066.

  88. Rocha M.N., Duarte M.M., Mansur S.B. et al. Pluripotency of Wolbachia against arboviruses: the case of yellow fever // Gates Open Res. 2019. V. 3. P. e161.

  89. Ross P.A., Endersby N.M., Hoffmann A.A. Costs of three Wolbachia infections on the survival of Aedes aegypti larvae under starvation conditions // PLoS Negl. Trop. Dis. 2016. V. 10. P. e0004320.

  90. Ross P.A., Wiwatanaratanabutr I., Axford J.K. et al. Wolbachia infections in Aedes aegypti differ markedly in their response to cyclical heat stress // PLoS Pathog. 2017. V. 13. P. e1006006.

  91. Ross P.A., Ritchie S.A., Axford J.K., Hoffmann A.A. Loss of cytoplasmic incompatibility in Wolbachia-infected Aedes aegypti under field conditions // PLoS Negl. Trop. Dis. 2019a. V. 13. P. e0007357.

  92. Ross P.A., Turelli M., Hoffmann A.A. Evolutionary ecology of Wolbachia releases for disease control // Annu. Rev. Genet. 2019b. V. 53. P. 93–116.

  93. Ryan P.A., Turley A.P., Wilson G. et al. Establishment of wMel Wolbachia in Aedes aegypti mosquitoes and reduction of local dengue transmission in Cairns and surrounding locations in northern Queensland, Australia (version 2; peer review: 2 approved) // Gates Open Res. 2020. V. 3. P. e1547.

  94. Schultz M.J., Isern S., Michael S.F. et al. Variable inhibition of Zika virus replication by different Wolbachia strains in mosquito cell cultures // J. Virol. 2017. V. 91 (14). P. e00339-17.

  95. Shaikevich E., Bogacheva A., Ganushkina L. Dirofilaria and Wolbachia in mosquitoes (Diptera: Culicidae) in central European Russia and on the Black Sea coast // Parasite. 2019. V. 26. P. 2.

  96. Slonchak A., Hussain M., Torres S. et al. Expression of mosquito microRNA aae-miR-2940-5p is downregulated in response to West Nile virus infection to restrict viral replication // J. Virol. 2014. V. 88. P. 8457–8467.

  97. Suh E., Mercer D.R., Fu Y., Dobson S.L. Pathogenicity of life-shortening Wolbachia in Aedes albopictus after transfer from Drosophila melanogaster // Appl. Env. Microbiol. 2009. V. 75 (24). P. 7783–7788.

  98. Terradas G., Joubert D.A., McGraw E.A. The RNAi pathway plays a small part in Wolbachia-mediated blocking of dengue virus in mosquito cells // Sci. Rep. 2017. V. 7. P. 43847.

  99. Thompson R., Del Campo J.M., Constenla D. A review of the economic evidence of Aedes-borne arboviruses and Aedes-borne arboviral disease prevention and control strategies // Exp. Rev. Vacc. 2020. V. 19. P. e1733419.

  100. Turelli M., Barton N.H. Deploying dengue suppressing Wolbachia: robust models predict slow but effective spatial spread in Aedes aegypti // Theor. Popul. Biol. 2017. V. 115. P. 45–60.

  101. Ulrich J.N., Beier J.C., Devine G.J., Hugo L.E. Heat sensitivity of wMel Wolbachia during Aedes aegypti development // PLoS Negl. Trop. Dis. 2016. V. 10. P. e0004873.

  102. van den Hurk A.F., Hall-Mendelin S., Pyke A.T. et al. Impact of Wolbachia on infection with chikungunya and yellow fever viruses in the mosquito vector Aedes aegypti // PLoS Negl. Trop. Dis. 2012. V. 6. P. e1892.

  103. Walker T., Johnson P.H., Moreira L.A. et al. The wMel Wolbachia strain blocks dengue and invades caged Aedes aegypti populations // Nature. 2011. V. 476. P. 450–453.

  104. Williams A.E., Franz A.W.E., Reid W.R., Olson K.E. Antiviral effectors and gene drive strategies for mosquito population suppression or replacement to mitigate arbovirus transmission by Aedes aegypti // Insects. 2020. V. 11 (1). P. e52.

  105. WHO, 2020. Vector-borne diseases // World Health Organisation Fact sheet.

  106. Xi Z., Khoo C.C., Dobson S.L. Wolbachia establishment and invasion in an Aedes aegypti laboratory population // Science. 2005. V. 310. P. 326–328.

  107. Xi Z., Ramirez J.L., Dimopoulos G. The Aedes aegypti toll pathway controls dengue virus infection // PLoS Pathog. 2008. V. 4 (7). P. e1000098.

  108. Ye Y.H., Woolfit M., Rancès E. et al. Wolbachia-associated bacterial protection in the mosquito Aedes aegypti // PLoS Negl. Trop. Dis. 2013. V. 7. P. e2362.

  109. Ye Y.H., Carrasco A.M., Frentiu F.D. et al. Wolbachia reduces the transmission potential of dengue-infected Aedes aegypti // PLoS Negl. Trop. Dis. 2015. V. 9. P. e0003894.

  110. Yeap H.L., Mee P., Walker T. et al. Dynamics of the “popcorn” Wolbachia infection in outbred Aedes aegypti informs prospects for mosquito vector control // Genetics. 2011. V. 187. P. 583–595.

  111. Yen J.H., Barr A.R. New hypothesis of the cause of cytoplasmic incompatibility in Culex pipiens L. // Nature. 1971. V. 232. P. 657–658.

  112. Yen P.S., Failloux A.B. A review: Wolbachia-based population replacement for mosquito control shares common points with genetically modified control approaches // Pathogens. 2020. V. 9 (5). P. e404.

  113. Zhang G., Hussain M., O’Neil S.L., Asgari S. Wolbachia uses a host microRNA to regulate transcripts of a methyltransferase, contributing to dengue virus inhibition in Aedes aegypti // PNAS USA. 2013. V. 110. P. 10276–10281.

  114. Zhang D., Zheng X., Xi Z. et al. Combining the sterile insect technique with the incompatible insect technique: I-impact of Wolbachia infection on the fitness of triple- and double-infected strains of Aedes albopictus // PLoS One. 2015. V. 10. P. e0121126.

  115. Zhang D., Wang Y., He K. et al. Wolbachia limits pathogen infections through induction of host innate immune responses // PLoS One. 2020. V. 15 (2). P. e0226736.

  116. Zheng X., Zhang D., Li Y. et al. Incompatible and sterile insect techniques combined eliminate mosquitoes // Nature. 2019. V. 572. P. 56–61.

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска содержание выпуска

Успехи современной биологии

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал