Высокомолекулярные соединения (серия А), 2022, T. 64, № 4, стр. 260-266

ВВЕДЕНИЕ

Пластификация является распространенным методом модификации физико-химических, механических и других свойств синтетических полимеров и сополимеров [1–3]. В последнее время системы полимер–пластификатор широко применяются в медицине, позволяя значительно повысить ее эффективность и расширить возможности в области диагностики и лечения заболеваний [4–10]. Необходимым условием, определяющим возможность использования полимерного материала в любой сфере медицины, является наличие у него таких свойств, как нетоксичность, стойкость по отношению к биологическим средам, способность выдерживать стерилизацию без существенного изменения свойств. Более того, он не должен обладать сенсибилизирующим, канцерогенным, мутагенным и тератогенным действием. Одной из перспективных областей применения полимеров в медицине можно назвать конструирование трансдермальных терапевтических систем (ТТС), способных обеспечить доставку лекарственных веществ в определенной дозе к заданному органу – мишени в строго регламентированных временных интервалах [5, 6, 11–16]. Такие терапевтические системы нового поколения являются пролонгированными, не вызывают болевого шока, а лекарственное вещество не подвергается разрушающему действию в желудочно-кишечном тракте. При создании ТТС широкое применение находят акриловые полимеры и сополимеры [8, 13, 17, 18].

Ранее в работах [18, 19] была изучена температура стеклования в ряде сополимеров бутилметакрилата (БМА) с метакриловой кислотой (МАК) с содержанием последней от 7.6 до 37.3 мол. %, измерена их теплоемкость в области 6–330 К и рассчитаны термодинамические характеристики (энтальпия, энтропия и функция Гиббса) от Т →0 до 330 К. Построены изотермы концентрационных зависимостей указанных характеристик сополимера БМА–МАК. Также рассмотрено влияние некристаллизующегося пластификатора ди-2-этилгексилфталата (диоктилфталата, ДОФ) на температуру стеклования сополимеров БМА–МАК (7.6 и 25.1 мол. %) и построены диаграммы физических состояний указанных систем сополимер–пластификатор [18].

На основании изложенного выше, с научной и практической точки зрения необходимо было изучить влияние кристаллизующегося пластификатора диметилфталата (ДМФ) на температуру стеклования сополимера БМА–МАК, определить растворимость ДМФ в сополимере и сопоставить полученные результаты с ранее изученной системой БМА–МАК (7.6 мол. %) + ДОФ. Был использован дифференциальный термический анализ в области 80–450 К [9, 18] и низкотемпературная адиабатная калориметрия в области 80–320 К [9, 20, 21]. Проведенные исследования позволили выбрать оптимальный качественный и количественный состав связующего для конструирования матричной трансдермальной терапевтической системы.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Синтез сополимера БМА–МАК с содержанием последнего 7.6 мол. % осуществляли суспензионной полимеризацией по запатентованной методике [18, 19, 22]. Предложенная методика позволяет синтезировать сополимеры БМА с МАК до глубокой степени конверсии мономеров (99.5–99.8%), свободных от остаточного мономера БМА и содержащих незначительное количество воды (<0.5 мас. %). Благодаря этому получаемый сополимер нетоксичен. Такие сополимеры могут быть использованы в медицине для создания связующего для ТТС.

Синтез проводили путем суспензионной полимеризации мономеров в водной среде при рН 3 в присутствии инициатора – перекиси бензоила в две стадии: в течение 2 ч при температуре 343 К и 2.5 ч при 353 К в присутствии стабилизатора (0.3–0.6 мас. %) – сополимера метакрилата натрия (84 мас. %) с метакриловой кислотой (16 мас. %) при концентрации инициатора 1.5 мас. %. После этого сополимер промывали несколько раз дистиллированной водой и сушили. Состав сополимера определяли методом кислотно-основного неводного титрования карбоксильных групп МАК на высокочастотном титраторе ТВ-6Л1 [23]. Молекулярную массу (ММ) сополимера устанавливали вискозиметрическим методом после метилирования карбоксильных групп, а также методом гель-проникающей хроматографии. Значения ММ, найденные данными методами, хорошо совпали; ММ = 8.8 × 10⁴. Рентгеноструктурный анализ показал, что полученный статистический сополимер БМА–МАК полностью аморфен. Молярную массу повторяющегося звена сополимера (услов. моль) рассчитывали по уравнению:

где Х₁ и Х₂ – мольные доли БМА и МАК, М₁ и М₂ – молярные массы повторяющегося звена БМА и МАК соответственно.

Мономеры БМА и МАК очищали фракционированием при пониженном давлении. По данным хроматографического анализа содержание основного компонента в отобранных фракциях мономеров составляло 99.9 мас. %. Показатели преломления n_D при 293 К для БМА и МАК составляли 1.4240 и 1.4314 соответственно, что совпадало с надежными литературными данными [24].

Пластификатором служил “чистый” ДМФ. Его дополнительно очищали фракционированием при пониженном давлении [25]. Отбирали фракцию, имеющую следующие физико-химические характеристики при 293 К: n_D = 1.5158, ρ = = 1.1898 г/см³, η = 13.93 сПз, которые соответствуют надежным литературным данным [26].

Пластифицированные образцы готовили смешением сополимера и пластификатора в присутствии гомогенизатора этанола [3, 9, 18]. Приготовление образцов проводили в соответствии с ТУ 2216–001–25567297–2001. Для этого сначала смешивали при комнатной температуре этиловый спирт и пластификатор в соотношении 1.0 : 1.5 по объему. Затем в смесь жидких компонентов (3.57 объемных частей) вносили сополимер (1 мас. часть). Композицию перемешивали до получения вязкой однородной прозрачной массы. Образцы нагревали при температуре 353 К в течение 6 ч, после чего гомогенизатор удаляли в вакууме. Отсутствие этанола в образцах контролировали хроматографически. В результате получали визуально однородные прозрачные образцы.

ДТА в области 80–450 К осуществляли на установке, конструкция которой и методика работы описаны в работах [3, 9, 18]. Навески образца и эталона составляли 0.3–0.5 г. Эталоном служил кварц. Эталон и образцы загружали в герметизируемые алюминиевые тигли, чтобы предотвратить испарение ДМФ из последних. Эксперимент выполняли в атмосфере гелия. Скорость нагревания в опытах составляла 5 град/мин. Отклонение от линейности не превышало 1%. Для измерения температуры образца и разности температуры между образцом и эталоном использовали хромель-копелевые термопары. Измерительную термопару калибровали по образцовому платиновому термометру сопротивления и реперным веществам во всей области температуры. Погрешность измерения температуры ±0.5 К. Для проверки работы установки ДТА находили температуру плавления Т_пл эталонного н-гептана и температуру стеклования Т_с очищенного глицерина. Полученные результаты совпали с соответствующими литературными данными для н-гептана с погрешностью 0.2 К [27], для глицерина − 1 К [28]. По рекомендации International Confederation for Thermal Analysis and Calorimetry (ICTAC) [29] за Т_с принимали среднюю температуру интервала, в котором происходит переход, так как именно она обладает наилучшей воспроизводимостью.

Для определения предела растворимости ДМФ в сополимере БМА–МАК (7.6 мол. %) калориметрическим методом [1–3, 9, 14, 18] приготовили образец (m = 3.5577 г), содержавший 85.1 мас. % пластификатора. Измерение теплоемкости ($C_{p}^{{^{ \circ }}}$) в области 80–320 К проводили в вакуумном адиабатическом калориметре конструкции Харьковского физико-технического института низких температур АН Украины [9, 20]. Температуру измеряли платиновым термометром сопротивления. Энергетический эквивалент калориметра устанавливали путем измерения теплоемкости калориметрической ампулы, заполненной гелием до давления 8.5 кПа. Он не превышал 40% от $C_{p}^{{^{ \circ }}}$ калориметра с веществом в изученном интервале температуры. Для проверки методики на отсутствие систематической ошибки определяли теплоемкость эталонной бензойной кислоты марки К-1 (Всероссийский научно-исследовательский институт метрологии им. Д.И. Менделеева, Санкт-Петербург). Различие полученных результатов и данных работы [30] составило 0.3% при Т = 80−320 К. Подъем температуры в опытах по измерению теплоемкости составлял 1.0−3.0 К, поэтому поправку на кривизну функции $C_{p}^{{^{ \circ }}}$ = f(T) не вводили. Отклонение экспериментальных данных от усредняющих кривых в пределах 0.3%.

Расчет концентрации ω (мас. %) насыщенного при Т_пл ДМФ раствора его в сополимере БМА–МАК выполняли по формуле (2) [1–3, 9, 14, 18]

Здесь q (Дж) − количество энергии в форме теплоты, необходимое для плавления кристаллов фазы “свободного” ДМФ; Δh (87.3 ± 0.2 Дж/г [3, 26]) − удельная энтальпия плавления ДМФ; m (г) − масса образца; С₂ (мас. %) − массовая доля ДМФ в образце сополимера. Погрешность определения растворимости этим методом составляла 0.5–1.0% (выражена доверительным интервалом с вероятностью 95%).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Полученные экспериментальные результаты представлены на рис. 1–3 и в табл. 1, 2. Как показали исследования методами ДТА и калориметрии физико-химических свойств образцов сополимера БМА–МАК с различным содержанием кислоты [18, 19], у них проявляется два или три интервала расстеклования в зависимости от состава. Два значения Т_с наблюдались у сополимеров, содержавших до 20 мол. % МАК, у остальных (до 40 мол. % МАК) – три значения Т_с. Это свидетельствует о многофазности статистических сополимеров БМА–МАК, что связано, во-первых, с распределением МАК между водной фазой и каплями эмульсии БМА в процессе синтеза сополимера. Во-вторых, с конверсионной неоднородностью по составу, которая возникает при полимеризации до глубоких конверсий [23]. В условиях суспензионной полимеризации [18, 19, 22] получается сополимер БМА−МАК, на поверхности гранул которого адсорбируются молекулы сополимера БМА−МАК, сильно обогащенного МАК, полученные растворной полимеризацией. Таким образом, все получаемые гранулы сополимера образуют так называемую “мягкую фазу”, которая расстекловывается при Т_с1. “Оболочка”, образованная сополимером, сильно обогащенным МАК, образует “жесткую фазу”, которой соответствует расстеклование при Т_с2. Морфология суспензионных частиц сополимера БМА–МАК типа ядро-оболочка подтверждается электронно-микроскопическими исследованиями подобных систем [13, 18, 31, 32].

Проведена оценка конверсионной неоднородности сополимеров БМА–МАК (7 и 30 мол. %) по составу [18]. Для этого по формуле Мейера была рассчитана зависимость мгновенного состава мономерной смеси f₂ от степени превращения. Далее по дифференциальному уравнению Майо–Льюиса были определены мгновенные составы сополимера ${{F}_{2}}$, а также рассчитан средний состав сополимера ${{\bar {F}}_{2}}$ с использованием уравнения баланса по компоненту М₂. Сделанные расчеты [18] подтвердили представленные выше объяснения.

Сополимер, содержавший 7.6 мол. % МАК, представляет собой двухфазную систему и имеет два температурных интервала расстеклования со средними значениями температуры Т_с1 = 306 К и Т_с2 = 419 К [18, 19]. У пластифицированных образцов сополимера (<18 мас. % ДМФ) проявляются те же два температурных интервала расстеклования, средние значения (Т_с1 и Т_с2) которых существенно понижаются в сравнении с исходным сополимером (табл. 1; рис. 1).

У образцов, содержащих более 18 мас. % пластификатора, наблюдается расстеклование насыщенного раствора ДМФ в “мягкой фазе” сополимера и стеклообразного избытка пластификатора $T_{{{\text{c}}1}}^{'}$, который затем кристаллизуется из состояния переохлажденной жидкости (рис. 1, кривая 3'). После завершения кристаллизации образцы вновь охлаждались до 80 К. При повторном нагревании (рис. 1, кривая 3) у образцов проявляется расстеклование лишь насыщенного раствора пластификатора в “мягкой фазе” (Т_с1), затем − плавление фазы избытка ДМФ, после завершения которого расстекловывается раствор пластификатора в “жесткой фазе” (Т_с2).

Методом, описанным в работах [9, 18], по результатам ДТА пластифицированных образцов, содержавших более 20 мас. % ДМФ, была определена площадь эндотермического пика плавления фазы “свободного” ДМФ. Построена зависимость удельной площади пика плавления фазы “свободного” ДМФ (δ) от его общего содержания в смеси (С₂, мас. %). Полученная зависимость аппроксимируется линейным уравнением

Экстраполируя ее на нулевое значение удельной площади пика, оценена концентрация насыщенного при 273 К раствора ДМФ в сополимере. Она оказалась равной ω = 18 ± 2 мас. % ДМФ.

Для более точного определения растворимости ДМФ в сополимере была измерена теплоемкость образца смеси сополимера БМА–МАК (7.6 мол. %), с 85.1 мас. % ДМФ (рис. 2). Перед измерением теплоемкости система быстро (~20 К/мин) охлаждалась в калориметре до 80 К. При последующем медленном нагревании в области от 80 до 220 К на кривой теплоемкости (кривая АВС) при 191 К проявился переход, который относится к расстеклованию насыщенного раствора ДМФ в сополимере и стеклообразного “свободного” ДМФ ($T_{{\text{c}}}^{'}$) (отрезок ВС). После этого перехода образовавшийся переохлажденный жидкий “свободный” ДМФ закристаллизовывалася. Такой процесс носит экзотермический характер и сопровождается выделением энергии в форме теплоты. После повторного охлаждения системы до 80 К и последующего медленного нагревания на кривой теплоемкости (кривая ADE) при 218 К проявился переход (отрезок DE), относящийся к расстеклованию насыщенного раствора ДМФ в сополимере (Т_с). Около 273 К наблюдался разрыв (интервал EFG) на кривой $C_{p}^{^\circ }$ =  f(T) – эндотермический эффект, обусловленный плавлением закристаллизовавшегося “свободного” ДМФ (Т_пл = 272.83 К). По калориметрическим данным ДМФ плавится при 274.16 К [3, 26].

Методом непрерывного ввода энергии в калориметр было найдено количество энергии в форме теплоты, необходимое для плавления кристаллов фазы “свободного” ДМФ. По отношению этой величины к удельной энтальпии плавления ДМФ рассчитана масса кристаллов ДМФ. Зная массу образца и массовую долю ДМФ в нем, установлена растворимость ДМФ в сополимере (ω) при 273 К в массовых долях по формуле (2). Исходные данные и результаты двух опытов по определению предела растворимости ДМФ в сополимере БМА–МАК (7.6 мол. %) приведены в табл. 2.

Таким образом, результаты растворимости ДМФ в “мягкой фазе” сополимера БМА–МАК (7.6 мол. %) по калориметрическим данным (ω = = 17.0 ± 1.0 мас. %) и ДТА (ω = 18 ± 2 мас. %) в пределах погрешности определения совпадают между собой.

По полученным данным о температуре стеклования, температуре плавления фазы избытка ДМФ и растворимости пластификатора в сополимере была построена диаграмма физических состояний пластифицированной системы (рис. 3). Основными элементами диаграммы являются концентрационные зависимости температуры стеклования пластифицированных “мягкой” (кривая CЕD) и “жесткой” (кривая АВ) фаз. Отрезок ED' соответствует температуре расстеклования смеси насыщенного раствора пластификатора в “мягкой фазе” сополимера и стеклообразной фазы “свободного” ДМФ. Такое состояние системы получается при быстром (~20 К/мин) охлаждении. MN – линия температуры плавления (Т_пл = 273 ± 1 К) фазы “свободного” ДМФ. Линия GEMS делит диаграмму на две области: слева − область значений концентрации, при которых весь введенный пластификатор растворяется (молекулярно распределяется) в “мягкой” и “жесткой фазах” сополимера; справа − кроме растворов пластификатора в фазах сополимера присутствует также фаза “свободного” ДМФ. Таким образом, линия GEMS является левой ветвью кривой взаимной растворимости. Как известно [33], растворимость зависит от температуры. Однако авторами работ [1, 3, 9, 14, 18] на основании экспериментальных данных и расчетов термодинамических характеристик систем поливинилтриметилсилан–циклогексан [1], нитрат целлюлоза–триацетин [1, 3], нитрат целлюлоза–дибутилфталат [3] и нитрат целлюлоза–нитроглицерин [3, 9, 14, 18] было показано, что изменение растворимости пластификатора в полимере при температуре ниже Т_пл пластификатора невелико и составляет 2–4 мас. %. Поэтому в пределах погрешности определения растворимости пластификатора в полимере ее можно принять постоянной в указанной области температуры (отрезок GEM).

Употребление термина “свободный” по отношению к ДМФ несколько условно, поскольку в действительности существует раствор сополимера в пластификаторе. Однако концентрация сополимера в этом растворе настолько мала, что практически не влияет на температуру плавления ДМФ, которая близка к температуре плавления чистого ДМФ, а следовательно, мы имеем право называть избыток пластификатора “свободным”, не забывая при этом об условности данного понятия.

Кроме того, Т_пл пластификатора остается неизменной в области двухфазности системы в соответствии с правилом фаз Гиббса [1, 33]. В этой области концентрации равновесие в системе нонвариантно. Аналогичным образом ведут себя, например, системы диацетат целлюлозы (ДАЦ)–ДМФ, ДАЦ–трифенилфосфат (ТФФ) [3], ДАЦ–диэтилфталат [1] и крахмал–вода [9, 14], в которых экспериментально удалось получить кривую взаимной растворимости компонентов с верхней критической температурой растворения.

Как видно из диаграммы (рис. 3; табл. 1), двухфазная смесь, состоящая из насыщенного раствора ДМФ в сополимере БМА–МАК и фазы “свободного” ДМФ, ведет себя по-разному в зависимости от термической предыстории. При быстром (~20 К/мин) охлаждении застекловывается как насыщенный раствор ДМФ в сополимере, так и фаза “свободного” ДМФ. Эта смесь расстекловывается в одном температурном интервале (рис. 3, отрезок ED'). Ее $T_{{{\text{c}}1}}^{'}$ ниже, чем Т_с1 насыщенного раствора (табл. 1; рис. 3, отрезок ED). Можно предположить, образование кластеров из двух и более молекул ДМФ в процессе его взаимодействия с макромолекулами сополимера при значениях концентрации пластификатора, превышающих предел его растворимости в сополимере. Так, как правило, происходит в системах, в которых растворимость пластификатора в полимере невелика и пластификатор не успевает до достижения предела растворимости его в полимере понизить Т_с полимера до своей собственной. Данное явление наблюдалось, например, в системах ДАЦ–ТФФ [3], крахмал–вода, грибной хитин–вода и некоторые сывороточные белки крови человека (иммуноглобулин, альбумин)–вода [9, 14].

Прослеживается также сложная концентрационная зависимость Т_с2 сополимера (табл. 1; рис. 3, кривая АВ). Зависимость проходит через минимум при ~55 мас. % ДМФ (рис. 3, точка F). Объяснить такой характер изменения Т_с2 можно следующим образом. Растворимость ДМФ в сополимере БМА–МАК невелика. После насыщения пластификатором “мягкой фазы” сополимера небольшие молекулы ДМФ (по сравнению с другими эфирами фталевой кислоты [3]) продолжают проникать в оболочку суспензионных частиц (“жесткая фаза”), образуя пересыщенный раствор пластификатора в сополимере и понижая Т_с2. Начиная с определенной концентрации (55 ± ± 5 мас. % ДМФ), избыток пластификатора выделяется из “жесткой фазы” сополимера и Т_с2 повышается (рис. 3, точка L). При охлаждении системы ниже Т_пл ДМФ он кристаллизуется. Если проэкстраполировать отрезок LB до пересечения с отрезком AF, получаем точку S, которая соответствует растворимости пластификатора в “жесткой фазе” сополимера (30 ± 5 мас. % ДМФ). Похожая зависимость Т_с2 =  f(C₂) была получена в системе сополимер БМА–МАК (25.1 мол. %) + ДОФ [18]. В данном случае такой характер концентрационной зависимости Т_с2 объяснялся наличием в системе “промежуточной фазы” сополимера и перераспределением ДОФ между “жесткой” и “мягкой фазами” сополимера [18].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные результаты позволили сделать вывод о том, что ДМФ как пластификатор для данного сополимера обладает рядом недостатков. Его растворимость в изученном сополимере мала, а следовательно, трудно получить связующее для ТТС, обладающее необходимым комплексом свойств и не содержащее одновременно избыток пластификатора. Избыток же ДМФ может затруднить эксплуатацию ТТС, а также ее транспортировку и хранение, так как кристаллизация ДМФ при нарушении температурного режима может вызвать повреждение связующего и привести терапевтическую систему в негодность.

Напротив, как показали исследования [18], ДОФ обладает рядом достоинств по сравнению с ДМФ. Он имеет высокую растворимость (~70 мас. %) в сополимере БМА–МАК (7.6 мол. %) и не кристаллизуется при охлаждении. ДОФ понижает Т_с1 сополимера до 182 К, т.е. является более эффективным пластификатором по сравнению с ДМФ. Это дает возможность получать связующее для ТТС, имеющее необходимый комплекс физико-химических свойств. При этом негативные характеристики связующего с ДМФ, отмеченные выше, в системе с ДОФ отсутствуют.