Успехи физиологических наук, 2023, T. 54, № 1, стр. 26-54

ВВЕДЕНИЕ

Витамины группы B – B1 (тиамин), B2 (рибофлавин), B3 (ниацин, никотинамид), B5 (пантотеновая кислота), B6 (пиридоксин), B7 (биотин), B9 (фолиевая кислота), B12 (кобаламин) представляют собой химически разнородную группу из восьми водорастворимых веществ, выполняющих в организме разнообразные функции. Они являются универсальными незаменимыми коферментами, используемыми во многих метаболических путях, включая жировой, углеводный, энергетический обмен, репарацию ДНК, а также участвуют в реакциях, важных для экспрессии генов (например, процессов метилирования), участвуют в обеспечении развития и функционирования нервной системы, иммунных функций [118].

Одной из особенностей витаминов группы В является взаимозависимость их коферментных функций, нередко несколько витаминов являются коферментами одних и тех же ферментных комплексов, либо обеспечивают ключевыми соединениями (аминокислоты, жирные кислоты, пиримидины) пересекающиеся метаболические пути, либо участвуют в биосинтезе и метаболизме друг друга. Например, для биосинтеза ниацина из триптофана, необходимы пиридоксаль, рибофлавин (кофакторы для специфических ферментов) и тиамин, при дефиците которых скорость реакции существенно замедляется [23, 213]. Витамин В2 участвует в метаболизме витаминов В9, B12, B6 и пр. [234]. В форме флавинадениндинуклеотида (FAD), витамин В2 является кофактором для метилентетрагидрофолат редуктазы (MTHFR), что свидетельствует о взаимодействиях между статусом рибофлавина и статусом фолиевой кислоты, которая участвует в процессах синтеза, репарации, метилирования ДНК [201].

Активные формы тиамина, рибофлавина, ниацина и пантотеновой кислоты являются важными коферментами в митохондриальном аэробном дыхании, цепи переноса электронов и в цикле Кребса, в результате чего образуется аденозинтрифосфат (АТP) [60, 61, 103]. При этом каждый из витаминов группы В выполняет различные нейроспецифические функции. Наиболее важной функцией тиамина является обеспечение нервных клеток энергией [222], рибофлавин защищает от окислительного стресса, особенно от перекисного окисления липидов, способствуя превращению глутатиона в восстановленную форму [17], ниацин участвует в окислительно-восстановительных реакциях и обеспечивает развитие и выживание нейронов [75], пантотеновая кислота выполняет метаболическую функцию, действуя в разнообразных ферментативных путях (окисление жирных кислот, катаболизм аминокислот, синтез нейромедиаторов, холестерина, стероидных гормонов и пр.) [118].

Регуляция обмена веществ и энергии, а также транспорт кислорода, осуществляемые витаминами группы В, особенно важны для деятельности мозга. Более 20% общих затрат энергии организма приходится на мозг, это – наиболее метаболически активный орган [182]. О важности витаминов группы В для функции мозга свидетельствует наличие специальных переносчиков для активного транспорта витаминов через гематоэнцефалический барьер и/или сосудистое сплетение, а также механизмов клеточного поглощения. Уровни витаминов группы В в мозге регулируются несколькими гомеостатическими механизмами, что гарантирует поддержание их сравнительно высоких концентраций [221]. Например, концентрация метилтетрагидрофолата (основной циркулирующей формы фолиевой кислоты) в головном мозге в четыре раза выше, чем в плазме [221], а биотина и пантотеновой кислоты – в 50 раз [221, 236].

При возникновении дефицита витаминов группы В появляются неврологические симптомы в виде “синдрома хронической усталости” (повышенная утомляемость, усталость, слабость, головокружение, раздражительность, бессонница), невропатий (онемение и покалывание в руках и ногах, нарушение походки, мышечная слабость), когнитивной дисфункции, снижении памяти, может развиться депрессия [13, 90, 155, 156].

За исключением витамина B3, человек, как и другие млекопитающие, не может синтезировать витамины группы B de novo, поэтому зависит от их экзогенного поступления. Хотя большинство витаминов синтезируется растениями, растительная пища не является единственным источником этих витаминов. В продуктах животного происхождения, включая мясо, молочные продукты и яйца также содержатся витамины группы В, причем иногда в формах, которые уже претерпели трансформацию до биологически активных форм. Как видно из табл. 1, различные витамины группы В содержатся в одних и тех же источниках пищи, таких как цельные зерна, листовые зеленые овощи, яйца, мясо и молоко.

Таблица 1.

Продукты, богатые витаминами группы B и бактерии, продуцирующие витамины группы B Table 1. B-vitamin-rich foods and B-vitamin-producing bacteria

Витамин/ активная форма (ы)	Химическая и структурная формула	РСН для взрослых в России [7]/ВОЗ [249]	Продукты, богатые витамином	Обеспечение микро-биотой от РСН ВОЗ [140]	Основная функция	Транспортеры витаминов в толстой кишке/ кодирующий ген [237]	Связь витаминов группы B и кишечных бактерий	Примеры микробов-продуцентов*
Vitamin/active form(s)	Chemical and structural formula	RDA for adult in Russia [7]/ WHO [249]	Vitamin rich foods	Provision of microbiota from RDA WHO [140]	Main function	Colon vitamin transporters/coding gene [237]	Relationship between B vitamins and gut bacteria	Examples of producer microbes&
B1 – тиамин/ тиаминпирофосфат (TPP)	С12H17N4OS	1.5 мг/ 1.1–1.2 мг	Свинина, говядина, печень, желтки яиц, тунец, скумбрия, сыры, зерна овса, гречи, ржи, риса, пшеницы, пивные дрожжи, орехи (особенно кедровые), бобовые растения, ржаной и пшеничный хлеб грубого помола	2.3%	Кофактор для ферментов, участвующих в углеводном обмене: • транскетолаза; • пируватдегидрогеназа; • альфа-кетоглутарат-дегидрогеназа обеспечение энергией	THTR1/SLC19A2 THTR2/SLC19A3	• тиазольный фрагмент витамина B1 бактерии синтезируют из глицина или тирозина и 1-дезокси-D-ксилулозо-5-фосфата, пиримидиновый фрагмент – из 5-аминоимидазолрибонуклеотида, промежуточного звена пуринового пути; • биосинтетические пути тиамина широко представлены в энтеротипе Prevotella; • необходим для роста Bаcteroides thetaiotaomicron in vitro	Bacteroides fragilis, Prevotella copri, Lactobacillus casei, L. curvatus, L. fermenti, L. plantarum, L. helveticus, Ruminococcus lactaris, Bifidobacterium infantis, B. bifidum, B. longum, Streptococcus thermophilus, Fusobacterium varium, Clostridium difficile
B2 – рибофлавин/флавинмоно-нуклеотид (FMN), флавинаденин-динуклеотид (FAD)	C17H20N4O6	1.8 мг/ 1.0–1.3 мг	Яйца, печень, почки, молочные продукты, мясо, рыба, хлеб (из муки грубого помола), семена злаков, свежие зеленые овощи, бобовые, дрожжи, грибы	2.8%	FAD и FMN – коферменыты во многих окислительно-восстановительных реакциях, действуют как переносчики водорода, антиоксидантная активность	RFVT3/SLC52A3	• Синтезируется бактериями из гуанозинтрифосфата и D-рибулозо-5-фосфата; • добавление диетического рибофлавина увеличивает количество Faecalibacrium prausnitzii и Roseburia spp., уменьшает – Escherichia coli	Bacteroides fragilis, Prevotella copri, Lactobacillus plantarum, L. fermentum, Lactococcus lactis, Ruminococcus lactaris, Roseburia intestinalis, Escherichia coli, Propionibacterium freudenreichii, Clostridium difficile, Citrobacter spp., Klebsiella spp., Bacillus subtilis
B3 – ниацин/ никотинамид-адениндинуклеотид (NAD), никотинамид- адениндинуклеотидфосфат (NADP)	C6H5NO2	20 мг/ 11–12 мг	Красное мясо, печень, курица, рыба, молоко, зерновые, рисовые и пшеничные отруби, бобовые, орехи, дрожжи, грибы, кофе	27%	NAD и NADP – коферменты в окислительно-восстановительных реакциях выработка АТФ, антиоксидантная защита совместно с витамином С или Е	SMCT1/SLC5A8 GPR109A/HCAR2	• Может синтезироваться в организме из триптофана; • бактериями синтезируется de novo двумя путями или из триптофана; • при низком потреблении ниацина снижено количество Bacteroidetes; • добавление высоких доз (900 to 3000 mg) ниацина увеличивает популяцию Bacteroidetes	Bacteroides fragilis, Prevotella copri, Ruminococcus lactaris, Clostridium difficile, Bifidobacterium infantis, B. longum, B. bifidum, Helicobacter pylori, Fusobacterium varium
B5 – пантотеновая кислота/ кофермент А (CoA)	C9H17NO5	5.0 мг/5.0 мг	Печень, мозг, почки, сердце, курица, яйца, молоко бобовые, авокадо и ферментированная соя, бобовые, цельно зерновые крупы, брокколи	0.078%	Предшественник CoA и фосфопантетеина, участвующих в реакциях переноса ацильных групп при синтезе и окислении жирных кислот	SMVT / SLC5A6	• Синтезируется бактериями из 2-дигидропантоата и β-аланина путем синтеза de novo; • высокое потребление витамина В5 связано с увеличенной численностью Actinobacteria; • необходим для роста in vitroLactobacillus spp., Enterococcus spp.,Streptococcus spp.	Bacteroides fragilis, Prevotella copri, Ruminococcus lactaris, Roseburia intestinalis, Clostridium difficile, Helicobacter pylori, Fusobacterium varium
B6 – пиридоксин/пиридоксин, пиридоксаль, пиридоксамин	C8H11NO3	2.0 мг/ 1.3–1.7 мг	Говядина, свинина, птица, рыба, печень, нут, орехи, бобовые, злаки, хлеб, тофу, батат, картофель, авокадо, бананы, морковь, шпинат	86%	Предшественник коферментов пиридоксаль-фосфата (PLP) и пиридоксамин-фосфата (PMP), участвующих в метаболизме аминокислот, липидов и углеводов, кофактор в фолатном цикле	н/о	• Синтезируется бактериями в виде PLP из дезоксиксилулозо-5-фосфата и 4-фосфогидрокси-L-треонина или из глицеральдегид-3-фосфата и D-рибулозо-5-фосфата; • численность Blautia, Coprococcus и Roseburia отрицательно коррелирует с генами, связанными с метаболизмом витамина B6; • кишечная миробиота худощавых людей более интенсивно синтезирует витамин B6	Bacteroides fragilis, Prevotella copri, Lactobacillus helveticus, Bifidobacterium longum, B. adolescentis, B. bifidum, Roseburia intestinalis, Streptococcus thermophilus, Collinsella aerofaciens, Helicobacter pylor, Citrobacter spp., Klebsiella spp.
B7 – биотин/ биотин	C10H16N2O3S	50 мкг/ 30 мкг	Сырой яичный желток, печень, почки, свинина, молоко, дрожжи, томаты, арахис, соевые бобы, миндаль, грецкие орехи, листовые овощи	4.5%	Кофермент для пяти карбоксилаз, участвующих в цикле трикарбоновых кислот: • пируваткарбоксилазы, • пропионил-КоА-карбоксилазы, • метилкротонил-КоА-карбоксилазы (МСС), • ацетил-КоА-карбоксилаз 1 и 2	SMVT/SLC5A6	• Синтезируется кишечными бактериями из малонил-КоА или пимелата через пимелоил-КоА тремя путями; • Bacteroidetes и Firmicutes синтезируют биотин разными путями, Proteobacteria используют тот же путь, что и Bacteroidetes; • пути биосинтеза биотина широко представлены в энтеротипе Bacteroides; • необходим для роста Lactobacillus murinus	Bacteroides fragilis, Lactobacillus helveticus, Escherichia coli, Fusobacterium varium, Campylobacter coli, Citrobacter spp. Klebsiella spp.
B9 – фолиевая кислота, фолаты/5-метил-тетрагидрофолат (THF)	C19N19N7O6	400 мкг/ 400 мкг	Говяжья печень, молоко, мясо, птица, морепродукты, яйца зеленые листовые овощи, спаржа, шпинат, брюссельская капуста, бобовые, злаки, дрожжи, цитрусовые, орехи	37%	Кофермент в метаболизме одноуглеродных (С1) фрагментов, в метаболизме нуклеиновых кислот и аминокислот необходим для реакций метилирования	hPCFT/SLC46A1 Rfc1/SLC19A1	• Бактерии синтезируют ТHF из GTP, эритрозо-4-фосфата и фосфоенолпирувата; • обилие Bifidobacterium и Lactobacillus коррелирует с фолатным статусом; • общее количество аэробных бактерий коррелирует уровнем фолиевой кислоты в кишечнике; • большинство лактобацилл не способно синтезировать фоливую кислоту в отсутствие pABA; • микробиомы детей до шести месяцев обогащены генами, участвующими в биосинтезе фолиевой кислоты	Bacteroides fragilis, Prevotella copri, Lactobacillus plantarum, L. delbrueckii ssp. bulgaricus, L. reuteri, Streptococcus thermophiles, Bifidobacterium adolescentis, B. bifidum, B. longum, Fusobacterium varium, Clostridium difficile, Salmonella enterica, Citrobacter spp., Klebsiella spp.
B12 – кобаламин, цианкобаламин/метилко-баламин, аденозилкобаламин	C63H88CoN14O14P	3.0 мкг/ 2.4 мкг	Мясо, печень, почки, сердце, рыба, птица, яйца, молочные продукты	31%	Кофермент для: • метионинсинтетазы; • мутазы L-метилмало-нилкоэнзима катализирует синтез метионина, необходим для синтеза ДНК	н/о	• Синтезируется бактериями аэробным и анаэробным путями, кишечные бактерии обычно используют анаэробный путь; • в синтез витамина В12 de novo вовлекается около 30 бактериальных генов; • только половина Bacteroidetes имеет необходимые гены для синтеза витамина В12 de novo; • необходим для метаболизма бактерий и регуляции экспрессии бактериальных генов; • большая часть кишечных бактерий конкурирует с хозяином за диетический витамин B12; • большинство бактерий содержит, по крайней мере, один кобаламин-зависимый фермент • необходим для роста Bacteroides. thetaiotaomicronin vitro•	Bacteroides fragilis, Parabacteroides spp., Prevotella copri, Lactobacillus reuteri, Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia inulinivorans, Propionibacterium freudenreichii, Streptococcus sanguinis, Klebsiella spp., Citrobacter freundii, Salmonella enterica, S. typhimurium, Listeria innocua, Pseudomonas denitrificans, Bacillus megaterium

Примечания: РСН – рекомендованная суточная норма; н/о – не обнаружен; * – для анаэробных бактерий приводятся данные in silico анализа [38].

Также использованы материалы из публикаций [14, 29, 46, 54, 70, 71, 118, 136, 169, 252].

В последние годы стала также рассматриваться роль кишечной микробиоты в обеспечении организма хозяина витаминами [136]. Однако вклад бактериального синтеза в уровни витаминов группы В в организме у людей не определен количественно. Использование пробиотических микроорганизмов-продуцентов витаминов также может быть источником этих микронутриентов. Кроме того, это может представлять собой более естественную альтернативу восполнения дефицита витаминов, чем применение химически синтезированных витаминов.

КИШЕЧНАЯ МИКРОБИОТА КАК ИСТОЧНИК ВИТАМИНОВ

Кишечная микробиота – совокупность населяющих кишечник бактерий, вирусов, архей, простейших, грибов – играет ключевую роль как в поддержании здоровья человека, так и в патогенезе широкого спектра заболеваний, включая заболевания ЦНС [188].

Бактерии, колонизирующие кишечный тракт человека, демонстрируют высокое филогенетическое разнообразие. Миробиота кишечника насчитывает свыше 1000 различных видов, большая часть (~90%) которых – представители двух доминирующих филумов Firmicutes и Bacteroidetes, остальную часть составляют виды из филумов Actinobacteria, Proteobacteria и Verrucomicrobia [65]. Микробные клетки превосходят количество клеток человека в десять раз, проявляют разнообразие как между участками тела, так и между людьми и содержат на два порядка больше генов, чем геном человека [181]. Более 70% всех микробов в организме человека обитает в толстой кишке [65, 188].

В ходе эволюции, с большинством микроорганизмов установились взаимовыгодные симбиотические (полезные виды) или комменсальные (безвредные виды) отношения [137]. Хозяин предоставляет микробиоте нишу для обитания и питательные вещества (все компоненты пищи, которые не перевариваются в тонкой кишке, являются потенциальными пищевыми субстратами для бактерий в толстой кишке), а микробиота обеспечивает хозяину колонизационую резистентность, целостность барьеров, иммунный гомеостаз, выполняет метаболическую и синтетическую функцию (ферментирует сложные полисахариды, белки и жиры; обеспечивает поглощение кальция, магния, железа и других веществ; модифицирует желчные кислоты; синтезирует витамины, аминокислоты, нейротрансмиттеры, короткоцепочечные жирные кислоты; утилизирует ксенобиотики, изменяет метаболизм и биодоступность лекарств) [92]. Бактериальная конверсия пищевых веществ и лекарств приводит к образованию большого количества соединений, которые могут оказывать благотворное или неблагоприятное воздействие на здоровье человека [34]. Кишечная микробиота метаболически и иммунологически интегрирована с хозяином, поэтому ее часто рассматривают как функциональный орган, состоящий из прокариотических клеток [38].

Использование безмикробных (germ-free – GF) животных убедительно продемонстрировало огромную роль микробиоты кишечника в физиологии хозяина: в развитии и нормальном функционировании желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), иммунной и нервной систем; в поддержании целостности кишечного и гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), в процессе миелинизации и пр. [37, 82, 100, 147, 196]. Влияние кишечной микробиоты на деятельность ЦНС и поведение отразилось в концепции оси микробиота–кишечник–мозг с двунаправленным влиянием [62].

Важность кишечных бактерий, как источника витаминов, была продемонстрирована наблюдением, что безмикробным животным требуются диетические источники различных витаминов, которые не нужны обычным животным [250]. Бактерии играют важную роль в биосинтезе de novo и биодоступности витаминов группы В и могут быть фактором, определяющим баланс витаминов [89]. Хотя бактерии не могут целиком обеспечить хозяина витаминами (табл. 1), бактериальный пул витаминов может служить дополнительным источником этих незаменимых веществ и может позволить снизить потребность в пищевых и синтетических витаминах. Кроме того, бактерии могут синтезировать хорошо усваиваемые биодоступные формы витаминов.

Вопросы о биодоступности витаминов B и их производных в дистальном отделе кишечника не выяснены, однако выявленная экспрессия транспортеров многих витаминов группы В в толстой кишке свидетельствует о том, что витамины могут абсорбироваться и в этом отделе кишечника [237]. Имеются данные об участии продуцируемых кишечной микробиотой витаминов группы В в толстой кишке в поддержании гомеостаза колоноцитов, барьерной функции кишечника, регуляции активности иммунных клеток в ЖКТ, супрессии колонизации патогенными бактериями [29].

Существует также точка зрения, что витамины, синтезируемые обитающей в толстой кишке микробиотой, являются пулом, который преимущественно потребляется самими микроорганизмами, а хозяином используются витамины, поступающие с пищей, которые в основном всасываются в тонкой кишке. Избытки витаминов группы В, которые не абсорбировась в тонкой кишке, поступают в дистальный отдел кишечника, где могут использоваться бактериями.

Вклад кишечных микроорганизмов в биосинтез и биодоступность витаминов в основном изучен на аэробных представителях кишечной микробиоты, а также пробиотических штаммах [85, 89]. Это связано с тем, что большинство бактерий идентифицировано с помощью методов секвенирования гена 16S рРНК и их функции изучаются с помощью аналитических биоинформационных подходов, так как нет возможности их культивировать и получить жизнеспособные культуры.

Анализ in silico показал, что 20–30% кишечных бактерий не имеют всех необходимых генов для синтеза витаминов группы В и, следовательно, не способны их продуцировать [140]. Эти микроорганизмы являются ауксотрофами и для обеспечения своей жизнедеятельности должны получать один или несколько витаминов группы В из окружающей среды, в результате чего происходит конкуренция, как между бактериями, так и между хозяином и бактериями за пищевые, а также синтезированные бактериями-прототрофами (продуцентами) витамины. Причем одни и те же бактериальные виды могут быть ауксотрофами по одним витаминам и продуцентами – других витаминов [140].

Изменения в составе микробиоты кишечника при элиминации видов-продуцентов или при увеличении ауксотрофных видов могут серьезно повлиять на потребности хозяина в витаминах группы В. Однако влияние бактериальных микронутриентов на организм хозяина практически не изучено.

Оценка способности кишечных бактерий к биосинтезу витаминов на основе геномного анализа выявила три особенности: 1) различную распространенность и распределение генов биосинтеза и транспортеров в геномах кишечных комменсалов; 2) отсутствие полных путей в геноме у некоторых видов; 3) комплементарные пары видов с паттернами наличия и отсутствия генов, кодирующих ферменты биосинтеза конкретного витамина [140, 208].

Разнообразие кишечного бактериального сообщества является необходимым условием для его нормального функционирования, чтобы обеспечивать поддержание гомеостатического состояния организма. В свою очередь, разнообразие и богатство кишечной микробиоты регулируются рядом внешних факторов, из которых немаловажная роль принадлежит диете. Считается, что диетические привычки в современном обществе привели к обеднению разнообразия кишечной микробиоты, поскольку изолированные племена, например, американские индейцы яномами, ведущие образ жизни охотников-собирателей, имеют большее микробное разнообразие в кишечнике, чем другие человеческие популяции [47].

С другой стороны, с заменой богатой микронутриентами “досельскохозяйственной” диеты, которая состояла из овощей, фруктов и орехов растительного происхождения, с рыбой и мясом, когда они были доступны, на современную, высокоэнергетическую, легкоусвояемую диету, обедненную микронутриентами, связывают наблюдаемый у населения развитых промышленных стран дефицит витаминов [49]. Причем, соблюдение “средиземноморской диеты” (высокое потребление фруктов, овощей, бобовых, сложных углеводов, оливкового масла, красного вина, а также умеренное потребление рыбы и белого мяса) обеспечивает повышенное содержание всех витаминов и минералов, напротив, приверженность “западной диете” (высокое потребление переработанного мяса, красного мяса, сливочного масла, молочных продуктов с высоким содержанием жира, яиц, рафинированного зерна и сахара) приводит к снижению содержания витаминов и минералов [45, 209].

Хотя витамины группы В содержатся во многих пищевых продуктах (табл. 1), большинство из них чувствительно к повышению температуры и легко разрушается в процессе приготовления пищи, что также является причиной встречающегося дефицита витаминов группы В.

Недостаток одного или нескольких водорастворимых витаминов, который может возникать на системном, тканевом или клеточном уровнях, приводит к широкому спектру специфических и неспецифических симптомов и способствует развитию различных “болезней образа жизни”, таких как ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания нервной системы. Среди последних – рассеянный склероз представляет заболевание, при котором предполагается патогенетическая роль взаимосвязанных факторов – диеты, кишечной микробиоты и витаминов группы В.

ДЕФИЦИТ ВИТАМИНОВ ГРУППЫ В КАК ВОЗМОЖНЫЙ ФАКТОР ПАТОГЕНЕЗА РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА

Рассеянный склероз (РС) представляет медико-социальную проблему, поражая людей трудоспособного возраста и детей, приводя к инвалидизации заболевших. Это – аутоиммунное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), характеризующееся хроническим нейровоспалением, демиелинизацией и нейродегенерацией [134]. Активированные макрофаги, аутореактивные CD4⁺ Т-клетки (Th1, Th17), CD8⁺ T-клетки, цитокины, антитела против белков миелиновой оболочки (основной белок миелина, протеолипидный протеин, миелин-олигодендроцитарный белок), дефицит и дисфункция регуляторных Т‑клеток (Treg) играют роль в патогенезе РС [219]. Процессы демиелинизации и нейродегенерации при РС являются следствием комплексного повреждающего действия аутоиммунных реакций, нейровоспаления, эксайтотоксичности и окислительного стресса [1, 2, 42, 135].

Наиболее часто очаги демиелинизации возникают на перекресте зрительных нервов, в стволе мозга, мозжечке, а также в верхнем отделе спинного мозга, в результате развиваются зрительные и сенсорные нарушения, проблемы с подвижностью и координацией, спастичность, моторно-сенсорный дефицит, расстройства психоэмоциональной сферы, нарушения функций желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Наличие тех или иных симптомов определяется локализацией и выраженностью воспаления и демиелинизации [78].

Хотя этиопатогенез РС до конца не ясен, признается роль генетических факторов, преимущественно генов, вовлекаемых в иммунный ответ (HLA-DRB1, HLA-DPB1, HLA-A, TNF) [105] и факторов окружающей среды таких, как дефицит витамина D, инфекции (вирус Эпштейна–Барра, вирусы герпеса человека, ретровирусы и пр.), “западная диета” с высоким содержанием насыщенных жиров, углеводов и соли, курение, ожирение и кишечная микробиота [15, 16, 25, 97, 148, 153].

В последнее время возрос интерес к влиянию диеты и кишечной микробиоты, как продуцента необходимых человеку нутриентов, а также возможного терапевтического агента на распространенность и прогрессирование заболевания [169, 187]. Показано, что “средиземноморская диета” поддерживает микробиоту с полезным метаболическим профилем (Bacteroides, Lactobacillus, Bifidobacterium, Faecalibacterium, Oscillospira, Roseburia, Ruminococcus, Clostridium кластер XIVa) и рекомендуется при рассеянном склерозе [151, 204].

Как уже упоминалось, дефицит витаминов группы В приводит к развитию неврологических симптомов, которые также являются характерными симптомами рассеянного склероза [169], при этом важно, что эти симптомы поддаются регрессу при восполнении дефицита витаминов [118]. О наличии дефицита витаминов группы B у пациентов с РС сообщалось еще в 1950–1970-е гг., и описывались случаи применения очень высоких доз никотинамида, тиамина, пиридоксина, кобаламина пациентами с РС с восстановлением поврежденных нервных клеток и регрессом симптомов РС [123]. Позже было подтверждено, что дефицит витаминов группы B влияет на развитие и прогрессирование рассеянного склероза [170]. Однако нет единого мнения о роли дефицита витаминов группы В в патогенезе РС.

Причинами дефицита витаминов группы В могут быть генетические дефекты, недостаточное поступление с пищей, нарушение всасывания в кишечнике, использование определенных лекарств, включая антибиотики, иммуносупрессирующие препараты (метотрексат). В последнее время предполагается также их недостаточная продукция кишечной микробиотой [226] вследствие изменения ее таксономического состава.

Действительно, при РС наблюдаются изменения состава кишечной микробиоты (дисбиоз), связанные с увеличением Bifidobacterium, Akkermansia, Methanobrevibacter, Streptococcus, Acinetobacter, а также уменьшением Bacteroides, Prevotella, Collinsella, Faecalibacterium, Roseburia и других бутират-продуцирующих бактерий [4]. Как будет показано далее, эти бактериальные таксоны в разной степени способны продуцировать витамины группы В.

Является кишечный дисбиоз причиной или следствием заболевания не известно. Однако сейчас уже очевидно, что коррекция состава кишечной микробиоты оказывает позитивный эффект не только на функции ЖКТ, но и на иммунную систему, ЦНС, метаболические процессы, в том числе на системный статус витаминов группы В.

Основными эффекторами иммуномодуляции, продуцируемыми микробиотой, считаются короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), которые регулируют кишечные Treg клетки и макрофаги [59], однако витамины группы В, в частности ниацин, фолаты также стимулируют образование Treg клеток [216], т.е. могут оказывать иммуномодулирующее действие.

В связи с этим, а также с признанием вклада кишечной микробиоты в развитие РС, вопрос о значении дефицита витаминов группы B в патогенезе этого заболевания приобретает все большую актуальность и создает основу для нового направления лечения РС с применением пробиотических видов-продуцентов витаминов для иммунокоррекции и нейропротекции.

Можно выделить несколько основных путей воздействия витаминов группы В на организм, которые потенциально могут быть связаны с патогенезом РС:

• на нервную систему (процесс миелинизации/ремиелинизации, нейропротекция и нейротропная поддержка);

• на иммунную систему (регуляция активности иммунных клеток, продукция цитокинов, противовоспалительное действие);

• на желудочно-кишечный тракт и микробиоту (поддержание целостности барьера, ассоциированная с кишечником лимфоидная ткань, колоноциты);

• на метаболизм (углеводов, жиров, белков, энергетический метаболизм, антиоксидантное действие);

• на эпигенетическую регуляцию (процессы метилирования, биотинилирования и пр.).

Широкий спектр биологической активности витаминов группы В демонстрирует важность поддержания их нормального уровня в организме и делает их перспективными средствами для лечения РС, комплексно влияющими на различные патогенетические мишени, при этом важно учитывать состав кишечной микробиоты, поскольку определенные виды могут конкурировать за доступность витаминов с хозяином и способствовать возникновению у последнего гиповитаминоза, как показано при воспалительных заболеваниях кишечника [102, 104].

ВИТАМИН B1 (ТИАМИН)

Витамин В1 – важнейший витамин в энергетическом обмене, метаболизме углеводов, жиров, белков. В клетках-мишенях тиамин подвергается фосфорилированию при участии тиаминпирофосфокиназы, с образованием тиаминмонофосфата (TMP), тиаминпирофосфата (TPP) и тиаминтрифосфата (TTP). Основной коферментной формой витамина В1 является TPP.

Тиамин действует как кофермент пируватдегидрогеназного и α-кетоглутаратдегидрогеназного комплексов, участвующих в метаболизме углеводов (цикл трикарбоновых кислот), а также транскетолазы, которая функционирует в пентозофосфатном пути окисления углеводов и участвует в синтезе жирных кислот. В комплексе с пируватдегидрогеназой (PDH) тиамин вовлекается также в другие метаболические пути, такие как синтез нейротрансмиттеров (ацетилхолина, серотонина) [12, 107], нуклеиновых кислот, липидов [66] и стероидов [149].

Считается, что абсорбция тиамина происходит с помощью активной транспортной системы в тощей и подвздошной кишке, однако высокоаффинные переносчики тиамина THTR1 и THTR2 были идентифицированы в слизистой оболочке толстой кишки человека [194], что свидетельствует о возможности всасывания витамина В1 в толстой кишке. Однако нет данных о значении поступления тиамина в дистальный отдел кишечника, а также об использовании хозяином витамина В1 бактериального происхождения. По расчетам, продуцируемый микробиотой тиамин обеспечивает всего 2.3% суточной потребности человека в этом витамине [140].

In silico анализ показал, что 56% бактерий, составляющих кишечную микробиоту человека, обладают генами, участвующими в синтезе тиамина. Интересно, что наиболее активными продуцентами TMP являются представители филумов Bacteroidetes и Fusobacteria, тогда как среди Firmicutes немного видов, способных синтезировать витамин В1 [140]. Пути биосинтеза тиамина широко представлены в энтеротипе 2, обогащенном Prevotella (p_Bacteroidetes) [14]. Численность рода Prevotella, как и филума Bacteroidetes в целом, сокращается у пациентов с РС [4]. Учитывая, что Bacteroidetes является доминантным филумом, уменьшение численности этих микроорганизмов может существенно сказаться на бактериальном пуле тиамина у пациентов с РС.

Биосинтез тиамина и его транспортная система необходимы для роста in vitro Bacteroides thetaiotaomicron – кишечной бактерии, обладающей мощным метаболическим потенциалом и снабжающей других членов микробного сообщества пищевыми субстратами [51]. Это свидетельствует о том, что уровень тиамина в толстой кишке важен для поддержания структуры кишечного микробиома, и его дефицит может приводить к кишечному дисбиозу в результате элиминации важных представителей кишечного микробиома, ауксотрофных по тиамину.

При длительном дефиците тиамина отмечается стойкое поражение многих систем организма, включая мышечную [125], пищеварительную [72] и нервную системы [168], которые поражаются при РС. К дефициту витамина В1 высоко чувствителен мозг, вероятно, из-за его зависимости от энергетического метаболизма и биосинтеза нейротрансмиттеров, опосредованного тиамин-зависимыми ферментами [242]. Кроме того, в повреждении ЦНС, обусловленном дефицитом тиамина, играют роль воспаление, эксайтотоксичность, митохондриальная дисфункция и окислительный стресс, ослабление нейрогенеза, нарушение ГЭБ и миелиногенеза. Недостаточное поступление в организм витамина B1 с пищей влияет на функционирование иммунной системы, нарушая дифференцировку и пролиферацию иммунных клеток [8, 22, 40, 96].

Приведенные выше факты демонстрируют, что дефицит витамина В1 может играть патогенетическую роль при РС, однако опубликовано всего несколько исследований тиамина при рассеянном склерозе и его общепринятой модели – экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (ЭАЭ).

Так, у пациентов с РС при употреблении диеты с низким содержанием тиамина отмечалось наличие депрессии [57]. Имеется также сообщение о пилотном исследовании с участием 15 пациентов с ремиттирующе-рецидивирующим течением РС (РР-РС), получавших высокие дозы тиамина (10–23 мг/кг/день) дополнительно к основной терапии. Проведенное лечение привело к регрессу симптома усталости, который присутствовал у пациентов до лечения [50]. Хотя в этом исследовании не изучались другие показатели, потенциально тиамин может влиять на процесс демиелинизации, как это показано при митохондриальной энцефалопатии (МЭ), заболевании, при котором также повреждается миелиновая оболочка вследствие сниженной активности PDH. Фармакологическая стимуляция активности PDH у пациентов с МЭ приводила к уменьшению повреждения миелиновых оболочек и улучшению неврологического статуса пациентов [120].

На модели индуцированного ЭАЭ, у животных с дефицитом витамина В1 усугублялась тяжесть заболевания, что сопровождалось повышенной экспрессией СС-хемокинового лиганда 2 (CCL2) в спинном мозге, пролиферацией Т-клеток, усиленной инфильтрацией ЦНС субпопуляциями Th1 и Th17 клеток, активацией микроглии [108].

Эти исследования показывают, что дефицит тиамина может влиять на течение РС, однако на их основании невозможно сделать вывод о перспективах его применения для лечения РС. Учитывая, что бактерии-продуценты из филума Bacteroidetes существенно уменьшаются при РС, добавление диетического тиамина и пробиотических бактерий-продуцентов тиамина может оказаться полезным для восполнения дефицита тиамина.

ВИТАМИН B2 (РИБОФЛАВИН)

Рибофлавин – один из основных антиоксидантов в организме благодаря его участию в цикле восстановления глутатиона. Важнейшие биологически активные формы рибофлавина – флавинмононуклеотид (FMN) и флавинадениндинуклеотид (FAD) являются коферментами большого числа ферментов, участвующих в окислительно-восстановительных реакциях. Известно также, что рибофлавин влияет на выработку и усвояемость других витаминов группы B – В3, В6 и В9, а также железа.

Всасывание рибофлавина происходит в эпителиальных клетках тонкой кишки за счет активного переноса транспортерами RFVT1-3. Максимальное количество рибофлавина, которое может быть абсорбировано при однократной дозе, составляет 27 мг [253], что почти в 20 раз превышает рекомендуемую суточную дозу (табл. 1). Ограниченное всасывание в кишечнике обеспечивает защиту при потреблении высоких доз витамина [27]. При этом 10–15% населения страдают от наследственной мальабсорбции, что приводит к гиповитаминозу [11].

Экспрессия мРНК гена SLC52A1, кодирующего RFVT1, обнаружена также в плаценте, а гена SLC52A2, кодирующего RFVT2, – повсеместно, особенно в мозге и слюнных железах [251], что свидетельствует о важности этого витамина в процессе внутриутробного развития и для деятельности мозга.

Не абсорбировавшийся в тонкой кишке диетический рибофлавин, а также рибофлавин, продуцируемый комменсальными бактериями, составляют пул рибофлавина, присутствующий в дистальном отделе кишечника, где также обнаружен транспортер рибофлавина RFVT3 [229, 230].

В дополнение к молочнокислым бактериям, известным продуцентам рибофлавина в кишечнике, геномный анализ 256 видов кишечных микробов человека показал, что более половины (56%) из них имеют группу генов для биосинтеза рибофлавина de novo [140, 233]. Рибофлавин, синтезированный кишечной микробиотой, был способен быстро компенсировать дефицит рибофлавина в рационе у Caenorhabditis elegans и мышей [29, 180].

Было высказано предположение, что рибофлавин влияет на рост анаэробных бактерий [119, 225], таких как Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia spp., не способных синтезировать этот витамин ввиду отсутствия соответствующих генов [99]. В совокупности рибофлавин, продуцируемый кишечной микробиотой, выступает как модулятор приспособленности бактерий в кишечном сообществе и к иммунной системе хозяина.

Исследование на небольшой группе взрослых добровольцев показало, что добавление рибофлавина в пищу в течение 14 дней увеличивало количество F. prausnitzii и одновременно снижало количество Escherichia coli [225]. F. prausnitzii является одним из ключевых видов-продуцентов короткоцепочечной жирной кислоты бутирата, необходимой для колоноцитов. Количество этих бактерий уменьшается при многих заболеваниях ЖКТ, а также при РС [160].

Как уже отмечалось, окислительный стресс является одной из причин повреждения нейронов и аксонов, а также миелин-продуцирующих олигодендроцитов. В активных очагах демиелинизации также наблюдается окислительное повреждение астроцитов и нагруженных миелином макрофагов, которое может быть устранено эндогенными антиоксидантами [240]. Диетический рибофлавин, видимо, также способен влиять на интенсивность окислительного стресса за счет своих антиоксидантных свойств.

Дефицит рибофлавина у животных приводит к аномальной миелинизации как в периферической, так и в центральной нервной системе [111]. Совместное применение рибофлавина с IFNβ-1a в течение 2-х нед. у мышей с индуцированным ЭАЭ ослабляло двигательные нарушения и повышало уровни мРНК нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) в ЦНС, по сравнению с контрольной группой или группой мышей, получавшей только IFNβ-1a [165]. Однако в рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании, в котором 29 пациентов с РС получали рибофлавин (10 мг/день) в течение 6 мес., не было отмечено каких-либо улучшений по сравнению с группой плацебо [166]. Причиной этого может быть то, что рибофлавин не накапливается в организме и период его полувыведения из плазмы крови составляет около 2-х часов, а наибольшее количество рибофлавина после внутривенной инфузии оказывается в миокарде, печени и почках.

В более раннем исследовании (тип случай-контроль) с участием 197 пациентов с РС была показана обратная связь между более высоким индексом массы тела и заболеваемостью РС, а также отмечен защитный эффект употребления растительного белка, тиамина, рибофлавина, кальция и калия [77]. Авторы делают вывод о связи факторов питания, в том числе рибофлавина, с риском/этиологией РС.

Таким образом, рибофлавин оказывает протективное действие на модели ЭАЭ, однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить его роль при РС и отработать эффективные схемы и дозы введения, возможность модуляции биодоступности рибофлавина индигенными и пробиотическими микроорганизмами.

ВИТАМИН B3 (НИАЦИН, НИКОТИНАМИД)

Ниацин (никотиновая кислота) участвует во многих биологических реакциях, включая выработку АТФ, антиоксидантную защиту совместно с витаминами С или Е, а также в синтезе жирных кислот и стероидов, метаболизме липидов, репарации ДНК, дифференцировке клеток [118].

Ниацин и никотинамид являются предшественниками никотинамидадениндинуклеотида (NAD) и фосфорилированной формы – никотинамидадениндинуклеотидфосфата (NADP), которые служат коферментами в более, чем 200 окислительно-восстановительных реакциях [177]. Никотинамид проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) [91] и превращается в NAD в головном мозге всего за 20 мин [220]. Поддержание высоких уровней NAD, как предполагается, может быть полезной стратегией нейропротекции [177].

Ниацин активирует рецептор гидроксикарбоновой кислоты (HCA2), снижает активность транскрипционного фактора NFκB и хемотаксические сигналы в макрофагах и моноцитах, что приводит к уменьшению нейровоспаления [173]. Кроме того, ниацин оказывает иммуномодулирующее действие, увеличивая количество Treg клеток, как и бутират, активируя рецептор Gpr109a, тем самым защищая от воспаления толстой кишки [33, 216]. Хотя ниацин не считается основным лигандом этого рецептора, в эпителии толстой кишки, где рецептор экспрессируется, он вполне может использоваться для осуществления ниацином своих эффектов [174, 252]. В кишечнике ниацин модулирует барьерную функцию и оказывает противовоспалительное действие [113, 117, 256]. Одним из проявлений дефицита ниацина может быть диарея на фоне кишечного воспаления [98, 206].

Никотинамид и никотиновая кислота всасываются в тонком кишечнике, два транспортера (GPR109A, SMCT1) обнаружены также в толстой кишке [130].

Ниацин – единственный витамин, который может синтезироваться в организме из триптофана по кинурениновому пути. Причем диета, обогащенная ненасыщенными жирными кислотами, увеличивает биосинтез ниацина, богатая белком диета снижает, ограничение калорий резко подавляет, насыщенные жирные кислоты не влияют на биосинтез ниацина из триптофана [23, 211, 212, 214]. Кишечные бактерии могут быть дополнительным источником этого витамина [75]. Гены для синтеза ниацина присутствуют в большинстве геномов бактерий, населяющих ЖКТ. Филумы Actinobacteria и Firmicutes содержат более низкие количества продуцентов de novo, чем Bacteroidetes, Proteobacteria и Fusobacteria. Кроме того, Actinobacteria и Firmicutes содержат гены путей метаболизма ниацина, которых нет в геномах Fusobacteria и Bacteroidetes. В общей сложности 63% всех исследованных геномов содержали также пути биосинтеза активной формы витамина В3 – NAD [140].

При использовании ниациана необходимо учитывать как бактериальный синтез, так и продукцию витамина из триптофана, поскольку в высоких дозах (>1000 мг/сутки) никотиновая кислота может вызывать желудочно-кишечные расстройства, оказывать токсическое воздействие на печень и повышать уровень мочевой кислоты [76, 131]. У здоровых людей употребление микрокапсул, содержащих ниацин, которые высвобождают свое содержимое в подвздошной кишке, дозозависимо увеличивало концентрацию ниацина в сыворотке крови [70].

Исследований, имеющих отношение к витамину В3, при РС/ЭАЭ немного. Единственное исследование применения ниацина пациентами с прогрессирующим РС, относится к 1940 году, в котором M.T. Moor описал 5 клинических случаев [162]. Он использовал следующую схему лечения: попеременные внутримышечные (60–140 мг) и внутривенные (60–160 мг) инъекции ниацина 5 дней в неделю с последующими регулярными (2–3 раза в неделю) внутримышечными инъекциями раствора, содержащего ниацин (120 мг) и тиамин хлорид (33.2 мг). Как видно, в данной схеме используется сочетанное применение витаминов В3 и В1 и 5 случаев недостаточно, чтобы делать выводы об эффективности проведенного лечения.

Исследование на животных показало, что никотинамид предотвращает дегенерацию демиелинизированных аксонов и ослабляет двигательные нарушения при ЭАЭ. Ежедневные инъекции никотинамида (500 мг/кг) мышам с индуцированным ЭАЭ, после того, как у них появились клинические симптомы, снижали тяжесть заболевания, а области воспаления, демиелинизации и потери аксонов были уменьшены по сравнению с контрольной группой [115]. Аналогичные результаты были получены при применении меньшей дозы (100 мг/кг) ниаспана – пролонгированной формы ниацина [254]. На фоне сниженной тяжести заболевания у животных авторы наблюдали стимуляцию олигодендрогенеза и регенерации аксонов. Интересно, что более высокие дозы – 200 и 400 мг/кг не оказывали протективного действия. Стимуляция ремиелинизации ниацином отмечалась также в модели демиелинизации, индуцированной лизолецитином [184]. В этом исследовании примечательно то, что ниацин стимулировал ремиелинизацию у старых мышей, в возрасте, когда процесс ремиелинизации ухудшается.

Ниацин также оказывает влияние на микробиоту кишечника. Показано, что добавление ниацина или триптофана, из которого может образовываться ниацин, восстанавливало состав кишечной микробиоты у мутантных Ace2 мышей [94]. Кроме того, прием микрокапсулы с отсроченным высвобождением ниацина (900–3000 мг), но не никотинамида (30–300 мг) способствовал значительному увеличению популяции Bacteroidetes [70]. Такая специфичность по отношению к ниацину объясняется отсутствием ферментов никотинамидазы и никотинамидфосфорибозилтрансферазы у Bacteroidetes, поэтому они не способны метаболизировать никотинамид [76]. Это подтверждает, что ниацин, но не никотинамид в дистальном отделе кишечника поддерживает рост видов Bacteroidetes. Можно предположить, что наблюдаемое уменьшение численности этого бактериального таксона у части пациентов с РС может быть связано с недостаточным содержанием ниацина в нижних отделах ЖКТ, и что нициан можно использовать для восстановления популяции Bacteroidetes. Наличие дефицита ниацина отмечено в единственном опубликованном исследовании у монгольского пациента с РС [127].

Важно отметить, что никотиновая кислота может повышать уровень гомоцистеина и снижать уровни витаминов В6 и В12, как показано на модели атеросклероза у крыс [26], что предполагает необходимость контроля уровня гомоцистеина и его коррекции, например, введением витаминов В6 и В12.

В совокупности представленные исследования свидетельствуют о том, что ниацин может оказывать нейропротективное действие, стимулировать ремиелинизацию и модулировать микробный состав в кишечнике. Это предполагает перспективность использования ниацина и ниацин-продуцирующих пробиотических бактерий при рассеянном склерозе, однако необходимы дополнительные исследования.

ВИТАМИН B5 (ПАНТОТЕНОВАЯ КИСЛОТА)

Пантотеновая кислота существует в основном в виде производных кофермента А (CоА), ацетил-СоА, ацил-СоА, белка АСР (acyl-carrier protein) и 4-фосфопантетеина. Пантотеновая кислота необходима для метаболизма жиров, углеводов, аминокислот, синтеза жирных кислот, фосфолипидов, холестерина, гистамина, ацетилхолина, гемоглобина, стимулирует образование глюкокортикоидов, формирование антител, способствует усвоению других витаминов.

Всасывание пантотеновой кислоты происходит через кишечную петлю натрий-зависимыми переносчиками поливитаминов (SMVT, SLC5A6) в тонкой кишке, в толстой кишке также обнаружен транспортер SMVT, однако прямых доказательств всасывания пантотеновой кислоты в толстой кишке нет [79, 247]. Вопросы о том, может ли пантотеновая кислота в дистальном отделе кишечника быть питательным веществом для хозяина, и влияет ли ее доступность на состав кишечной микробиоты и функцию клеток-хозяев остаются открытыми.

Геномный анализ 256 репрезентативных организмов микробиоты кишечника человека показал, что почти все Bacteroidetes и Proteobacteria содержат гены полного пути синтеза пантотената de novo, эти гены имеются лишь у отдельных представителей Actinobacteria и Firmicutes [140]. Предполагается, что повышенное потребление пантотеновой кислоты связано с увеличением относительной численности Actinobacteria [43, 140]. Интересно, что род Bifidobacterium, относящийся к Actinobacteria, чрезмерно увеличивается у пациентов с РС, особенно при большей тяжести по расширенной шкале оценки степени инвалидизации – EDSS (Expanded Disability Status Scale) и при обострении [3]. Требуются дальнейшие исследования, чтобы уточнить влияние дефицита и добавок пантотеновой кислоты на состав кишечной микробиоты в целом и на отдельные бактериальные виды с различной ролью при РС, а также выяснить, как это сказывается на течении заболевания.

Этот витамин широко распространен, поэтому дефицит пантотеновой кислоты встречается редко. Обычно он наблюдается при синдроме мальабсорбции, при недостаточном содержании в рационе белков и жиров, при длительном применении антибиотиков. Сообщается, что у мышей, получавших антибиотики, проявляются признаки дефицита пантотеновой кислоты [224].

Многие симптомы, наблюдаемые при недостатке витамина B5 (покалывание и онемение пальцев ног, нарушение координации, усталость, утомляемость, депрессия, диспепсические расстройства и пр.), характерны также для РС.

Циркулирующая форма витамина B5 – 4'-фосфопантотенат участвует в регуляции уровня железа, необходимого для транспорта кислорода в головном мозге, переноса электронов, синтеза нейротрансмиттеров, образования и регенерации миелина [227]. Высокий уровень железа может приводить к образованию свободных радикалов и нейротоксичности, что наблюдается в головном мозге, как при РС, так и при других нейродегенеративных заболеваниях (болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера) [223].

Приведенные данные демонстрируют, что как дефицит, так и избыток витамина В5 может негативно влиять на течение РС. Более определенный вывод невозможно сделать, так как мы не обнаружили исследований на эту тему ни на модели ЭАЭ, ни при РС.

ВИТАМИН B6 (ПИРИДОКСИН, ПИРИДОКСАМИН, ПИРИДОКСАЛЬ)

Витамин В6 – групповое название трех производных пиримидина: пиридоксина, пиридоксаля и пиридоксамина. Активной формой витамина В6 является пиридоксаль-5-фосфат, который выступает в роли кофермента более, чем в 140 ферментативных реакциях, связанных с метаболизмом аминокислот, сахаров, липидов, холина и незаменимых ненасыщенных жирных кислот, а также с синтезом нейротрансмиттеров, действует как кофермент кинуренинового пути метаболизма триптофана, кофермент в синтезе сфинголипидов, кофермент в образовании одноуглеродных фрагментов и метаболизме гомоцистеина, важен для поддержания иммунной системы [176]. Маркеры системного воспаления отрицательно коррелируют с уровнями пиридоксина [63].

Пиридоксаль-5'-фосфат (PLP) – распространенная коферментная форма витамина B6 может синтезироваться бактериями de novo двумя путями [140]. Большинство Actinobacteria, Bacteroidetes и Proteobacteria (примерно 50% из исследованных 256 геномов кишечной микробиоты человека) способны продуцировать витамин В6 de novo, по крайней мере одним из этих путей. Бактериальное происхождение витамина В6 в толстой кишке мышей продемонстрировано в эксперименте Miki T. et al. [154]. Истощение микробиоты кишечника у мышей коктейлем антибитиотиков в течение недели приводило к снижению (с 0.4–0.5 мг/100 г до 0.1–0.2 мг/100 г) концентрации витамина B6 в содержимом толстой кишки, причем количество витамина B6 частично восстанавливалось введением Bacteroides acidifaciens [154]. Большинство Firmicutes не имеют всех необходимых генов для синтеза витамина В6 [140], что согласуется с данными об отрицательной корреляции относительной численности представителей филума Firmicutes – Blautia, Coprococcus и Roseburia с количеством генов, связанных с метаболизмом витамина B6 [210].

Поддержание оптимального уровня витамина B6 в клетках необходимо для адекватного иммунного ответа в норме и при заболеваниях [93, 152, 183], и кишечная микробиота играет в этом немаловажную роль. По расчетам [140], бактерии способны обеспечить до 86% суточной потребности хозяина в этом витамине, что является самым большим количеством из всех 8 витаминов группы В (табл. 1).

Дефицит пиридоксина наблюдается редко, обычно генетически обусловлен, возникает в результате нарушения всасывания или вызывается длительным применением лекарств, влияющих на метаболизм пиридоксина, таких как леводопа-карбидопа, изониазид или гидралазин гидрохлорид, гидразины и пеницилламины [158]. При дефиците пиридоксина отмечаются нарушения психоэмоциональной сферы, кожные проявления, может развиться полинейропатия.

Опубликовано несколько противоречивых исследований о содержании витамина B6 при РС – сообщается как о нормальных или превышающих нормальные уровни витамина B6, так и о сниженных уровнях B6 в сыворотке крови пациентов с РС по сравнению с контрольной группой [172, 195].

Витамин B6 совместно с витаминами B9 и B12 является кофактором в превращении гомоцистеина, который оказывает нейротоксическое и нейровоспалительное действие [172]. Однако не наблюдалось значимой корреляции между уровнями витамина B6 и гомоцистеина в сыворотке крови пациентов с РС [159].

Поглощение гомоцистеина B6-зависимым путем приводит к образованию цистеина, участвующего в образовании миелина. Кроме того, витамин B6 играет важную роль в синтезе сфингомиелинов, также являющихся важным компонентом миелиновой оболочки [36]. Это предполагает его роль в процессах миелинизации/ремиелинизации. Действительно, при дефиците пиридоксина в пище у экспериментальных животных развивается демиелинизация [228].

Дефицит пиридоксина ассоциирован с повышенным уровнем воспаления, а добавление витамина В6 подавляет экспрессию генов цитокинов, ингибируя NF-kB зависимый путь, опосредованный TLRs, а также инфламмосому NLRP3 в макрофагах, стимулированных ЛПС [197, 231]. В высоких дозах витамин В6 способен ослаблять воспаление в эпителиальной кишечной ткани, как показано на модели воспалительного заболевания кишечника у мышей с делецией гена IL-10 [207]. Дефицит витамина В6 обнаруживается примерно у 30% пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) [239]. Так как существует высокая коморбидность ВЗК с РС, и кишечник считается местом инициации патологических процессов при РС, подавление воспаления в кишечнике может быть стратегией лечения РС. Эффективен ли витамин В6 для этого, на данный момент не известно. Но витамин B6 (20 мг/кг) может оказывать противовоспалительное действие за счет снижения уровней провоспалительных цитокинов IL-1β, TNF-α и IL-6, как показано при ревматоидном артрите [101] и на модели ЭАЭ у мышей C57BL/6 [64], что способствует ослаблению тяжести заболевания [64].

Исследований по использованию витамина В6 при РС мы не обнаружили. Возможно, это связано с тем, что длительное (несколько лет) употребление витамина В6 или его употребление в высоких дозах (>50 мг/сут) может приводить к развитию полинейропатии с демиелинизацией [44, 164]. Примечательно, что все препараты, вызвавшие побочные эффекты у людей, содержали пиридоксин (неактивная форма), который конкурирует с пиридоксальфосфатом (активная форма), в результате чего ингибируются зависимые от витамина В6 ферменты, что приводит к ситуации, аналогичной дефициту витамина В6 [245]. Одним из путей с участием пиридоксальфосфата является кинурениновый путь, в котором триптофан метаболизируется до никотинамида, а промежуточными продуктами являются хинолиновая кислота, кинуренин, 3-гидроксикинуренин (3-ГК) и 3-гидроксиантраниловая кислота [238]. 3-ГК – нейротоксичное соединение, связанное с заболеваниями ЦНС [203]. Vrolijka M.F. et al предлагают заменить пиридоксин на пиридоксаль или пиридоксальфосфат в фармакологических препаратах витамина В6, чтобы избежать нейротоксических эффектов [245]. Возможно, что применение активных форм витамина В6 или бактерий, которые продуцируют эти формы витамина В6, найдет применение при РС в будущем.

ВИТАМИН B7 (БИОТИН)

Биотин является важным кофактором пяти карбоксилаз, участвующих в синтезе жирных кислот и выработке энергии, участвующих в метаболизме углеводов, жирных кислот и аминокислот (лейцина), процессе глюконеогенеза, синтеза пуринов, миелинизации.

Дефицит биотина встречается редко, но может наблюдаться у пациентов, употребляющих большое количество сырых яичных белков, или при некоторых редких генетических вариантах. Дефицит биотина вызывает дерматит, энцефалопатию, миалгии и невропатию.

Всасывание биотина как в тонком, так и в толстом кишечнике опосредуется переносчиком SMVT, кодируемым геном SLC5A6 [194]. На процесс абсорбции биотина в толстой кишке влияют липополисахариды [132]. Это показывает, что уровень грамотрицательных бактерий в составе кишечной микробиоты может влиять на всасывание и доступность биотина для хозяина.

Геномный анализ 256 репрезентативных организмов микробиоты кишечника человека показал, что 40% из них способны к синтезу витамина B7 de novo. [140]. Исследования показали, что филумы Bacteroidetes, Fusobacteria и Proteobacteria содержат гены, ответственные за синтез биотина [140, 258]. Так, у людей с энтеротипом Bacteroides в микробиоме отмечается повышенная экспрессия четырех ферментов пути биосинтеза биотина [14]. Выявлено, что в геноме Actinobacteria отсутствует важный ген биосинтеза биотина, при этом 83% представителей Actinobacteria в геноме содержат переносчик биотина, что указывает на их потребность в этом витамине [140]. Предполагается возможность контролирования заболевания при высоком содержании Actinobacteria, путем регулирования доступности биотина в кишечнике [80]. Lactobacillus murinus также поглощает биотин, тем самым снижая его доступность в кишечнике. Таким образом, существует конкуренция за использование биотина между хозяином и бактериями [95].

Мы обнаружили единственное исследование, в котором оценивался уровень биотина в спинномозговой жидкости при РС. В исследовании приняли участие 170 пациентов с различными неврологическими расстройствами, из которых 33 пациента были с РС. Сниженный уровень биотина в спинномозговой жидкости по сравнению с контрольной группой (136 + 75 мг/л; p = 0.001) отмечался у пациентов с РС (79 + 28 мг/л) или с эпилепсией (82 + 21 мг/л) [10].

Опубликовно около 15 работ по использованию высоких доз (100–600 мг/сут) биотина для лечения прогрессирующих форм РС. Предполагалось, что высокие дозы биотина будут оказывать терапевтический эффект у пациентов с прогрессирующим рассеянным склерозом посредством двух различных и дополняющих друг друга механизмов: стимулирование ремиелинизации аксонов за счет увеличения продукции миелина и уменьшение гипоксии аксонов за счет увеличения выработки энергии.

Первые пилотные исследования действительно показали хороший эффект проводимого лечения, более чем у 90% пациентов наблюдалось клиническое улучшение в течение 9.2 мес. при применении биотина в дозах от 100 до 300 мг/сут [205]. После этого исследования в 12-месячном многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании сравнивали прием 100 мг биотина 3 раза в день с плацебо у 154 пациентов с прогрессирующим рассеянным склерозом; двигательные показатели умеренно улучшились среди участников, принимавших биотин (12.6%), по сравнению с теми, кто получал плацебо (0%) [235]. Позитивный эффект высокодозного биотина отмечен также Guillevin et al., (2019) у 19 пациентов с РС [86].

Однако в большинстве опубликованных работ не отмечалось эффекта лечения биотином [48, 52, 53, 69, 146] или даже у части пациентов отмечалось некоторое ухудшение в виде увеличения числа обострений и МРТ активности [30, 58]. Описан также случай развития транзиторной миопатии у пациентки на фоне лечения высокой дозой биотина, который компенсировался после отмены биотина [141]. Рядом авторов отмечалось также влияние терапии биотином на лабораторные анализы крови, в частности, при определении тиреотропного гормона, витамина D, креатинкиназы, тропонина и специфического антигена простаты [215]. В этих исследованиях не оценивался уровень биотина, поэтому нельзя исключить, что у пациентов, не отвечавших на терапию или имевших нежелательные явления, не наблюдалось дефицита биотина, в том числе из-за достаточного микробного синтеза. Например, при ВЗК, как показано в исследовании Das et al., распространены виды, потенциально синтезирующие биотин, а виды-ауксотрофы (имеющие гены переносчиков биотина) были значительно менее распространены у субъектов с ВЗК по сравнению со здоровым контролем [54].

Проведенные исследования показывают, что биотин может играть роль при РС, однако необходимы дальнейшие исследования для определения роли дефицита биотина в РС и механизма действия добавок биотина в высоких дозах у пациентов с РС, для выявления целевой группы пациентов, кому будет полезна данная терапия.

ВИТАМИН B9 (ФОЛАТЫ)

Витамин В9, или фолаты (фолиевая кислота), представляют собой ряд биомолекул, характеризующихся наличием комплекса субъединиц птерина, парааминобензойной кислоты (рABA) и глутамата [35], основной биологически доступной формой является тетрагидрофолат (THF) [190]. Фолаты необходимы для нескольких метаболических процессов, включая одноуглеродный перенос, метаболизм метилирования посредством синтеза S-аденозилметионина (SAM) и синтез тимидилатов, пуринов и некоторых аминокислот, участвующих в синтезе и репликации нуклеотидов, репарации и метилировании ДНК [24, 39]. Дефицит фолатов связан с нестабильностью ДНК и разрушением фосфолипидных мембран и, таким образом, может повлиять на целостность миелина [24, 39], а также на функции Treg клеток [112, 163]. Дефициту фолиевой кислоты способствует ряд заболеваний (мальабсорбция, шунтирование желудка, дисфункция поджелудочной железы, воспалительные заболевания кишечника, целиакия, хроническая гемолитическая анемия, алкоголизм), веганская или вегетарианская диеты, прием определенных лекарств (метформин, метотрексат, сульфасалазин, триметоприм, пириметамин, дифенилгидантоин, фенобарбитал, фенитоин, вальпроевая кислота и карбамазепин) [186]. Одним из проявлений дефицита фолиевой кислоты является нарушение целостности кишечника и персистирующая диарея [21].

Диетический фолат существует преимущественно в виде полиглутамата и гидролизуется в кишечнике до моноглутамата, который всасывается в тощей кишке за счет активного и пассивного транспорта. В крови циркулирует в основном 5-метилтетрагидрофолат, который переносится в клетки транспортерами.

Дополнительным источником витамина В9, обеспечивающим ~37% суточной потребности организма, является синтезированный кишечной микробиотой пул [140]. Биосинтез фолиевой кислоты представляет сложный процесс, состоящий из 16 ферментативных реакций [114]. Геномный анализ 256 репрезентативных организмов микробиоты кишечника человека показал, что 43% бактериальных геномов имеют гены пути синтеза фолиевой кислоты de novo. Путь биосинтеза фолиевой кислоты присутствует почти во всех геномах Bacteroidetes, а также в большинстве Fusobacteria и Proteobacteria, но редко встречается в геномах Actinobacteria и Firmicutes, в основном из-за отсутствия пути биосинтеза pABA [140]. Bacteroidetes (рода Prevotella, Bacteroides, Porphyromonas) синтезируют фолат de novo из фосфоенолпирувата и гуанозинтрифосфата (GTP) [109, 179]. В другом исследовании, анализировавшем 512 референсных геномов из кишечного микробиома человека, обнаружено, что бактерии, относящиеся к филумам Proteobacteria, Firmicutes, Actinobacteria и Verrucomicrobia способны синтезировать THF, из них 77% бактериальных геномов содержат гены, способные синтезировать THF в присутствии pABA, 57% бактериальных геномов содержат гены, участвующие в синтезе THF из pABA и дигидроптеринфосфата и только 68 геномов (филумы Firmicutes и Proteobacteria) способны для синтеза фолатов de novo использовать хоризмат [68]. Эти данные свидетельствуют о том, что большинство кишечных бактерий должно получать предшественники в виде пищевых питательных веществ или микробного перекрестного питания, чтобы продуцировать фолаты. Таким образом, различия в составе комменсальных кишечных микробов, продуцирующих глутамилированные производные фолиевой кислоты, могут влиять на биодоступность фолиевой кислоты в кишечнике [68] и в циркуляции [190]. Основным депо фолиевой кислоты является толстая кишка [126], но этот пул не влияет на уровень фолиевой кислоты в плазме [243].

Крысы, которых кормили пробиотическими бифидобактериями, продуцирующими фолиевую кислоту, демонстрировали повышенный уровень фолиевой кислоты в плазме, что подтверждает выработку и усвоение витамина in vivo. Та же добавка при введении людям повышала концентрацию фолиевой кислоты в фекалиях [190].

Фолаты, продуцируемые бактериями, могут поглощаться переносчиками фолиевой кислоты в толстой кишке крысы, свиньи и человека [18, 19, 133, 189].

В отличие от пищевых витаминов, которые в основном всасываются в тонком кишечнике, микробные метаболиты фолиевой кислоты в основном всасываются в толстой кишке, где они вырабатываются и ассимилируются в тканях хозяина [194]. Люминальный фолат или метаболиты, полученные из фолиевой кислоты участвуют в регуляции иммунной функции [122, 252]. Предполагается, что он влияет на метилом Т-клеток, но механизм этого не ясен [139].

В лонгитюдном исследовании с участием 101 пациента с РС был определен статус питания и его связь с утомляемостью. Показано, что ежедневное употребление фолиевой кислоты, а также витамина D, кальция и магния у всех пациентов было значительно ниже, чем рекомендуемая суточная доза, и диета с низким содержанием фолиевой кислоты коррелировала с высокой утомляемостью у пациентов с РС [31].

Исследований по оценке уровня фолиевой кислоты достаточно много, но только в когорте из 21 пациента (Дания) с РС в сыворотке крови уровень фолиевой кислоты был ниже, чем в контрольной группе [106]. Низкий или пониженный уровень фолиевой кислоты, обнаруживаемый у пациентов с РС, может быть связан с предыдущим лечением кортикостероидами [73]. Добавление фолиевой кислоты (200–300 мкг/день) пациентам с РС улучшало неврологический статус пациентов, способствовало регенерации миелина и улучшению общего состояния [116, 241]. В другом исследовании сравнивались эффекты короткого курса иммуносупрессии (циклофосфамид 400–500 мг) у 22 пациентов с РС и сочетанной терапии циклофосфамида с фолиевой кислотой (1 мг 5 раз в неделю в течение 2 нед.) у 20 пациентов. Обе схемы лечения показали одинаковое прогрессирование заболевания [138].

На модели фокального ЭАЭ у крыс оценивалось противовоспалительное действие комплекса фолат-аминоптерин (EC2319). EC2319 хорошо переносился крысами, ослаблял воспаление, уменьшал размеры очагов демиелинизации, снижал экспрессию рецептора фолата FR-β, который у пациентов с РС экспрессируется в хронических активных очагах [67]. Эффекты препарата проявлялись в хроническую прогрессирующую фазу ЭАЭ, но не в острую фазу заболевания 67].

Несомненно, фолиевая кислота является важной регуляторной молекулой, которая может предотвратить связанные с метилированием изменения, способствующие демиелинизации. Недостаточное количество данных о связи между фолиевой кислотой и РС требует дополнительных экспериментальных и клинических исследований роли фолиевой кислоты при нейродегенеративных заболеваниях, таких как РС и возможности ее использования в лечении пациентов. Учитывая, что витамин В9 и витамин В12 являются биологически взаимосвязанными витаминами, функциональная недостаточность фолиевой кислоты может быть связана с дефицитом витамина B12 и необходимо изучать совместные эффекты этих двух витаминов.

ВИТАМИН B12 (КОБАЛАМИН)

Название “витамин В12” (кобаламин) относится ко всем формам группы химически родственных кобальт-содержащих витамерных соединений [178]. Метил-В12 форма витамина является коферментом цитоплазматической метионинсинтетазы (EC 2.1.1.13), поэтому, как и витамин В9, является важным кофактором в реакциях метилирования, необходима для синтеза и репарации ДНК. 5'-дезоксиаденозил-B12 форма витамина является коферментом митохондриальной метилмалонил-КоА-мутазы (EC 5.4.99.2), которая играет роль в катаболизме жирных кислот с нечетной цепью, аминокислот с разветвленной цепью и холестерина [178]. Показано участие витамина В12 в нормальном функционировании нервной системы [248], в формировании миелиновой оболочки [157] и в модуляции активности иммунной системы [202].

Витамин B12 требуется в наименьшем количестве из всех витаминов, его катаболизм очень медленный, а абсорбция ограничена, около 1 мкг всасывается из разовой дозы витамина, следующая доза может быть абсорбирована с той же эффективностью только через 4–6 ч [194]. Витамин В12 транспортируется в клетки белками-переносчиками (гаптокоррином, внутренним фактором, транскобаламином), причем основная часть (80%) витамина В12 транспортируется в неактивной форме [192–194].

Хотя дефицит витамина B12 обычно связан с макроцитарной анемией, неврологические осложнения (миелопатия, периферическая невропатия, когнитивные и аффективные симптомы) часто возникают при отсутствии гематологических проявлений [218]. Дефицит витамина B12 встречается у пациентов с мальабсорбцией, в том числе у тех, кто перенес шунтирование желудка, у пациентов с недостаточностью поджелудочной железы, у пациентов с пернициозной анемией, у лиц, придерживающихся веганской или вегетарианской диеты, или у людей, длительно принимающих определенные лекарства, такие как метформин или антациды. До 20% людей старше 60 лет имеют нарушенный статус B12 [83].

Витамин содержится исключительно в пище животного происхождения. Биосинтез основной структуры витамина В12 осуществляется только бактериями, которые обычно производят гидроксикобаламин. Путь биосинтеза кобаламина присутствует в 42% из 256 референсных геномов HGM, все необходимые гены обнаружены в филуме Fusobacteria, у половины геномов Bacteroidetes, и у отдельных представителей Actinobacteria и Proteobacteria [140]. Среди наиболее активных продуцентов витамина B12 – представители Pseudomonas spp. и Klebsiella spp., продуцирующие активную форму витамина В12, тогда как Clostridia, Veillonella и Fusobacteria преимущественно синтезировали аналоги витамина B12 [9]. В двух других исследованиях показано, что около 80% бактерий содержат гены, кодирующие кобаламин-зависимые ферменты, то есть эти бактерии потребляют кобаламин, при этом большинство из них не имеет генов, необходимых для его синтеза [55, 255]. Это доказывает, что кобаламин такими бактериями поглощается из окружающей среды.

Помимо кобаламина, кишечные бактерии могут продуцировать различные производные корриноидов [87, 128, 150], как минимум, 27 различных семейств [55, 56]. Усвоение этих корриноидов бактериями осуществляется с помощью транспортеров и рецепторов для поглощения корриноидов [55, 56]. Примечательно, что ряд бактерий, в частности некоторые Bacteroidetes получили гены, кодирующие эти транспортеры, путем горизонтального переноса генов из других бактерий [74]. Вероятно, конкуренция и обмен кобаламином, а также его аналогами потенциально могут определять как состав и приспособленность кишечного микробиома, так и статус витамина В12 у человека [56, 81].

Имеется большое количество публикаций по изучению уровня кобаламина при РС, в которых демонстрируется наличие его дефицита (см. ниже). Некоторые пациенты с рассеянным склерозом также страдают мегалобластной анемией или макроцитозом – известными признаками дефицита витамина B12 [185]. Дефицит кобаломина приводит к нарушению синтеза миелина и включению в него аномальных жирных кислот [84].

Всплеск интереса к витамину B12 при рассеянном склерозе отмечался в 1950–1960-е гг. В тот период было опубликовано свыше 15 статей, в которых исследовался уровень витамина B12, однако данные были противоречивыми. В последнее время интерес к витамину В12 возобновился.

У 35 пациентов с РС во время обострения были отмечены более низкие уровни витамина B12 в сыворотке по сравнению с 30 здоровыми людьми из контрольной группы [124]. Аналогично, у 75 пациентов с ремиттирующим РС уровни витамина B12 в сыворотке крови были значительно ниже, чем у здоровых людей [161], при этом выявлена корреляция сниженного уровня витамина В12 с РС [185]. Однако в японской когорте из 24 пациентов с РС не было различий в уровнях витамина B12 в сыворотке крови по сравнению с контрольной группой [121], как и в стадии ремиссии у 60 пациентов с РС [167].

В двух исследованиях сообщалось о снижении уровня витамина B12 в спинномозговой жидкости пациентов с РС [170, 200].

Таким образом, дефицит кобаламина, как и фолиевой кислоты является одним из наиболее часто наблюдаемых дефицитов витаминов группы В у пациентов, страдающих РС. Эти витамины являются важными кофакторами в превращении токсичного гомоцистеина в метионин [186], поэтому не удивительно, что на фоне дефицита кобаламина и фолатов отмечается повышенный уровень гомоцистеина [28, 161, 244]. Мета-анализ 8 исследований подтвердил связь низких уровней витаминов B12 и В9 в сыворотке крови и повышенного уровня гомоцистеина с патогенезом РС [257].

Высокий уровень гомоцистеина приводит к активации иммунной системы, нейровоспалению и усилению окислительного стресса, что является токсичным для клеток ЦНС и способствует нейродегенерации [20, 88, 118, 129, 171, 217]. Высокий уровень гомоцистеина у пациентов с РС связан с клиническим прогрессированием заболевания [191, 232], а более низкие уровни B12 в сыворотке связаны с более ранним возрастом начала рассеянного склероза [198].

Дефицит витамина B12 может нарушать ремиелинизацию при РС, поскольку он играет ключевую роль в синтезе фосфолипидов. Ремиелинизация in vivo после введения высоких доз метилкобаламина (1 мг/кг/день) без каких-либо побочных эффектов отмечалась у крыс с повреждением нерва [175].

Существенно меньше работ по лечению пациентов с РС кобаламином.

Сообщалось, что применение высоких доз метилкобаламина (60 мг/день в течение 6 месяцев) снижало у пациентов с прогрессирующим РС риск рецидива, улучшало показатели по шкале EDSS, а также зрительные и стволовые слуховые вызванные потенциалы [121, 199].

В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании с участием 138 пациентов с РС, витамин B12 в дозе 1 мг, вводимый внутримышечно в течение 24 нед., снизил тяжесть заболевания по шкале неврологической инвалидности (GNDS) на 2 балла, что, согласно шкале, является значительным улучшением [246].

Протективное действие отмечалось также при использовании витамина В12 в комплексной терапии. Так, добавление витамина В12 к иммуномодулирующей терапии (IFN-β) на модели ЭАЭ практически полностью нормализовало двигательную функцию у животных, при этом интенсивность демиелинизации и астроцитоза была ослаблена [144]. Добавление B12 вместе с паклитакселом также существенно уменьшило клинические признаки ЭАЭ у мышей, что сопровождалось подавлением инфильтрации Т-клеток в ЦНС, снижением астроцитоза и уменьшением уровня IFN-γ [145].

Приведенные данные демонстрируют потенциальную пользу терапии метилкобаламином для оптимизации лечения РС, однако для выяснения эффектов регулярного использования витамина B12 требуются дополнительные исследования.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ КОМПЛЕКСОВ ВИТАМИНОВ ГРУППЫ В ПРИ РС

Комбинация витаминов В1, В6 и В12 традиционно используется в неврологической практике. Клинические исследования доказали, что использование такой комбинации витаминов более эффективно, чем монотерапия каким-либо из этих витаминов. Видимо поэтому позитивные результаты при монотерапии витаминами наблюдаются лишь у отдельных пациентов.

Системно-биологический анализ в рамках протеома человека выявил многочисленные потенцирующие взаимодействия витаминов В1, В6, В12 на молекулярном уровне, включающие метаболизм аминокислот, углеводов, липидов, формирование структур нейронов, кроветворение, синтез АТФ и другие. Синергичное действие этих трех витаминов способствует поддержанию миелиновой оболочки, регуляции процессов воспаления посредством нейтрализации токсического действия гомоцистеина [6]. Calderon-Ospina C.A. & Nava-Mesa M.O. [41] также придерживаются точки зрения синергизма действия этих витаминов, предполагая, что витамин B1 обеспечивает нервные клетки энергией и защищает от окислительного стресса как антиоксидант, витамин B6 в первую очередь задействован в нейропротекции, а витамин B12 – в регенерации миелина. Фактически, эти три витамина обладают свойствами, которые могут быть полезными при РС.

В недавнем исследовании Mallone et al., (2020), пациенты с РС со стойким нарушением зрения, связанным с рассеянным склерозом, получали перорально комбинацию высоких доз трех витаминов В (B1 – 300 мг, B6 – 450 мг, B12 – 1500 мкг) в качестве дополнительного лечения к основной терапии препаратами, изменяющими течение РС. Повторное обследование пациентов после проведенного в течение 90 дней лечения показало улучшение параметров зрительной функции [142].

Имеется несколько исследований применения витаминов группы В в различных сочетаниях, в том числе, с другими витаминами.

Одним из таких сообщений было исследование Klenner F., проведенное более 40 лет назад, в котором он назначал пациентам с прогрессирующим РС большие дозы никотинамида (100 мг, за 30 мин до еды и сна) и тиамина (300–500 мг, за 30 мин до еды и сна). Такая схема лечения способствовала регрессу симптомов РС и восстанавливала поврежденные нервные клетки [123].

Еще в 2000 г. Johnson S., высказал гипотезу этиологии РС, связанную с дисбалансом определенных микронутриентов: постепенным накоплением меди, кадмия и железа наряду с усиливающимся дефицитом цинка, магния и витаминов B6 и D и предложил использовать добавку комплекса этих микронутриентов в подростковом возрасте, когда в силу физиологических особенностей организма может возникать их дефицит [110].

Сообщалось о многоцентровом рандомизированном исследовании 94 пациентов с ремитирующим РС и вторично-прогрессирующим РС в стадии обострения, получавших либо базовую терапию (трентал и витамины группы В в виде препарата “Пентовит”), либо эту же терапию вместе с цитофлавином (комбинация никотинамида, рибофлавина, янтарной кислоты и инозина). У всех получавших цитофлавин пациентов отмечен позитивный клинический эффект терапии (более значимый регресс неврологической симптоматики по шкале EDSS по сравнению с группой, не получавшей цитофлавин, снижалась потребность в кортикостероидах для купирования обострения) [5].

В тройном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом клиническом исследовании оценивалась эффективность витаминно-минерального комплеса (1 капсула содержала: 350 мкг витамина А, 7.5 мг витамина D, 75 мг витамина C, 1.1 мг витамина B1, 1.5 мг витамина B6, 400 мкг витамина B9, 2.4 мкг витамина В12, 250 мг кальция, 160 мг магния, 27 мкг селена, 200 мг Q10 и 100 мг L-карнитина). Через 3 мес. лечения (2 капсулы/день) у пациентов уменьшились признаки воспаления и симптомы усталости [32].

На модели ЭАЭ у крыс Dark Agouti был апробирован комплекс 6-ти витаминов группы В (1 ампула: В1 – 40 мг, В2 – 4 мг, В3 – 100 мг, B5 – 10 мг, B6 – 8 мг, B12 – 4 мкг, Бевиплекс® (Galenika, Сербия)). Ежедневные внутрибрюшинные инъекции в дозе 1.85 мл/кг снизили тяжесть заболевания у крыс и сократили его длительность, при этом проведенное лечение модулировало состав кишечного микробиома [143].

Приведенные исследования показывают, что терапия комплексами витаминов, в том числе с добавками других микронутриентов может представлять перспективную стратегию лечения РС. В этом отношении в качестве биодоступных форм витаминов могут выступать сбалансированные комбинации пробиотических микроорганизмов, которые кроме витаминов будут обеспечивать хозяина и другими необходимыми полезными биологически активными веществами.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Позитивное действие витаминов группы B на нервную систему установлено давно, и они традиционно используются в неврологии. Многие клинические симптомы, возникающие при дефиците витаминов группы В, характерны также для рассеянного склероза. В ряде случаев, предпринимавшиеся попытки применять высокие дозы тиамина, ниацина, биотина, рибофлавина для лечения РС были успешными. Действительно, эти витамины способны подавлять воспаление, оказывать нейропротективное действие и способствовать ремиелинизации и, могут рассматриваться как потенциальное средство для лечения РС. В свете установленной роли кишечной микробиоты как в патогенезе РС, так и в синтезе витаминов группы В, мы делаем два предположения. Первое – изменение состава кишечной микробиоты, наблюдаемое при РС, может приводить к дефициту витаминов группы В из-за увеличения количества ауксотрофных видов, особенно на фоне обедненной витаминами группы В диете и при применении ряда иммуномодулирующих средств. Второе – восполнение дефицита витаминов группы с помощью сбалансированной диеты, синтетических препаратов или пробиотических штаммов, синтезирующих эти витамины, может оказаться перспективной стратегией лечения РС.

Несмотря на разработку улучшенных вариантов лечения ремиттирующего РС, прогрессирование заболевания все еще представляет нерешенную проблему. Применяемая иммуномодулирующая терапия не способствует восстановлению нейронов и не ускоряет процесс ремиелинизации, поэтому поиск веществ, воздействующих на эти мишени, является актуальной задачей. Витамины группы В являются естестественными веществами, вовлекаемыми в эти процессы. Сочетанное применение нейропротективных витаминов группы В с основной иммуномодулирующей терапии может влиять на разные патогенетические мишени, а также – помочь снизить нежелательные явления последней и повысить качество жизни пациентов. Выявленные ранее негативные последствия применения витаминов группы В могут быть связаны с тем, что как недостаток, так и избыток витаминов может оказывать неблагоприятное воздействие. В связи с этим необходим персонализированный подход к назначению конкретных витаминов и используемых доз, а также контроль эндогенного уровня витаминов. Кроме того, необходимо понять относительный вклад кишечного микробиома в общий гомеостаз витаминов группы В в организме и, как изменение состава микробиома при РС влияет на статус этих витаминов. Микробный пул витаминов необходимо учитывать при назначении витаминов, так как он может влиять на эффективность лечения.

Работа поддержана грантом РНФ и Санкт-Петербургского Научного Фонда № 22-25-20191.