Вестник РАН, 2022, T. 92, № 8, стр. 722-730

Начавшаяся в 2019 г. пандемия новой коронавирусной инфекции COVID-19 существенно повлияла на работу органов здравоохранения во всех странах без исключения, в частности в России. Правительства и профильные министерства были вынуждены срочно перестраивать работу медицинских организаций, исходя из стремительно меняющейся эпидемической обстановки. Потери населения от COVID-19 в мире по состоянию на 14.12.2021 г. оцениваются в среднем в 8–9 тыс. человек в день [1]. Изменение системы и порядка оказания медицинской помощи в той или иной мере коснулось всех отраслей медицины, в том числе онкологии.

Одновременно неуклонно растёт бремя онкологических заболеваний, приводя к огромным физическим, эмоциональным и финансовым последствиям для населения и систем здравоохранения во всём мире. По данным ВОЗ, ежедневно в мире от злокачественных новообразований умирают около 26 тыс. человек. Именно поэтому работа онкологической службы и научные исследования в области разработки и внедрения современных методов диагностики и лечения онкологических заболеваний не должны останавливаться даже в такое сложное время.

Если обратиться к российским статистическим данным, то с ростом возможностей ранней диагностики, расширением скрининговых программ и программ диспансеризации за 2016–2019 гг. количество выявленных случаев злокачественных новообразований только увеличивалось [2]. Однако в 2020 г. данная тенденция не сохранилась – в настоящий момент зафиксировано снижение числа выявленных онкологических заболеваний. Показатель заболеваемости злокачественными новообразованиями в 2020 г. в России снизился на 13.2% по сравнению с 2019 г. Подобная тенденция наблюдается, например, и в Республике Беларусь, где заболеваемость в 2020 г. снизилась на 20.18% по отношению к 2019 г. Очевидно, что этот тренд связан с пандемией новой коронавирусной инфекции, которая вызвала вынужденную приостановку программ скрининга, ранней диагностики и диспансеризации населения и, соответственно, привела к снижению выявляемости злокачественных новообразований.

Уже появились исследования, подтверждающие нецелесообразность приостановки программ раннего выявления онкологичексих заболеваний в период пандемии COVID-19. Так, известный британский онколог профессор К. Сикора полагает, что их задержка на каждые полгода из-за пандемии приведёт в последующие годы к увеличению доли запущенных форм рака и, как следствие, дополнительному росту смертности примерно на 50 тыс. больных в год [3]. Откладывание профилактических и скрининговых мероприятий, например, по раку молочной железы, раку шейки матки и опухолям желудочно-кишечного тракта всего лишь на неделю может приводить к снижению выявляемости 400 случаев этих заболеваний на ранних стадиях, когда высока вероятность проведения эффективного радикального лечения. Таким образом, онкологическое сообщество должно быть готово к увеличению доли распространённых (метастатических), а также устойчивых к традиционным терапевтическим подходам формам рака уже в ближайшие несколько лет. Кроме того, новая коронавирусная инфекция непосредственно влияет на здоровье и качество жизни онкологических пациентов. По данным исследований коллег из КНР, опубликованных в журнале “Lancet”, у онкологических пациентов наблюдался более высокий риск тяжёлых осложнений по сравнению с пациентами без этой патологии [4].

В условиях пандемии новой короновирусной инфекции, начиная с 2020 г., перед онкологической службой встала проблема дефицита медицинских и научных кадров. Отток кадров из научно-исследовательских онкологических институтов и вузов, в том числе аспирантов и ординаторов, в практическое здравоохранение в связи с лучшими условиями оплаты труда (особенно в инфекционных отделениях) не всегда возможно остановить путём мотивации профессиональным и научным ростом. Проблемы научного менеджмента в условиях COVID-инфекции связаны и со сложностью формирования хорошо охарактеризованных и прослеженных выборок и баз данных онкологических больных из-за перерывов в курсах специализированного лечения в ходе научных исследований, а также с трудностями при оценке итогов научных исследований, обусловленными дополнительным влиянием коронавирусной инфекции на результаты лечения основного заболевания и качество жизни онкобольных и сокращением финансирования научных проектов, не связанных с изучением инфекции.

Пандемия COVID-19 стимулировала исследования в онкологии такого биологического явления, как системное воспаление. Известно, что неблагоприятное течение коронавирусной инфекции приводит к развитию системного воспалительного ответа (СВО), что выражается в массированном выбросе в кровоток цитокинов (“цитокиновый шторм”) и белков острой фазы [5]. Сходные явления, выраженные в разной степени, могут наблюдаться и на этапах развития опухолевого заболевания. В онкологии активация СВО исходно регистрируется примерно у трети больных с операбельными опухолями и у половины больных с неоперабельными опухолями [6, 7]. Повышенный уровень СВО у онкологических больных до начала лечения коррелирует с распространённостью опухолевого процесса, более коротким периодом общей и безрецидивной выживаемости после хирургического, лекарственного и комбинированного лечения, со слабым ответом опухоли на химиотерапию [8–12].

Биологическими маркерами системного воспалительного ответа у онкологических больных чаще всего служат: уровень в плазме крови С-реактивного белка (СРБ), синтез которого в печени индуцируется провоспалительными цитокинами, поступающими в системный кровоток; индекс Glasgow Prognostic Score (GPS), учитывающий соотношение уровня СРБ и содержание альбумина в плазме крови; отношение нейтрофилов или тромбоцитов к лимфоцитам (NLR и PLR соответственно), что косвенно отражает соотношение воспалительных реакций и реакций специфического иммунитета; уровни в периферической крови провоспалительных медиаторов – интерлейкина (ИЛ)-6, ИЛ-8, ИЛ-1β, ИЛ-12, ИЛ-17, фактора некроза опухолей (ФНО) [13].

Системный выброс провоспалительных цитокинов и активация СВО наблюдаются при различных видах противоопухолевой терапии, включая таргетную и иммунотерапию [14–16]. Предполагается, что это может быть связано с образованием продуктов деградации опухолевых клеток, перепрограммированием опухоль-ассоциированных макрофагов и фибробластов, непосредственной индукцией синтеза цитокинов в клетках опухоли под действием цитостатиков [17–20]. В экспериментальных исследованиях установлено, что последствия подобных реакций могут провоцировать метастазирование опухолей, и механизмы такого парадоксального эффекта противоопухолевого лекарственного лечения активно изучаются [18–20]. На основе данных экспериментальных исследований сформирована цепь событий, которая может связывать выброс цитокинов при противоопухолевой терапии с индукцией метастазирования (рис. 1).

Рис. 1.

Предполагаемый механизм парадоксального стимулирующего влияния противоопухолевого лекарственного лечения на опухолевую прогрессию (на основе данных экспериментальных исследований) [18, 20]

* Цитокины как молекулы межклеточной коммуникации; ** инфильтрация опухоли макрофагами; *** “цитокиновый шторм”; **** циркулирующие цитокины

В настоящее время в Московском научно-исследовательском онкологическом институте им. П.А. Герцена (МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал Национального медицинского исследовательского центра радиологии Минздрава России) проводится исследование СВО у больных, получающих лекарственную противоопухолевую терапию, алгоритмов его оценки и клинической значимости. В перспективе будут предложены схемы купирования системного воспалительного ответа для улучшения результатов лечения.

В Национальном медицинском исследовательском центре онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава России проводится пострегистрационное неинтервенционное когортное исследование эффективности и безопасности вакцинопрофилактики коронавирусной инфекции COVID-19 препаратом Спутник V у пациентов с метастатическими солидными опухолями на фоне системного лекарственного лечения. Важно сравнение уровня вируснейтрализующих антител IgA, IgM, IgG к SARS-CoV-2 антигенам (N-белок, RBD и S1) у онкологических больных относительно здоровых лиц (медицинский персонал) в соответствии с гипотезой, что эффективность вакцины при применении на онкологических пациентах не ниже, чем в случае здоровых людей (разница частот составляет менее 20%). Кроме того, становится актуальным изучение нежелательных последствий вакцинации в когортах пациентов и в сравнении с данными регистрационных исследований при проведении различных режимов лекарственной терапии. Предполагается, что нежелательные явления не нарастают после второго введения вакцины по сравнению с первой вакцинацией. Однако уровень вируснейтрализующих антител IgG может оказаться на 30% ниже у пациентов на химиотерапии c высоким риском развития гематологической токсичности, что потребует третьего введения вакцины. Кроме того, неизученными остаются сроки ревакцинации при снижении защитного титра вируснейтрализующих антител IgG к RBD домену спайкового белка (S) SARS-CoV-2 ниже референтных значений.

На первом этапе в исследование были включены здоровые лица (n = 22), у которых изучали фагоцитарную активность нейтрофилов и моноцитов, субпопуляционный состав и функциональную активность иммунокомпетентных клеток периферической крови (Т-лимфоциты, Т-хелперы, цитотоксические Т-лимфоциты, T-регуляторные клетки, B-лимфоциты, NK- и NKT-клетки), уровень специфических антител к белкам вируса SARS-CoV-2: белок нуклеокапсида (N), рецептор-связывающий домен (RBD), субъединица S1 спайкового белка. Уровень антител определяли с использованием программного обеспечения BD FACSDiva v8.0.1 по соотношению медианы интенсивности флуоресценции MFI (Median fluorescence intensity) антигена в сравнении с контролем.

Субпопуляционный состав лимфоцитов и активность фагоцитирующих клеток во всех исследованных образцах находились в переделах референтных значений. При анализе уровня антител были выделены четыре когорты. В первую когорту включены вакцинированные после перенесённой коронавирусной инфекции COVID-19 (n = 7); вторая состояла из невакцинированных, но перенёсших коронавирусную инфекцию (n = 2); третья – из вакцинированных, не болевших COVID-19 (n = 4); четвёртая – из невакцинированных и неболевших (n = 9) (рис. 2, 3).

Рис. 2.

Уровень вируснейтрализующих антител IgG к SARS-CoV-2 антигенам (S1, N-белок, RBD) относительно контрольных значений (Guava® SARS-CoV-2 Multi-Antigen Antibody Kit, Luminex (США), проточный цитофлюориметр BD FACS Canto™ II, BD Biosciences)

Рис. 3.

Интенсивность флуоресценции (MFI) IgG к SARS-CoV-2 антигенам (S1, N-белок, RBD) относительно контрольных значений (Guava® SARS-CoV-2 Multi-Antigen Antibody Kit, Luminex (США), проточный цитофлюориметр BD FACS Canto™ II, BD Biosciences)

Сравнительный анализ уровня вируснейтрализующих антител IgG к SARS-CoV-2 антигенам (S1, N-белок, RBD) в изучаемых когортах здоровых лиц показал, что у переболевших независимо от вакцинации определяются IgG к белку нуклеокапсида N (когорты 1 и 2), в отличие от вакцинированных, но не перенёсших COVID-19 (когорта 3). У вакцинированных через три месяца выявлено высокое содержание IgG к SARS-CoV-2 антигенам RBD и S1 (когорты 1 и 3). У невакцинированных и неболевших уровень изучаемых антител IgG к SARS-CoV-2 не достигал контрольных значений (когорта 4). Показатели IgA и IgM к SARS-CoV-2 во всех когортах достоверно не отличались. Таким образом, вакцинопрофилактика коронавирусной инфекции COVID-19 препаратом Спутник V приводит к формированию высокого уровня вируснейтрализующих антител IgG к SARS-CoV-2 антигенам (RBD и S1) у здоровых лиц с референтными значениями иммунологических показателей.

В НМИЦ онкологии Минздрава России проведено исследование, целью которого стало изучение показателей свёртывающей системы крови пациенток, больных раком молочной железы (РМЖ) и перенёсших COVID-19 различной степени тяжести. Больные РМЖ (50 человек) были разделены на группы: основная – 30 пациенток, перенёсших новую коронавирусную инфекцию; контрольная группа 1 – 20 больных без подтверждённой инфекции; а также контрольная группа 2 – 20 женщин без онкопатологии с COVID-19 в анамнезе. Онкологические больные получали курсы химиотерапии сообразно стадии процесса. Изучались следующие показатели: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (МНО), протромбиновый индекс (ПТИ), фибриноген, растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК), тромбиновое время (ТВ), антитромбин III, D-димер и плазминоген, продукты деградации фибрина. Кровь на исследование брали через 4–6 недель после перенесённой инфекции и получения двух отрицательных ПЦР тестов на COVID-19.

У больных основной группы после лечения получены различия показателей МНО в группе с бессимптомным течением (Ме = 1.24) и в группе с лёгким течением (Ме = 0.97): U = 10, Z = 2.766, p = 0.0057; в группе бессимптомного течения (Ме = 1.24) и в группе со средне-тяжёлым течением (Ме = 0.98): U = 26.5, Z = 2.199, p = 0.027; в показателях ТВ в группе бессимптомного течения (Ме = 14.5) и в группе со средне-тяжёлым течением (Ме = 16.5): U = 18.5, Z = –2.725, p = 0.0064. При сравнении групп больных, перенёсших COVID-19 до (Ме = 0.83) и после лечения (Ме = = 0.4), получены различия в показателе D-димера у больных со средне-тяжёлым течением: U = 6.5, Z = –2.2861, р = 0.022 в сторону уменьшения последнего после химиотерапии. Получены различия показателей АЧТВ в основной группе (Ме = = 30.65) и контрольной группе 1 (Ме = 27.85): U = = 119, Z = 3.574, p = 0.00035; показателей анти-тромбина в основной группе (Ме = 94) и контрольной группе 1 (Ме = 106): U = 112, Z = 3.713, p = 0.00021; показателей РФМК в основной группе (Ме = 17) и контрольной группе 1 (Ме = 8): U = = 180.5, Z = 2.356, p = 0.018.

Авторы приходят к выводу, что определение уровня плазминогена может стать независимым фактором выявления тромботического риска у онкологических больных, переболевших COVID-19. Целесообразно при наличии перенесённой коронавирусной инфекции в анамнезе больного злокачественными новообразованиями учитывать её как дополнительный фактор риска венозных тромбоэмболических осложнений для данных пациентов.

В последние годы в России наблюдается активное развитие технологий ядерной медицины, и 2021 г. не стал исключением. Увеличилось число как новых разработок, так и клинических исследований отечественных радиофармпрепаратов (РФП) для диагностики и терапии [21, 22].^. ПСМА-направленная радиолигандная терапия (ПСМА-РЛТ) у больных с метастатическим каст-рат-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ) в мире ещё не зарегистрирована, но проходит клинические исследования 2 и 3 фазы в странах Европы, США и Канаде, в рамках которых успешно пролечено уже более 2 тыс. пациентов [23, 24]. В НМИЦ радиологии Минздрава России разработано три оригинальных отечественных таргетных радиофармпрепарата (РФЛП) для диагностики и терапии метастатического каст-рационно-резистентного рака предстательной железы: 99mTc-HYNIC-ПСМА, 177Lu-ДОТА-ПСМА и 225Ас-ДОТА-ПСМА, мишенями для которых выступает простат-специфичный мембранный антиген (рис. 4).

Рис. 4.

Динамика изменения среднего объёма опухоли после однократного внутривенного введения РФЛП 177Lu-ДОТА-ПСМА (мыши линии BALB/c nu/nu с перевитым РПЖ)

РФЛП 177Lu-ДОТА-ПСМА прошёл доклинические и вступил в клинические исследования для его последующей регистрации. Кроме того, в НМИЦ радиологии Минздрава России проведена первая в России лечебная процедура РФЛП 177Lu-ДОТА-ПСМА больным мКРРПЖ, и сейчас они лечатся в центре рутинно в рамках Приказов Минздрава России № 1218н от 12.11.2020 г. и № 780н от 31.07.2020 г. Радиофармпрепаратом 177Lu-ДОТА-ПСМА уже пролечено 29 пациентов. Его распределение в организме хорошо согласовалось с распределением диагностических препаратов с 18F и 68Ga на ПЭТ этих пациентов. Наблюдалась стабилизация или снижение уровня ПСА у всех пациентов после проведения радиолигандной терапии, а также уменьшение размеров метастатических очагов [25] (рис. 5).

Рис. 5.

Идентичность фармакокинетики диагностических РФЛП 18F-PSMA-1007 / РФЛП 68Ga-ПСМА-617 и терапевтического РФЛП 177Lu-DOTA-PSMA

В Российском научном центре радиологии и хирургических технологий им. ак. А.М. Гранова Минздрава России (РНЦРХТ им. ак. А.М. Гранова Минздрава России) в 2020–2021 гг. была разработана технология синтеза радиофармпрепарата 225Ас-ПСМА для лечения пациентов с мКРРПЖ, резистентных к радиолигандной ПСМА-терапии радиофармпрепаратом с 177Lu. В июне–ноябре 2021 г. в центре в рамках Приказа Минздрава России № 1218н от 12.11.2020 г. радиофармпрепаратом 225Ас-ПСМА было пролечено три пациента: одному был проведён один курс радиотерапии, двум другим – три курса радиотерапии с интервалом в два месяца. Активность вводимого РФЛП составляла 8 МБк [26] (рис. 6).

Рис. 6.

Результаты РЛТ РФЛП 225АС-ПСМА пациента с мКРРПЖ

Радионуклид 225Ас (период полураспада 9.92 дня; энергия альфа-частиц 5.94 МэВ) является альфа-излучающим изотопом, физико-химические характеристики которого идеально подходят для целей ядерной медицины, а единственный его недостаток – редкость. В мире 225Ас получают в небольших количествах лишь в трёх центрах: АО “ГНЦ НРФ – ФЭИ” (Обнинск, Россия), OakRidge National Laboratory (Штат Теннесси, США), Institute for Transuranium Elements (Карлсруе, Германия). В РНЦРХТ им. ак. А.М. Гранова Минздрава России, как и в НМИЦ радиологии Минздрава России, проводили исследования с отечественным 225Ас. Введение в печёночную артерию радиоактивных микросфер – эндоваскулярная радиоэмболизация печени (SIRT, РЭ) – один из самых эффективных методов лечения нерезектабельного рака печени [27, 28]. В мире для РЭ разрешены к клиническому применению микросферы с радионуклидом 90Y (Theraspheres, MDS Nordion, Канада; SIR-spheres, Sirtex Medical, Австралия) и микросферы с 166Но (QuiremSpheres, Quirem Medical BV, Deventer, the Netherlands) [27–30]. В НМИЦ радиологии Минздрава России проводятся клинические испытания оригинального отечественного РФЛП гепаторен-МРНЦ на основе микросфер альбумина крови человека диаметром 20–40 мкм, меченных 188Re, для лечения нерезектабельного рака печени.