Успехи физиологических наук, 2022, T. 53, № 2, стр. 15-38

ВВЕДЕНИЕ

Млекопитающие имеют две специализированные сосудистые системы: кровеносную и лимфатическую. В отличие от кровеносной системы, лимфатическая сосудистая сеть представляет собой однонаправленный канал, по которому отфильтрованная интерстициальная жидкость, тканевые метаболиты и некоторые клетки возвращаются в кровоток. Сердечно-сосудистая систем для непрерывной циркуляции крови использует централизованный насос – сердце, создающий постоянный градиент давления для движения крови по сосудам. В лимфатической системе подобного насоса нет и движение лимфы по сети лимфатических сосудов (ЛС) опосредуется несколькими силами: 1) силами лимфообразования, 2) механизмами внутреннего насоса (собственная сократительная активность ЛС, продвигающая лимфу от корней лимфатической системы до места впадения лимфатических протоков в вены шеи и 3) колебаниями тканевого давления в органах, подвергающихся периодической компрессии. Не менее важно отметить, что, в отличие от крови, лимфа не циркулирует сама по себе, а представляет собой фильтрат плазмы, образовавшийся в тканях и перемещаемый в центральный кровоток. Движение лимфы по сосудам довольно медленное, у человека не превышает 10 л в сутки, половина из которых возвращается в системный кровоток в лимфатических узлах (ЛУ), а другая половина поступает через грудной и правый лимфатический протоки в крупные вены шеи [66, 83]. Лимфа является, с одной стороны, дополнительным резервуаром жидкости, а с другой, образцом отфильтрованной плазмы и интерстициальной жидкости, доступным для наблюдения иммунной системой в локальных дренирующих ЛУ, распределенных по всей системе.

ЛС имеются практически в каждой ткани. Плотность лимфатической сосудистой сети особенно высока в коже, дыхательной и пищеварительной системах, что свидетельствует о важности лимфатической системы для иммунного наблюдения за чужеродными антигенами и микроорганизмами, поступающими из внешней среды. Некоторые ткани (костный мозг, хрящ, роговица и центральная нервная система) до недавнего времени традиционно считали не имеющими ЛС. Однако в последнее время в этих тканях были обнаружены доказательства существования лимфодренажа в нормальных условиях или лимфангиогенеза при патологических состояниях. Было доказано наличие ЛС в длинных костях [100], выявлен рост ЛС в роговице при травме или инфекции [67]. Но наиболее значимым открытием является обнаружение глимфатической системы, обеспечивающей дренаж ткани мозга и отведение части цереброспинальной жидкости в ЛС твердой мозговой оболочки [9, 88, 95].

Традиционно ЛС считались пассивными коллекторами, обеспечивающими отток избытка интерстициальной жидкости из тканей, транспорт иммунных клеток и абсорбцию продуктов переваривания жиров в желудочно-кишечном тракте [103]. Также складывалось мнение, в т.ч. и среди практикующих врачей, что нарушения лимфотока встречаются нечасто и обычно проявляются в виде лимфедемы [109]. Однако к настоящему времени показано, что структурные или функциональные дефекты лимфатической сосудистой сети лежат или в основе развития некоторых заболеваний, или способствуют их прогрессированию. Состояния, в которые вовлечены ЛС, включают ожирение, болезнь Крона, атеросклероз, инфаркт миокарда, глаукому и ряд неврологических заболеваний (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, инсульты, рассеянный склероз, а также возрастное снижение когнитивных функций) [28, 120]. Таким образом, в последние 10–15 лет выявлено множество новых функциональных ролей лимфатической сосудистой сети в здоровом организме и при развитии болезней, и есть все основания полагать, что подобные открытия продолжатся и в будущем [99].

СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИИ ЛИМФАТИЧЕСКОЙ СОСУДИСТОЙ СЕТИ

Гомеостаз интерстициальной жидкости у позвоночных в значительной степени определяется лимфатической системой, образующей сложную иерархическую сеть лимфатических капилляров (ЛК) и ЛС, элиминирующих из межклеточного пространства жидкость, макромолекулы и клетки (рис. 1).

Рис. 1.

Схема лимфатической системы. Жидкость из кровеносных капилляров поступает в интерстициальное пространство и в дальнейшем переходит под действием градиента гидростатического давления в лимфатические капилляры. Затем жидкость (лимфа) транспортируется лимфатическими сосудами в лимфатические узлы и в последующем поступает в лимфатические протоки, которые впадают в крупные вены шеи и таким образом возвращается в системный кровоток.

ОБРАЗОВАНИЕ И СОСТАВ ЛИМФЫ

В сосудах микроциркуляторного русла (МЦР) (в основном, в кровеносных капиллярах и посткапиллярных венулах) постоянно происходит утечка жидкости за пределы сосудистого русла. Объем плазмы, профильтрованной через стенку сосудов МЦР, определяется проницаемостью стенки капилляров и посткапиллярных венул и соотношением гидростатического и осмотического давлений, известном как уравнение Старлинга. Несмотря на то, что с течением времени уравнение Старлинга было несколько изменено и в него внесено много уточняющих дополнений, общие принципы закона остались неизменными: основной механизм образования интерстициальной жидкости – это преобладание фильтрации плазмы над реабсорбцией в сосудах МЦР [90].

ЛК располагаются в непосредственной близости от кровеносных капилляров и постоянная утечка плазмы из кровеносных сосудов МЦР создает градиент давления для формирования потока интерстициальной жидкости от кровеносных капилляров и венул к ЛК [18]. В органах, подвергающихся периодической компрессии (сердце, легкие, органы брюшной полости) функционирует дополнительный механизм лимфообразования – колебания гидростатического давления обеспечивают движение интерстициальной жидкости от кровеносных капилляров к лимфатическим [114]. Учитывая специфическое строение стенки ЛК, интерстициальная жидкость беспрепятственно поступает через открытые первичные лимфатические клапаны в просвет ЛК. Перемещение жидкости из интерстиция в ЛК по градиенту гидростатического давления, по-видимому, является основным механизмом образования лимфы. В дополнение к этому параклеточному пути поступления жидкости, в ЛЭК ЛК выражена экспрессия водного канала aquaporin-1, указывая на то, что трансцеллюлярный транспорт воды через стенку ЛК также может вносить вклад в образование лимфы [42]. Определенный вклад в лимфообразование вносит активный транспорт жидкости и веществ через ЛЭК, осуществляемый транспортными везикулами, переносящими различные вещества. В наибольшей степени этот механизм представлен в млечных сосудах микроворсинок тонкой кишки, где в ЛС поступает большое количество хиломикронов [38]. Физиологический резерв ЛК и ЛС для удаления выходящей в интерстиций плазмы в 10 раз превышает обычное количество плазмы, поступающей из сосудов МЦР, тем самым обеспечивая защиту тканей от развития отека даже в случаях, когда проницаемость микрососудов существенно повышена (например, при воспалении) [46].

Концентрация ионов в лимфе практически не отличается от таковой в плазме крови и интерстициальной жидкости. Аминокислоты, глюкоза и другие небольшие молекулы в лимфе также имеют концентрации, близкие к концентрации в плазме [22, 111]. В ЛУ концентрация белка в лимфе увеличивается, поскольку значительное количество воды из лимфы реабсорбируется в вены с высоким эндотелием [15]. Протеомический анализ лимфы показал, что состав белков в лимфе отличается от состава белков в плазме, в лимфе выявляются белки и пептиды, которых нет в плазме крови (белки, высвобождаемые клетками тканей в процессе их апоптоза или некроза, в т.ч. и продукты катаболизма органелл, а также белки экстраклеточного матрикса). Лимфатический протеом обеспечивает таким образом богатый источник пептидов для презентации аутоантигенов в дренирующих ЛУ и формирования аутотолерантности. В наибольшей степени протеом лимфы изменяется при патологических состояниях. Так, при моделировании септического перитонита у крыс в лимфе брыжеечных ЛС было обнаружено более 150 специфических белков и пептидов, которых не было у контрольных животных [113]. В лимфе, оттекающей от тонкого кишечника, содержится значительное количество липопротеинов, образованных из абсорбированных длинноцепочечных жирных кислот и холестерола. Большая часть липидов находится в виде хиломикронов и ЛПОНП (до 90%), а остальная часть – во фракциях ЛПВП и ЛПНП [117].

Афферентная лимфа содержит Т-лимфоциты (в основном CD4+), некоторое количество В-лимфоцитов и антигенпрезентирующие дендритные клетки (ДК). Основной популяцией клеточных элементов периферической лимфы являются лимфоциты – до 80–90% общего числа клеток. В лимфе, прошедшей через ЛУ, число лимфоцитов возрастает в сотни раз. При исследовании клеточного состава афферентной и эфферентной лимфы у овец было установлено, что с афферентной лимфой в ЛУ поступало 2–5 × × 10⁵ кл./ч, при этом 85% из них составляли Т-лимфоциты, 5% – В-лимфоциты и 10% – ДК. Число клеток в эфферентной лимфе возрастало и составляло 2–5 × 10⁷ кл./ч, из них Т-лимфоциты составляли 75%, а В-лимфоциты – 25%. При стимуляции ЛУ липополисахаридом количество лимфоцитов в лимфе увеличивалось в 10 раз [5, 85].

ДК – это важнейший группа клеток лимфы, они представляют собой гетерогенную популяцию клеток врожденного иммунитета, состоящую из клеток Лангерганса, видоизмененных моноцитов и плазмоцитоидных ДК. ДК участвуют как в поддержании толерантности к комменсальной микробиоте и компонентам пищи, так и в генерации защитных иммунных ответов против патогенов. ДК в значительных количествах присутствуют в тканях, в которых осуществляется контакт с большим количеством антигенов (кожа и слизистые оболочки). Все ДК способны захватывать, обрабатывать и представлять антигены наивным Т-лимфоцитам. После активации на периферии ДК мобилизуются и по ЛС поступают в дренирующие ЛУ. Внутри ЛУ ДК, несущие антигены, приобретенные на периферии, занимают стратегическое положение в стромальной сети ЛУ для сканирования наивными Т-клетками [13, 61]. ДК не только представляют антигены, но и передают важные сигналы компонентам стромы, которые необходимы для инициирования ремоделирования ЛУ в начале иммунного ответа, что приводит к значительному увеличению размеров ЛУ [6]. ДК не выходят из ЛУ с эфферентной лимфой, они накапливаются и погибают в паренхиме ЛУ [49].

ЛИМФАТИЧЕСКИЕ КАПИЛЛЯРЫ

Начинается лимфатическая сосудистая сеть с дистально расположенных многочисленных ЛК, имеющих большую площадь и служащих местом образования лимфы. В большинстве органов и тканей ЛК имеют общие черты: они представляют собой сосуды диаметром 10–200 мкм с закрытыми с одной стороны концами. ЛК обычно не имеют базальной мембраны и состоят из одного слоя черепицеобразно расположенных ЛЭК, имеющих форму “дубовых листьев” (рис. 2). ЛЭК в ЛК перекрывают друг друга, перекрывающиеся части клеток соединены только в отдельных местах специализированными структурами, называемыми “кнопками”. Между кнопками имеются неприкрепленные участки мембраны ЛЭК, важность которых заключается в том, что они способствуют одностороннему движению жидкости и клеток, т.е. являются первичными лимфатическими клапанами, через которые жидкость по градиенту давления поступает из интерстициального пространства в просвет ЛК [12]. Через эти же структуры осуществляется трансмиграция иммунных клеток из интерстиция в просвет ЛК [55, 59]. Аблюминальная сторона ЛЭК фиксирована к экстраклеточному матриксу закрепляющими нитями (якорными филаментами) [44]. Якорные филаменты не позволяют ЛК спадаться и таким образом обеспечивают свободный поток жидкости через первичные клапаны, а при повышенном интерстициальном давлении (отек ткани) они растягивают ЛК и увеличивают просвет первичных клапанов [44, 123]. Когда гидростатическое давление жидкости внутри ЛК превышает давление межклеточной жидкости, фрагменты мембран ЛЭК в области первичных клапанов плотно прижимаются друг к другу, герметизируя первичные клапаны и лимфа не может выйти обратно в интерстиций [40, 41].

Рис. 2.

Лимфатический капилляр. Образован одним слоем ЛЭК, черепицеобразно перекрывающих друг друга. Определенные фрагменты мембран соседних ЛЭК не прикреплены друг к другу и под действием градиента гидростатического давления отклоняются в просвет ЛК (первичный лимфатический клапан) и пропускают интерстициальную жидкость в ЛК (б, внизу). При повышении давления в ЛК клапан закрывается и не пропускает лимфу обратно (б, вверху). ЛЭК прикреплены к экстраклеточному матриксу якорными филаментами, что не позволяет ЛК спадаться при значительном повышении интерстициального давления (например, при отеке).

ЛИМФАТИЧЕСКИЕ ПОСТКАПИЛЛЯРЫ

Ряд авторов выделяет в лимфатической сосудистой сети группу сосудов, следующих за ЛК. Их называют лимфатическими посткапиллярами или преколлекторами [112]. Лимфатические посткапилляры так же, как и ЛК, имеют стенку, состоящую из одного слоя эндотелиальных клеток, но при этом они имеют вторичные лимфатические клапаны для предотвращения обратного оттока лимфы в ЛК. ЛЭК посткапилляров имеют более ромбическую форму, подобную эндотелиальным клеткам классических ЛС [132]. Поскольку в стенке лимфатических посткапилляров нет ГМК, движение лимфы по посткапиллярам сильно зависит от давлений в ЛК и первом лимфангионе [12].

ЛИМФАТИЧЕСКИЕ СОСУДЫ

Лимфатические посткапилляры переходят в ЛС, стенка которых, в отличие от посткапилляров, более толстая, имеет явно выраженный соединительнотканный каркас и гладкомышечные клети (ГМК). В мелких ЛС небольшое количество ГМК, которые расположены неупорядоченно. По мере увеличения просвета ЛС ГМК становится больше. Стенка ЛС состоит из трех оболочек: внутренней (интима), средней (медиа) и внешней (адвентиция) [30]. Интима представляет собой слой плотно уложенных эндотелиальных клеток, поддерживаемых субэндотелиальной соединительной тканью шириной до 5 мкм, переходящей в среднюю оболочку. Коллагеновые волокна базальной мембраны расположены продольно и переходят в субэндотелиальную пластинку и медию. Продольное расположение коллагеновых волокон позволяет ЛС значительно увеличивать свой диаметр даже при небольшом повышении давления в его просвете.

Медиа – это слой ГМК толщиной 25–70 мкм. Клетки сильно различаются по диаметру (от 1 до 10 мкм), и длине (от 40 до 200 мкм). ГМК плотно контактируют друг с другом, образуя нексусы (участки слияния мембран, через которые потенциалы действия распространяются с клетки на клетку). В клетках много митохондрий, разбросанных по всей цитоплазме. Коллагеновые волокна в медии также расположены преимущественно продольно. В мелких ЛС нет разделения ГМК на продольные и циркулярные пучки. В более крупных брыжеечных ЛС быка четко выражены три слоя ГМК: наружный и внутренний – преимущественно с продольной ориентацией ГМК и средний – с круговым расположением пучков ГМК [75, 96].

Главный компонент адвентиции – коллагеновые волокна, по большей части они расположены продольно, но некоторые идут наклонно и по окружности. Имеются также эластические волокна, ориентированные в разных направлениях. Соединительнотканные волокна адвентиции переходят, с одной стороны – в среднюю оболочку, с другой – в окружающую соединительную ткань. В стенке ЛС проходят многочисленные немиелинизированные нервные волокна, диаметр которых варьирует от 30 нм до 1 мкм.

Важными производными стенки ЛС являются вторичные клапаны, которые разделяют сосуд на отдельные структурно-функциональные единицы – лимфангионы (рис. 3) [23]. Клапаны чаще всего бывают двустворчатые, створки клапанов довольно толстые и способны выдержать давление в десятки см Н₂О. Соединительнотканные волокна стенки ЛС переходят в створки клапанов, формируя выраженное основание створки, обладающее довольно высокой жесткостью, что исключает развитие клапанной недостаточности даже при высоких градиентах давления [76, 77]. Положение створок клапанов определяется градиентом давления и потоком жидкости по ЛС. Если давление на входе лимфангиона выше, то створки клапана открываются для обеспечения прямого потока, если давление на выходе выше, чем на входе, клапан закрывается, чтобы предотвратить обратный поток лимфы. Клапаны выполняют ряд важных функций: сводят к минимуму обратный отток лимфы, помогают уменьшить гравитационное влияние на давление в ЛС, разрывая гидростатический столб лимфы на множество маленьких отсеков (при отсутствии клапанов в ЛС стопы человека было бы очень высокое гидростатическое давление (более 120 см Н₂О), и позволяют последовательно наращивать (лимфангион за лимфангионом) давление лимфы с целью преодоления любых возможных противоположных градиентов давления [77].

Рис. 3.

Схематическое строение лимфатического сосуда. Показаны основные элементы стенки лимфатического сосуда (в т.ч. и его структурно-функциональная единица – лимфангион с мышечной манжеткой и клапанами).

По мере слияния ЛС увеличиваются в диаметре и в дальнейшем впадают в региональные ЛУ. В узел обычно впадает несколько (до 12) пренодальных ЛС. Из узла выходят один–два крупных постнодальных ЛС, которые впадают в крупные лимфатические коллекторы или в следующие ЛУ. Лимфатические стволы и протоки имеют такую же структуру, как и пренодальные ЛС. Их стенка более толстая, в медии хорошо выражены три слоя ГМК, в среднем слое ГМК ориентированы циркулярно, а во внутреннем и наружном – продольно или по пологой спирали [61]. Лимфа от большей части тела по лимфатическим стволам поступает в грудной проток, лимфа из правой половины грудной клетки, правой руки, правой стороны головы и шеи – в правый лимфатический проток. Оба протока впадают в подключичные вены [2]. Таким образом, лимфа, образовавшаяся из интерстициальной жидкости (которая представляет собой фильтрат плазмы крови), возвращается в систему кровообращения (рис. 1).

ЛИМФАТИЧЕСКИЕ УЗЛЫ

ЛУ, будучи элементами лимфатической сосудистой системы и принимая участие в транспорте лимфы, одновременно являются важнейшими органами иммунной системы, ключевой функцией которых является формирование особого комплекса клеток, способного стимулировать взаимодействие между ДК и В- и Т-лимфоцитами и управлять гуморальными и клеточными иммунными ответами. ЛУ представляет собой своеобразный перекресток, созданный эволюцией для встречи ДК и антигенов, доставляемых лимфой, с лимфоцитами, рекрутированными в ЛУ из крови [97]. У человека насчитывается от 450 до 600 ЛУ, стратегически расположенных в определенных местах по всему телу [1, 2]. ЛУ представляют собой сложно организованные инкапсулированные органы, состоящие из стромы и паренхимы. Снаружи ЛУ покрыт капсулой, основу которой составляет соединительнотканный каркас с пучками ГМК, ориентированными в разных направлениях. Ультраструктура ГМК капсулы ЛУ принципиально не отличается от ультраструктуры миоцитов в ЛС: вытянутая клетка с центрально расположенным ядром, многочисленные митохондрии (подтверждающие способность клеток к высокой активности) располагаются в цитоплазме вблизи полюсов ядра. Между соседними клетками часто выявляются плотные контакты (нексусы), позволяющие быстро передавать возбуждение с клетки на клетку, что создает условия для функционирования ГМК капсулы ЛУ как единого целого [97].

От капсулы внутрь ЛУ отходят трабекулы, к которым прикреплены стромальные клетки, формирующие трехмерную сеть, создающую каркас для размещения фолликулов и организации транспорта лимфы внутри ЛУ и путей миграции лимфоцитов. В строме принято выделять субкапсулярный синус (СС), синусы в глубокой коре, трабекулярные и медуллярные синусы (рис. 4). Губчатый каркас паренхимы узла состоит из коллагеновых и эластических волокон, к которым прикреплены ретикулярные клетки. Анатомически и функционально ЛУ включает 3 различные области (кору, паракортикальную зону и мозговое вещество), каждая из которых выполняет определенные функции в процессе инициации и развития иммунного ответа.

Рис. 4.

Лимфатический узел (пояснения в тексте).

Синусы ЛУ заполнены эндотелиальными клетками (ЛЭК), образующими сложную трехмерную сеть. К ЛЭК на дне СС прикреплены многочисленные макрофаги (CD169+), которые настолько важны для развития иммунных реакций, что получили специальное название – макрофаги субкапсулярного синуса. С помощью технологий интравитальной визуализации и секвенирования установлено, что CC содержит разнообразные клетки врожденной и адаптивной памяти [83]. Макрофаги СС, ЛЭК и ретикулярные клетки создают на “дне” СС клеточно-молекулярный слой, который действует как барьер для проникновение патогена. Здесь же расположены врожденные эффекторные клетки и клетки памяти. Макрофаги СС предотвращают системное распространение патогена с лимфой, инициируя воспалительный иммунный ответ в субкапсулярном регионе ЛУ для привлечения и активации клеток врожденного и адаптивного иммунитета. Макрофаги СС CD169+ имеют множество выступов и отростков и стратегически расположены так, что их “головы” выступают в СС с целью контакта с антигеном в лимфе. Другие отростки макрофага проникают в фолликулы с В-лимфоцитами. Такая особенность позволяет им эффективно захватывать и переносить антиген через “дно” СС. Макрофаги СС представляют антигены наивным В-лимфоцитам, CD8⁺-Т-лимфоцитам и естественным Т-клеткам-киллерам для развития первичного ответа [19]. Макрофаги CC также продуцируют несколько цитокинов, в т.ч. различные виды интерферонов [68, 94].

Рядом с синусами проходят венулы c высоким эндотелием, через которые циркулирующие в крови лимфоциты попадают в паренхиму ЛУ. Высокий эндотелий венул экспрессирует большое количество аквапоринов-1, участвующих в абсорбции воды из лимфы в кровь. Поступающая в узел лимфа протекает по синусам ЛУ, а также может проникать в кору ЛУ через щели между эндотелиальными клетками на дне СС и в дальнейшем через фолликулы, контактируя с большим количеством лимфоцитов [68]. ЛЭК синусов ЛУ способны управлять органогенезом ЛУ. При развитии адаптивных иммунных реакций под влиянием ряда сигнальных молекул, продуцируемых ЛЭК ЛУ, происходит быстрое и обширное увеличение ЛУ. Объем и количество клеток в воспаленных ЛУ могут возрасти в 20 раз. При этом сохраняется сложная внутренняя структура органов, что свидетельствует о существовании механизмов, способных сбалансировать целостность ЛУ со структурной гибкостью [68].

МЕХАНИЗМЫ ТРАНСПОРТА ЛИМФЫ ПО ЛИМФАТИЧЕСКИМ СОСУДАМ И УЗЛАМ

Механизмы транспорта лимфы по ЛС принципиально отличаются от такового в сердечно-сосудистой системе. В лимфатической системе нет централизованного насоса, и продвижение лимфы от мест образования до места впадения лимфатических протоков в крупные вены шеи осуществляется сегментами ЛС – лимфангионами. Благодаря наличию клапанов ЛС разделены на множество отсеков и, как уже было описано выше, все ЛС представляют собой цепочки лимфангионов – структурно-функциональных единиц ЛС (рис. 1 и 3) [23, 133]. Подобное строение ЛС приводит к тому, что у стоящего человека в физиологических условиях в ЛС столб жидкости и, соответственно, создаваемое им давление, разделены клапанами на множество частей. Каждый из многих тысяч лимфангионов выполняет работу по перекачиванию лимфы только в следующий лимфангион. Экспериментальные данные in vitro показали, что для эффективного перемещения лимфы из одного лимфангиона в другой достаточно градиента давления в 0.5–1.5 см Н₂О [77, 96, 133]. Позднее примерно такие же результаты были получены in vivo при исследовании лимфотока у крыс с помощью неинвазивной визуализации в ближнем инфракрасном диапазоне [108].

В зависимости от ткани, лимфангионы могут использовать для транспорта лимфы как внешние силы, так и внутреннюю. В органах, подвергающихся периодической компрессии (органы брюшной и грудной полостей, скелетные мышцы) поток лимфы по ЛС может обеспечиваться внешними силами. Периодическое повышение интерстициального давления сопровождается сдавлением лимфангиона, гидростатическое давление в нем повышается, что приводит к закрытию дистального клапана и открытию проксимального. В результате часть лимфы перемещается в следующий по ходу ЛС лимфангион. Этот механизм транспорта лимфы достаточно эффективен и обеспечивает значительный лимфоток, но имеет один серьезный недостаток – отсутствуют механизмы регуляции лимфотока, что при повышенном лимфообразовании на пике активности органа может приводить к замедлению оттока лимфы и накоплению интерстициальной жидкости в тканях.

Второй (важнейший) механизм лимфотока реализуется за счет внутренних сил – быстрых фазных сокращений лимфатических гладких мышц – собственный лимфатический насос [71]. Сужение лимфангиона, создаваемое синхронным сокращением ГМК, повышает внутрилимфатическое давление, что приводит к закрыванию дистального и открыванию проксимальнго клапанов лимфангиона и обеспечивает пульсирующее перемещение значительного объема лимфы (до 70% от конечнодиастолического объема лимфангиона) в проксимальный лимфангион. Таким образом реализуется основная функция ЛС – эффективно удалять из интерстициального пространства избыточное количество межклеточной жидкости, экстравазированные белков и липиды с целью поддержания гомеостаза ткани [71].

ГМК ЛС отличаются как от ГМК висцеральных органов, так и от ГМК артерий и вен. Они представляют собой уникальный фенотип, который является промежуточным между фенотипами сосудистых ГМК и сердечной мышцы. Скорость укорочения лимфатических ГМК находится в промежутке между скоростями укорочения сосудистых ГМК и кардиомиоцитов. Подобно сердечной мышце, ГМК ЛС экспрессируют сердечные изоформы актина и тропонина C, а также α-тропомиозин, характерный для поперечно-полосатых мышц [129]. Сократительные филаменты лимфатических ГМК высоко организованы, хотя и не имеют отчетливой поперечной исчерченности, характерной для кардиомиоцитов. Все вышеуказанные особенности ГМК ЛС имеют решающее значение для обеспечения относительно высокой скорости укорочения, что позволяет всем ГМК лимфангиона синхронно сокращаться, обеспечивая эффективное прокачивание лимфы и высокую фракцию выброса. При этом лимфатические ГМК демонстрируют также определенную схожесть с сосудистыми ГМК. В частности, реакция на растяжение ЛС сходна с реакциями артерий и вен. Общим является также механизм эндотелийзависимой релаксации [127]. Кроме того, ЛС, так же, как и кровеносные, способны изменять и поддерживать тонус. Механизмы, контролирующие тонус ЛС, имеют сходство с гладкой мускулатурой кровеносных сосудов, такие как активация киназы легкой цепи миозина путем повышения уровня цитоплазматического [Ca²⁺] в интервалах между фазными сокращениями.

Ритмические сокращения сегментов ЛС вызываются потенциалами действия (ПД), имеющими сложную конфигурацию и не менее сложную ионную природу [70]. Величина мембранного потенциала (МП) ГМК ЛС была измерена лишь в нескольких работах, полученные данные сильно отличаются (от –65 до –40 мВ) [125]. Практически во всех исследованных ЛС МП не был стабильным, в фазу расслабления наблюдалось медленное уменьшение МП (медленная диастолическая деполяризация (МДД) [14, 75]. При низком трансмуральном давлении, приближающемся к нулю, мембрана ГМК не растянута, МП ГМК максимален и держится постоянным. Небольшое увеличение давления в просвете лимфангиона (которое растягивает мембрану ГМК) приводит к появлению медленного деполяризующего тока. В условиях, максимально приближенным к физиологическим, так же, как в клетках синоатриального сердца, МП ГМК ЛС медленно уменьшается). МДД практически не зависит от активности нервных волокон и наличия эндотелия в стенке ЛС, т.е. этот процесс имеет миогенное происхождение [75, 128]. МДД уменьшает МП до критического уровня, в результате генерируется ПД сложной формы, напоминающий ПД кардиомиоцитов с хорошо выраженными фазами МДД, быстрой деполяризации, плато и быстрой реполяризации (рис. 5б) [70]. Механизм МДД недостаточно изучен. Полагают, что одной из причин является медленное высвобождение Ca²⁺ из внутриклеточных хранилищ с последующей активацией Ca²⁺-каналов мембраны ГМК и генерацией ПД [125]. Также имеются данные, свидетельствующие об участии в МДД Са²⁺-активируемого Cl^–-тока [14]. Однако изменение скорости МДД при растяжении сегментов ЛС позволяет предположить наличие в мембране ГМК ЛС механочувствительных ионных каналов, активируемых растяжением. Доказательствами участия механочувствительных ионных каналов в формировании МДД является также факт прекращения спонтанной активности и стабилизация МП на максимальном уровне при снижении трансмурального давления до величин, близких к 0 (рис. 5а), а также возрастание скорости МДД при увеличении растяжения стенки ЛС (рис. 5б и 5в) [76].

Рис. 5.

Потенциалы действия (нижние кривые и фазные сокращения (верхние кривые)) ГМК брыжеечного ЛС быка. Синяя пунктирная линия – максимальный уровень мембранного потенциала при отсутствии растяжения препарата, коричневая пунктирная линия – уровень тонуса препарата при отсутствии растяжения. (а) – МП ГМК и тонус при отсутствии растяжения, (б) – ПД и фазное сокращение при растяжении, соответствующем трансмуральному давлению 4 см Н₂О, (в) – ПД и фазное сокращение при растяжении, соответствующем трансмуральному давлению 10 см Н₂О.

Важнейшей составляющей ПД ГМК ЛС является фаза плато, представляющая собой наиболее вариабельную часть ПД. При низком трансмуральном давлении плато имеет небольшую продолжительность, соответственно, фазное сокращение имеет низкую амплитуду и небольшую продолжительность. При повышении давления и увеличении растяжения ГМК длительность фазы плато ПД возрастает, при этом увеличиваются амплитуда и продолжительность фазного сокращения (рис. 5б и 5в). Более того, при значительном трансмуральном давлении на плато генерируются дополнительные пиковые потенциалы, появление которых также приводит к увеличению амплитуды и продолжительности фазных сокращений. В экспериментах с применением блокаторов Са²⁺- и К⁺-каналов было доказано, что фаза плато создается выходящим К⁺-током, при этом также имеет место входящий Са²⁺-ток. Установлено также, что пиковые потенциалы имеют Са²⁺-природу [70].

Вопрос о специализированных ГМК, выполняющих в лимфангионе функцию пейсмекеров, до конца не изучен. Результаты специально проведенной серии экспериментов на брыжеечных ЛС быка показали, что функцию пейсмекеров потенциально способны выполнять все ГМК лимфангиона. В стандартных условиях при исследовании целого лимфангиона была зарегистрирована максимальная частота фазных сокращений. При удалении клапанного участка в аналогичных экспериментальных условиях оставшаяся часть лимфангиона спонтанно сокращалась с меньшей частотой. При исследовании проксимальной части лимфангиона спонтанные сокращения имели наименьшую частоту. Подобный градиент автоматии (максимальная частота спонтанных сокращений в дистальной части лимфангиона и минимальная – в проксимальной) обусловлен различным строением стенки лимфангиона. В области клапанного синуса стенка тонкая, в ее составе больше эластина и меньше коллагена. Как следствие, эта часть лимфангиона при заполнении лимфой растягивается сильнее остальных. Растяжение ГМК активирует механочувствительные ионные каналы в мембране ГМК, что ведет к деполяризации и генерации ПД. Возникнув в этой области, ПД быстро распространяется по мио-миоцитарным контактам по всей мышечной массе лимфангиона и вызывает синхронное сокращение ГМК. ГМК других частей лимфангиона потенциально способны генерировать ПД, однако в естественных условиях они генерируют ПД с ритмом, навязанным ГМК клапанного синуса. Удаление клапанного синуса приводит к растормаживанию клеток, расположенных проксимальнее, и они начинают генерировать ПД в своем, более медленном ритме [76].

Лимфа, транспортируемая афферентными ЛС, поступает в ЛУ. В некоторых органах лимфа по пути следования к месту впадения грудного лимфатического протока в крупные вены шеи проходит через несколько ЛУ. Сложная организация ЛУ (синусы узлов имеют значительную протяженность и узкие просветы (20–60 мкм), они пронизаны многочисленными, проходящими в разных направлениях отростками эндотелиальных клеток), является причиной их высокого гидродинамического сопротивления. В работах лаборатории Ю.И. Бородина было показано, что кратковременное повышение давления в афферентном ЛС (близкое по величине и продолжительности к естественному увеличению давления при сокращении ЛС) в непосредственной близости от ЛУ не приводит к увеличению лимфотока в эфферентном ЛС [1]. Из этих данных был сделан вывод о том, что перемещение лимфы по синусам ЛУ от места впадения в ЛУ афферентных ЛС до эфферентного ЛС осуществляется за счет каких-то дополнительных сил. В нескольких работах были описаны вызванные и спонтанные сокращения ЛУ [53, 121], а в последующем они были изучены более детально [78, 79]. Было установлено, что капсула ЛУ обладает высокой растяжимостью, что значительно облегчает приток лимфы в ЛУ по афферентным ЛС. Расчеты показали, что последние лимфангионы афферентных ЛС, развивающие в процессе фазных сокращений достаточно высокоамплитудные колебания трансмурального давления, способны эффективно закачивать лимфу в ЛУ [83]. Дальнейшее медленное перемещение лимфы по синусам ЛУ осуществляется за счет фазных сокращений ГМК капсулы ЛУ. Фазные сокращения капсулы ЛУ приводят к волнообразному повышению трансмурального давления в ЛУ (до 5–7 см Н₂О). Волны повышенного давления в ЛУ имеют большую продолжительность (до 70 с), что, несмотря на относительно невысокие подъемы внутриузлового давления, обеспечивает эффективное перемещение лимфы по синусам ЛУ от афферентных ЛС к воротам ЛУ (рис. 6) [83].

Рис. 6.

Фазные сокращения гладких мышц: 1 – афферентного лимфатического сосуда, 2 – капсулы лимфатического узла, 3 – эфферентного лимфатического сосуда. Исходное натяжение препаратов соответствовало трансмуральному давлению 4 см Н₂О.

РЕГУЛЯЦИЯ АКТИВНОЙ ТРАНСПОРТНОЙ ФУНКЦИИ ЛИМФАТИЧЕСКИХ СОСУДОВ И УЗЛОВ

Количество лимфы, оттекающей от органов и тканей, определяется интенсивностью метаболизма и может существенно изменяться. Так, в физиологических условиях при возрастании скорости метаболизма в тканях увеличивается кровоток, соответственно повышается количество профильтрованной в интерстициальное пространство плазмы и увеличивается количество образующейся лимфы. При воспалении проницаемость кровеносных сосудов МЦР значительно повышается, что приводит к увеличению количества профильтрованной плазмы и, соответственно, к значительному увеличению объема лимфы. Чтобы поддерживать жидкостный гомеостаз ткани и обеспечивать отток необходимого количества лимфы, ЛС должны одновременно выполнять по меньшей мере две функции: функцию коллекторов и функцию активных насосов. Данные, полученные в разных лабораториях, показывают, что ЛС способны контролировать как тонус (медленные, длительные сокращения), которые изменяют сопротивление потоку, так и быстрые фазные сокращения, способствующие продвижению лимфы в центрипетальном направлении. В процессе эволюции сформировалось несколько регуляторных механизмов, позволяющих поддерживать оптимальную гидратацию тканей посредством изменения лимфооттока от них.

Основным механизмом регуляции лимфотока является миогенный (ауторегуляция). При исследовании насосной функции ЛС было показано, что по мере заполнения сосудов жидкостью увеличивается их диаметр и возрастает амплитуда сокращений, приводя к возрастанию систолического объема лимфангиона [76, 128]. Одновременно возрастает и частота фазных сокращений. В результате существенно увеличивается минутный объем лимфангиона, являющийся показателем его эффективности как микронасоса. При исследовании брыжеечных ЛС быка диаметром 1.5 мм было показано, что фазная сократительная активность начинает проявляться при трансмуральном давлении 0.6 см Н₂О, при этом частота сокращений низкая и минутный объем лимфангиона минимален. По мере повышения давления минутный объем лимфангиона возрастает как за счет увеличения систолического объема, так и частоты фазных сокращений, максимальная производительность лимфангиона наблюдается при трансмуральном давлении 8–10 см Н₂О (что в 5–6 раз превышает давление в физиологических условиях – резерв лимфооттока). Дальнейшее повышение давления сопровождается снижением минутного объема лимфангиона в основном за счет уменьшения систолического объема, частота фазных сокращений при этом остается высокой [76, 77]. Подобные изменения параметров фазных сокращений ГМК лимфангиона наблюдаются также в деэндотелизированных ЛС (исключалась эндотелийзависимая регуляция) и на фоне применения тетродотоксина (блокировалось проведение возбуждения по нервным волокнам), что свидетельствует о миогенном характере регуляции, т.е. ПД ЛС не только запускают фазные сокращения ГМК, но и управляют их параметрами – амплитудой и длительностью (рис. 3) [83]. По мере увеличения растяжения стенки лимфангиона (и входящих в ее состав ГМК) возрастает длительность фазы плато ПД. Поскольку фаза плато ПД обусловлена входом в ГМК Са²⁺, длительное плато способствует повышению концентрации цитозольного Са²⁺ и дополнительной активации сократительного аппарата ГМК, что приводит к увеличению амплитуды и длительности фазных сокращений, возрастанию систолического давления и систолического объема лимфангиона. С учетом повышения частоты фазных сокращений под действием растяжения значительно возрастает минутный объем лимфангиона [71, 76].

Не менее важной представляется и эндотелийзависимая регуляция сокращений ЛС. Параметры фазных сокращений и тонус гладких мышц ЛС изменяются под действием веществ, продуцируемых ЛЭК при действии механических стимулов (растяжение, увеличение линейной скорости лимфотока), а также химических факторов, образующихся в ткани или приносимых в ткань с кровью (агонисты α-адренергических рецепторов, простаноиды, натрийуретический фактор, брадикинин, гистамин, вещество P и др.) [39, 62, 81]. Эндотелиальные клетки ЛС продуцируют разнообразные химические вещества, в т.ч. и важнейший регуляторный фактор – оксид азота (NO). Его роль в регуляции частоты и амплитуды фазных сокращений ЛС быка показана во многих работах [39, 78]. Ингибирование эндотелиальной NO-синтазы сопровождается повышением тонуса и гидродинамического сопротивления ЛС, а также увеличением частоты фазных сокращений. Роль NO в регуляции сократительной функции ЛС показана также при исследовании брыжеечных ЛС морской свинки [63]. Было установлено, что введенный в омывающий раствор ацетилхолин приводит к выделению эндотелиоцитами NO, который замедляет МДД мембраны ГМК и вызывает урежение ПД и ритма сокращений. Такие же данные были получены и в других исследованиях [16]. Механизм действия NO на ГМК ЛС идентичен таковому в артериях: NO стимулирует растворимую гуанилатциклазу в ГМК, что приводит к образованию цГМФ, открыванию АТФ-чувствительных К⁺-каналов, гиперполяризации мембраны ГМК и их расслаблению.

Вторая группа веществ, продуцируемых эндотелиальными клетками при химической стимуляции и при воспалении – простаноиды. В ряде случаев это простагландины, обладающие констрикторным эффектом на ГМК, но чаще – вазодилатирующие [62]. В последние годы показано, что при некоторых воздействиях эндотелиоциты ЛС продуцируют вещества, обладающие способностью гиперполяризовать ГМК ЛС, что приводит к их расслаблению [74]. Имеются данные, что одним из таких веществ может быть сероводород (H₂S) [73].

Другие виды регуляции сократительной функции ЛС. Сократительная функция ГМК ЛС, лежащая в основе их транспортной функции, подвержена многоконтурной регуляции. Помимо описанных выше миогенной и эндотелийзависимой регуляции, на ЛС также оказывают выраженное влияние биологические субстанции, образующиеся в физиологических условиях в окружающих ЛС тканях (в особенности – в тучных клетках: гистамин, гепарин, серотонин) [81], а также, синтезируемые различными клетками при воспалении (интерфероны, интерлейкины и др. цитокины) [124]. Модулирующий эффект на сократительную функцию ЛС оказывают и некоторые гормоны, доставляемые кровью из других тканей, в частности – глюкокотикоиды [82].

Определенное влияние на лимфоток оказывает и нервная система. В стенке ЛС ноги человека обнаружены многочисленные нервные волокна, большая часть которых является катехоламинергическими, а в некоторых нервных окончаниях был идентифицирован нейропептид Y [31]. На мембране ГМК ЛС мыши и человека были обнаружены α₁- и α₂-адренорецепторы, избирательная стимуляция которых вызывала разнонаправленные эффекты [10, 80, 119]. В стенке ЛС человека и морской свинки были обнаружены также холинергические волокна [10, 31]. Было установлено, что дилатация ЛС при действии АХ зависит от эндотелия и опосредовано продукцией эндотелиальными клетками NO [26]. Анализ данных исследований по иннервации ЛС и эффектов при стимуляции нервных волокон и окончаний свидетельствует, что функциональный вклад всех вышеуказанных видов иннервации в регуляцию лимфотока, по-видимому, относительно невелик по сравнению с внутренними миогенным и эндотелийзависимым механизмами, контролирующими лимфоток [26, 83].

Как уже указывалось выше, ЛУ с их редкими, но длительными и высокоамплитудными сокращениями капсулы, обеспечивают продвижение лимфы по многочисленным синусам ЛУ в сторону ворот. Было установлено, что активный транспорт лимфы по ЛУ модулируется несколькими механизмами. Основным видом регуляции в ЛУ так же, как и в ЛС, является миогенная регуляция (ауторегуляция), реализуемая за счет высокой механочувствительности ГМК капсулы ЛУ: чем больше растяжение ГМК (до определенных пределов), тем большая сила развивается ими в процессе сокращения [79]. При этом также возрастает и продолжительность фазных сокращений. Подобный механизм ауторегуляции позволяет изменять параметры активной транспортной функцию ЛУ в соответствии с объемом лимфы, поступающей по афферентным ЛС [83]. Частота, амплитуда и длительность фазных сокращений ГМК капсулы ЛУ модулируется также химическими веществами, продуцируемыми многочисленными эндотелиальными клетками субкапсулярного синуса ЛУ (NO, простагландины, эндотелиальный гиперполяризующий фактор) [72, 83]. Установлено также, что важным модулятором сократительной функции ГМК капсулы ЛУ является H₂S, образующийся в эндотелиоцитах и ГМК как в физиологических условиях [72], так и при воспалении [3]. Важную роль в модуляции сократительной функции ГМК капсулы ЛУ играют также местные факторы. Продуцируемые клетками окружающих тканей (и в частности многочисленными тучными клетками, окружающими ЛУ) физиологически активные вещества (гепарин, гистамин, брадикинин) изменяют параметры сократительной функции ГМК капсулы ЛУ [81]. При воспалении в модуляции активной транспортной функции ЛУ принимают различные цитокины, как приносимые с поступающей лимфой, так и образующиеся непосредственно в тканях ЛУ [82].

В ЛУ найдены нервные волокна, которые, по мнению ряда исследователей, являются норадренергическими. Некоторые волокна демонстрируют тесную связь с фолликулами В-клеток и группами дендритных клеток, что доказывает тесную связь вегетативной нервной системы с иммунной системой [52]. Нервные волокна, входящие в капсулу ЛУ, модулируют сократительную функцию ГМК капсулы. Химическая природа медиаторов, выделяемых в нервных окончаниях, до настоящего времени недостаточно изучена. Доказано наличие на мембране ГМК капсулы ЛУ α-адренорецепторов [53, 80]. Имеющиеся данные позволяют предположить, что нервные волокна в капсуле ЛУ выполняют преимущественно трофическую функцию, оказывая при этом слабое и кратковременное влияние на сократительную функцию ГМК капсулы.

ФУНКЦИИ ЛИМФАТИЧЕСКОЙ СОСУДИСТОЙ СЕТИ ПРИ НЕКОТОРЫХ ВИДАХ ПАТОЛОГИИ

Традиционно многие годы превалировало мнение, что ЛС являются пассивными коллекторами для транспорта жидкости и иммунных клеток, абсорбции продуктов переваривания жиров в желудочно-кишечном тракте и служат каналами для метастазирования опухолей [64, 98]. В последние годы эти традиционные представления о ЛС были существенно дополнены. Было установлено, что нарушения функций лимфатической сосудистой системы наблюдаются при многих заболеваниях. Ниже в сжатом виде представлена информация о традиционных видах патологии ЛС и о новых, недавно выявленных нарушениях функции ЛС при некоторых широко распространенных заболеваниях человека.

ТРАДИЦИОННЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ С УЧАСТИЕМ ЛИМФАТИЧЕСКИХ СОСУДОВ И УЗЛОВ

НОВЫЕ ФУНКЦИИ ЛИМФАТИЧЕСКОЙ СОСУДИСТОЙ СЕТИ

Исследования последних десятилетий изменили наши общепринятые взгляды на роль ЛС в физиологических условиях и при патологии, позволили выявить важную роль лимфатической сосудистой сети в некоторых нормальных и патологических процессах, о чем не было известно ранее. Состояния, в которые вовлечены ЛС, включают ожирение, болезнь Крона, сердечно-сосудистые и неврологические заболевания. Эти новые данные свидетельствуют о том, что при широком спектре заболеваний человека неожиданно выявляются морфологические или функциональные дефекты лимфатической сосудистой сети и новые знания в этой области будут способствовать развитию новых методов диагностики и терапии.

БОЛЕЗНЬ КРОНА

Болезнь Крона (БК) – воспалительное заболевание кишечника, которое обычно поражает терминальную часть тонкой кишки. Хотя патофизиология БК остается неизвестной, изменения в ЛС кишечника являются общепризнанным признаком БК [106]. Усиленный лимфангиогенез, лимфангиэктазия и застой лимфоцитов в ЛС являются важнейшими признаками БК. Недавно было высказано предположение, что жирные кислоты, высвобождаемые из адипоцитов и из протекающих ЛС у пациентов с БК, непосредственно изменяют метаболическое состояние мышечных клеток в наружной мышечной оболочке кишечника, что приводит к пролиферации и фиброзу мышц в стенке кишки, вызывая тем самым стриктуры [107]. Лимфатические дефекты и утечка жира в брыжейку связаны с воспалительной реакцией и приводят к накоплению жира, ожирению и прогрессированию патологических изменений кишечника. Полагают, что такие дефекты связаны с нарушением плотности соединений ЛЭК в брыжеечных ЛС [50].

В физиологических условиях млечные сосуды реагируют на высокие уровни VEGF-A уплотнением соединений ЛЭК, что не позволяет хиломикронам выходить за пределы ЛС. При БК складывается ситуация, когда утечка жира в брыжейку стимулирует воспаление, а воспаление, в свою очередь активирует лимфангиогенез. При этом, несмотря на возрастание плотности ЛС у пациентов с БК, эти ЛС оказываются дефектными, так что они не могут способствовать эффективному дренированию и разрешению воспаления. Учитывая адипогенные свойства лимфы и роль воспаления в разрастании жировой ткани, можно предположить, что именно хроническая утечка лимфы при БК способствует образованию так называемого “ползучего жира”. Механизмы развития БК похожи на механизмы развития ожирения, однако в последнем случае соединения ЛЭК в млечных сосудах остаются нормальными и воспалительный процесс проявляется слабее.

Накопление в настоящее время новых данных о роли лимфатической сосудистой сети как фактора, способствующего развитию БК, приведет к более детальной характеристике этих сосудов у пациентов с БК, что, возможно, позволит в будущем рекомендовать стимулирование роста ЛС у этих пациентов на ранних стадиях развития болезни.

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

В последние 15 лет были открыты основные гены, ответственные за развитие и фукнционирование ЛС, разработаны методы визуализации функции ЛС и ее количественной оценки и установлена важность лимфатической сосудистой сети в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, включая гипертоническую болезнь, атеросклероз и инфаркт миокарда.

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

Мозг – орган с высоким уровнем метаболизма, и продукты его жизнедеятельности необходимо быстро удалять. В отличие от других органов, мозг окружен несколькими оболочками, покрывающими его со всех сторон, и цереброспинальной жидкостью (ЦСЖ), которая заполняет желудочки мозга и пространства на его внешних поверхностях. ЦСЖ выполняет несколько функций, включая защиту от механических повреждений, амортизацию колебаний объема крови в черепе во время сердечного цикла и путь для удаления из мозга высокомолекулярных метаболитов. Количество ЦСЖ, производимой ежедневно у людей, составляет от 400 до 500 мл, но в любой момент времени только 150 мл ЦСЖ заполняют субарахноидальное пространство черепа и позвоночника, включая желудочки. ЦСЖ быстро реабсорбируется и заменяется у людей от 4 до 5 раз в сутки, при этом механизмы реабсорбции ЦСЖ недостаточно изучены и дискуссия по этому вопросу продолжается до настоящего времени [58].

В 2013 г. Iliff J.J. и Nedergaard M. выдвинули новую гипотезу о перемещении жидкостей в мозге. Эта гипотеза не представляет собой открытие ранее неизвестной анатомической структуры, а скорее демонстрирует новую функцию периваскулярных пространств Вирхова–Робина в мозге для обмена ЦСЖ и интерстициальной жидкости, которая обеспечивает эффективное удаление растворенных веществ и метаболитов из мозга. Суть гипотезы заключается в том, что периваскулярные пространства в головном мозге представляют собой систему, эквивалентную лимфатической системе. Авторы назвали эти структуры глимфатической системой, подчеркивая факт объединения в мозге глиальной и лимфатической систем [95]. Их гипотеза сводится к следующему: 1) ЦСЖ вырабатывается эпителиальными клетками сосудистого сплетения желудочков мозга и циркулирует в субарахноидальном пространстве; 2) ЦСЖ по периартериальным пространствам Вирхова–Робина паренхиматозных артерий стекает в паренхиму мозга, при этом движущей силой является пульсация артерий; 3) ЦСЖ попадает в интерстиций ткани мозга через водные каналы аквапорина-4 (AQP4) в отростках астроцитов, которые составляют внешнюю стенку периваскулярного пространства; 4) ЦСЖ, смешанная с интерстициальной жидкостью, захватывает метаболиты, белковые агрегаты и другие продукты жизнедеятельности клеток мозга и посредством конвективного механизма перемещается к мозговым венам и далее поступает в перивенозное пространство; 5) жидкость, поступившая в перивенозное пространство затем выводится в ЦСЖ, при этом часть этой жидкости попадает в менингеальные ЛС твердой мозговой оболочки и далее в глубокие шейные ЛС.

Данная гипотеза подтверждена многочисленными экспериментальными данными. В частности, с помощью двухфотонной микроскопии показано, что крупномолекулярные индикаторы, вводимые в паренхиму мозга, через час обнаруживаются в периартериальном пространстве, а через 3 ч – в перивенозном [89]. В некоторых работах эта гипотеза отвергается, но, несмотря на противоречия, концепция глимфатической системы помогает исследователям лучше понять динамику жидкостей и транспорт метаболитов в мозге.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Открытия последних лет значительно улучшают наши представления о физиологии и патологии лимфатической системы. Недавние достижения в области исследований лимфатической системы показали, что даже небольшие и малозаметные изменения функций лимфатической сосудистой сети могут запускать патологические процессы, приводящие к тяжелым сердечно-сосудистым и неврологическим заболеваниям. С другой стороны, установлена роль ЛС в восстановлении миокарда после инфаркта, а также в ограничении формирования атеросклеротических бляшек в артериях. Есть основания надеяться, что темпы исследований лимфатической системы в ближайшем будущем не ослабнут, а наоборот, будут нарастать. Новые методы, используемые при изучении лимфатической системы (генетически модифицированные мыши, новые молекулярные инструменты и др.) позволяют более детально раскрывать роль ЛС в обеспечении гомеостаза тканей в физиологических условиях и их функции при разного рода патологии.

Детальное изучение тонких механизмов транспорта лимфы, включая насосную функцию лимфангионов, функции клапанов, роль местных сигналов в стимуляции или ингибировании лимфотока остается и должно оставаться в будущем приоритетом в исследованиях лимфатической системы специалистами разного профиля (физиологами, иммунологами, молекулярными биологами, микробиологами и др.). Успехи недавних лет позволяют надеяться на разработку в ближайшее время новых стратегий и новых фармакологических препаратов для лечения патологических изменений ЛС. Перспективными направлениями являются использование экзосом при лечении рака, применение наночастиц, разработка методов доставки диагностических средств и лекарств непосредственно в ЛС, что позволит облегчить диагностику и улучшить способы лечения ряда патологий человека.