1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Биоорганическая химия
  4. T. 45, № 1, 2019

Биоорганическая химия, 2019, T. 45, № 1, стр. 69-74

Противовирусная активность ацильных производных бетулина, бетулиновой и дигидрохинопимаровой кислот

О. Б. Казакова *, И. Е. Смирнова *, Л. А. Балтина *, Е. И. Бореко *, О. В. Савинова *, А. Г. Покровский ***

* Уфимский Институт химии – обособленное структурное подразделение ФГБНУ УФИЦ РАН, Россия, 450054, Уфа, проспект Октября, 71

** Государственное учреждение “Республиканский научно-практический центр эпидемиологии и микробиологии”, Республика Беларусь, 220114, Минск, ул. Филимонова, 23

*** ФБУН государственный научный центр вирусологии и биотехнологии “Вектор”, Россия, 630059, пос. Кольцово, Новосибирская обл.

Поступила в редакцию 30.03.2018
После доработки 01.04.2018
Принята к публикации 10.04.2018

Полный текст (PDF)

Аннотация

Осуществлен синтез ряда ацильных производных бетулина и дигидрохинопимаровой кислоты и изучена их противовирусная активность в отношении вирусов гриппа А (H7N1), герпеса простого I типа (ВГП-I), ЕСНО 6 и ВИЧ-1 в сравнении с ранее синтезированными ацилатами и исходными терпенодами. Установлено, что ацилаты бетулина и бетулиновой кислоты в целом не имеют преимущества в ингибировании репродукции всех использованных вирусов в сравнении с бетулиновой кислотой, в то же время структурная модификация положений С3 и С28 тритерпенового остова позволяет несколько менять спектр противовирусного действия. Модификация дигидрохинопимаровой кислоты по положению С4 привела к усилению активности в отношении вируса гриппа А (H7N1).

Ключевые слова: тритерпеноиды, дитерпеноиды, бетулин, хинопимаровая кислота, ацилаты, противовирусная активность

ВВЕДЕНИЕ

Развитие химии терпеноидов в последние десятилетия привело к получению целого ряда уникальных биологически активных веществ, перспективных для медицины в качестве противовирусных агентов [1, 2], среди которых особый интерес представляют производные с ацильным фрагментом [3, 4]. Достигший этапа клинических исследований бевиримат (3',3'-диметилсукцинилбетулиновая кислота) ингибирует последние стадии репликации вируса [5]. Ацилпроизводные мороновой кислоты превосходят по анти-ВИЧ активности бевиримат [6]. Коньюгат глицирризиновой кислоты с этиловым эфиром D-триптофана проявил активность в отношении вирусов гриппа A (подтипы H3N2, H1N1, H5N1) и гриппа В c индексом селективности в диапазоне от 10 до 29, а также в отношении респираторно-синцитиального вируса человека (индекс селективности >25) [7]. Бисникотиноат бетулина обладает широким спектром фармакологической, в том числе противовирусной, активности [8, 9]. Карбеноксолон эффективен при лечении герпесвирусной инфекции у добровольцев [10]. Производные малеопимаровой и дигидрохинопимаровой кислот показали активность в отношении широкого спектра вирусов [11, 12].

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящей работе представлены данные о противовирусной активности тритерпеноидов (бетулина, бетулиновой кислоты) и дитерпеноида (дигидрохинопимаровой кислоты), а также ряда их ацилатов в отношении вирусов гриппа типа А (H7N1), герпеса простого 1 типа (ВГП-1), безоболочечного РНК-вируса (ECHO 6) и вируса иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1).

Схема 1.

Условия. i – янтарный или фталевый ангидрид, DMAP, пиридин, кипячение, 12 ч.

Ацилаты тритерпеноидов (IV)–(VIII) синтезированы нами ранее [13] путем взаимодействия бетулина (I), ацетилбетулина (II), бетулиновой кислоты (III) с ангидридами или хлорангидридами соответствующих кислот в пиридине. Ацилаты бетулиновой кислоты (IX), (X) синтезированы по этой же методике [13] в данной работе (схема 1).

Схема 2.

Условия. i – 3,3-диметилянтарный ангидрид, DMAP, пиридин, кипячение, 12 ч.

Ацилирование метилового эфира дигидрохинопимаровой кислоты (XI) (3,3)-диметилянтарным ангидридом привело к производному (XII) с (3',3'-диметил)гемисукцинильным фрагментом (схема 2), с выходом 75% после хроматографической очистки; структура соединения подтверждена спектральными данными. Производные (XIII)–(XV) получали из соединения (XI) в соответствии с литературными данными [14–16].

Результаты опытов по изучению противовирусной активности представлены в табл. 1. Бетулиновая кислота (III) проявила наиболее выраженное противовирусное действие в отношении ВГП-1 и ВИЧ-1. Подавление репродукции ВГП-1 и ВИЧ-1 при этом превышало 100 раз в сравнении с необработанными контролями вирусов. Ацилаты (V) и (VI) проявили вирусингибирующие свойства в отношении вируса гриппа А, при этом в присутствии более активного соединения (V) титр вируса снижался более чем в 100 раз в диапазоне концентраций 39.5–316 мкM. Соединения (IV), (IX), (VI) и (VIII) подавляли репродукцию ВГП-1. Наиболее активный ацилат (VI) вызывал 100-кратную редукцию признаков размножения вируса в концентрациях от 131 до 524 мкM. Бетулиновая кислота (III) обеспечивала такой эффект в несколько более широком диапазоне концентраций (55–438 мкM). Все исследованные соединения проявили противовирусную активность в отношении вируса ЕСНО 6. Однако снижение титра вируса было достаточно выражено в основном лишь в присутствии веществ в максимальной исследованной концентрации (МПК).

Таблица 1.

Противовирусная активность производных бетулина, бетулиновой и дигидрохинопимаровой кислот

Соединение Вирусы
гриппа А ВГП-I ECHO 6 ВИЧ-I*
EC50, мкМ EC90, мкМ (МПК/EС90) EC50, мкМ EC90, мкМ (МПК/EС90) EC50,
мкМ 		EC90, мкМ (МПК/EС90) EC50, мкМ EC90, мкМ (СС50/EС90)
(III) >219.0 >219.0 (<1) 5.1 6.6 (33.4) 0.007 219.0 (1) 0.3 7.7 (28.7)
(IV) >5.1 >5.1 (<1) 2.2 3.42 (1.5) 7.9 13.1 (1.6) 4.8 13.7 (4.7)
(V) 21.5 29.5 (6.78) >79.0 >79.0 (<1) 31.8 >79.0 (<1) н.и. н.и.
(VI) 222.6 877.9 (1.2) 11.3 27.6 (18.9) н.и. н.и. н.и. н.и.
(VII) н.и. н.и. >9.6 >9.6 (<1) н.и. н.и. н.и. н.и.
(VIII) н.и. н.и. 3.5 8.3 (2.0) н.и. н.и. н.и. н.и.
(IX) >5.4 >5.4 (<1) 2.4 7.9 (3.2) 2.3 6.4 (3.5) н.и. н.и.
(X) >1.2 >1.2 (<1) >82.7 >82.7 (<1) 7.0 9.9 (1) 1.3 14.9 (11.1)
(XI) 513.51 929.96 (1.82) н.и. н.и. н.и. н.и. н.и. н.и.
(XII) 7.5 9.3 (1.5) н.и. н.и. н.и. н.и. н.и. н.и.
(XIII) 36.9 65.1 (3.2) н.и. н.и. н.и. н.и. н.и. н.и.
(XIV) 7.6 11.3 (1.4) н.и. н.и. н.и. н.и. н.и. н.и.
(XV) 115.1 855.9 (7.1) н.и. н.и. н.и. н.и. н.и. н.и.

EC50, EC90 50- и 90% -е эффективные концентрации; МПК – максимальная переносимая концентрация; МПК/ЕС90 – индекс селективности; СС50 50%-я цитотоксическая концентрация; н.и. — не исследовали.

Соединения (III), (IV) и (X) проявили анти-ВИЧ-1-активность в культуре клеток МТ-4, эффективно ингибируя накопление вирусспецифического белка p24. Наиболее активными оказались бетулиновая кислота (III) и ее фталат (X), их эффективность была более выражена при внесении разведений веществ одновременно с инфицированием клеток, а активность соединения (IV) практически не зависела от времени внесения.

Таким образом, изученные ацилаты бетулина и бетулиновой кислоты в целом не имеют преимущества в противовирусной активности в отношении ВГП-1, ECHO 6 и ВИЧ-1 в сравнении с бетулиновой кислотой (III). Вместе с тем, структурная модификация положений С3 и С28 позволяет изменить спектр противовирусного действия. Так, гемисукцинат (IX) проявляет активность в отношении вируса гриппа А, что для тритерпеновых производных ряда лупана в сравнении с вирусами герпеса и ВИЧ, согласно имевшимся до недавнего времени данным [17], менее характерно. По-видимому, анти-ВИЧ-активность ацильных производных бетулиновой кислоты связана с более поздними стадиями репликативного цикла ВИЧ (созревание) [8] в зависимости от наличия заместителя при С3, что согласуется с данными работы [18].

Активность производных (XII)–(XV) дигидрохинопимаровой кислоты (XI), исследована в отношении вируса гриппа A (H7N1). Значения отношения максимальных нетоксичных концентраций для соединений (XII) и (XIV) к их 90% эффективным концентрациям составили 1.5 и 1.4, соответственно, что говорит об их слабой противовирусной активности. Для соединения (XIII) этот показатель составил 3.2. Наиболее выраженную активность проявило соединение (XV) cо значением МПК/EС90 7.1. Гемифталат и 3',3'-диметилгемисукцинат дигидрохинопимаровой кислоты не проявили активности, циклизация по положению С1 с образованием 1β,13-эпоксипроизводного сказывалась положительно на проявление активности. Наиболее активный оксим (XV) вызывал 100-кратное ингибирование размножения вируса в концентрациях от 115 до 855.9 мкМ.

В целом, полученные данные свидетельствуют о том, что тритерпеноиды лупанового, дитерпеноиды абиетанового типа и их производные представляют интерес для дальнейших исследований как соединения с противовирусными свойствами, причем в спектре их действия могут находиться самые различные вирусы [19–22]. Оригинальность механизма действия этих соединений, направленного на начальные и заключительные стадии репродукционного цикла вирусов и не затрагивающего вируссинтетические процессы, привлекает возможностями относительно безопасного и эффективного химиотерапевтического вмешательства, преодоления лекарственной устойчивости возбудителей к применяющимся противовирусным препаратам и увеличения эффективности при комбинированном использовании препаратов.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Температуры плавления определяли на микростолике “Boetius”. Оптическое вращение измеряли на поляриметре “Perkin-Elmer 241 MC” (Германия) в трубке длиной 1 дм. ТСХ-анализ проводили на пластинках Сорбфил (ЗАО Сорбполимер, Россия), используя систему растворителей хлороформ–этилацетат, 40 : 1. Вещества обнаруживали 10% раствором серной кислоты с последующим нагреванием при 100–120°С в течение 2–3 мин. Элементный анализ осуществляли на СHNS-анализаторе Eurо EA-3000, основной стандарт ацетанилид. Колоночную хроматографию проводили на Al2O3 (Реахим). Спектры 1Н-ЯМР, 13С (δ, м.д.; J, Гц) зарегистрированы для растворов в CDCl3 на ЯМР-спектрометре высокого разрешения “Bruker” AvanceIII с рабочей частотой 500.13 МГц (1H), 125.47 МГц (13C) с использованием 5-мм датчика с Z-градиентом PABBO при постоянной температуре образца 298 K. Химические сдвиги приведены в миллионных долях относительно сигнала внутреннего стандарта тетраметилсилана. Спектры 1H-, 13C-ЯМР, описанных соединений получены с использованием оборудования Центра коллективного пользования “Химия” УфИХ УФИЦ РАН.

Соединения (I)–(VIII) [13], (XI), (XIV) [14], (XIII) [15] и (XV) [16] синтезировали, как описано ранее.

Синтез соединений (IX), (X) и (XII). К раствору 1 ммоль соединения (III) или (XI) в 20 мл безводного пиридина добавляли 2 ммоль янтарного, (3,3)-диметилянтарного или фталевого ангидрида, каталитическое количество диметиламинопиридина. Реакционную массу кипятили 12 ч, выливали в 20 мл 5%-ного раствора НСl, осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили, продукты реакции хроматографировали на колонке с Al2O3, элюент – хлороформ.

3β-O-Гемисукцинилбетулиновая кислота (IX). Выход 0.49 г (88%). Т. пл. 259°С. $[\alpha ]_{D}^{{20}}$ +41° (c 0.01, CHCl3). Найдено, %: С 73.70; H 9.72. C34H52O6. Вычислено, %: C 73.33, H 9.43. (Mr 556.38). Спектр 1H-ЯМР: 0.82, 0.84, 0.85, 0.93, 0.97 (15Н, 5с, 5СН3), 1.10–1.80 (25Н, м, СН2, СН), 1.70 (3Н, с, СН3), 2.16–2.29 (1Н, м, Н13), 2.67 (4Н, дд, ОССН2СН2СО, J 3.1, J 6, H2', Н2''), 2.94–3.04 (1Н, м, Н19), 4.52 (1Н, дд, J 5.6, J 9.5, Н3), 4.61 и 4.74 (2H, оба уш. с., Н29). Спектр 13С-ЯМР: 14.6, 16.2, 16.2, 16.5, 18.2, 19.3, 20.9, 23.6, 25.4, 27.9, 29.2, 29.2 (–СН2СН2–), 29.4, 29.7, 30.5, 32.1, 34.1, 37.1, 37.8, 38.2, 38.3, 40.6, 42.4, 46.9, 49.2, 50.2, 55.3, 56.4, 81.5, 109.8, 150.3, 171.7, 178.3, 182.8.

3β-O-Фталилбетулиновая кислота (X). Выход 0.53 г (91%). Т. пл. 192°С. $[\alpha ]_{D}^{{20}}$ +52° (c 0.01, CH–Cl3). Найдено C 75.12; H 8.95. C38H52O6. Вычислено C 75.45, H 8.68. (Mr 604.38). Спектр 1H-ЯМР: 0.75, 0.77, 0.85, 0.90, 0.99 (15Н, 5с, 5СН3), 1.10–1.80 (25Н, м, СН2, СН), 1.64 (с, 3Н, СН3), 2.08–2.23 (1Н,м, Н13), 2.86–3.00 (м, 1Н, Н19), 4.53 (с, 1Н, Н29), 4.66 (2Н, уш. с., Н3, Н29), 7.44–7.54 (2Н,м, Н2', Н3'), 7.57–7.68 (1Н, м, Н1'), 7.72–7.81 (1Н,м, Н4'). Спектр 13С-ЯМР: 14.6, 16.0, 16.1, 16.5, 18.1, 19.2, 20.8, 23.0, 25.3, 27.9, 29.6, 30.4, 32.0, 34.1, 37.0, 37.1, 37.9, 38.2, 38.3, 40.6, 42.3, 46.9, 49.1, 50.3, 55.4, 56.4, 82.8, 109.7, 128.6, 129.4, 130.5, 130.7, 131.6, 133.5, 150.2, 167.8, 172.3, 183.1.

Метил-1β-О-(3',3'-диметил)гемисукцинилдигидрохинопимароат (XII). Выход 0.41 г (75%). Т. пл. 143°С. $[\alpha ]_{D}^{{20}}$ +33° (c 0.01, CHCl3). Найдено, %: С 70.98; Н 8.56. С33Н48О7. Вычислено, %: C 71.19; H 8.69. (Mr 556.34). Спектр 1H-ЯМР: 0.60 (3Н,с, Н18), 0.81–0.98 (2Н, м,CH), 1.03 (3Н, д, J 6.9, H16), 1.05 (3Н, д, J 6.9, H17), 1.15 (3Н, с, Н19), 1.32 (6Н, с, 2СН3), 1.39–1.98 (12Н, м, СН, СН2), 2.06–2.43 (7Н, м, СН, СН2), 2.62 (2Н, уш.с, Н2''), 2.68 (1Н, уш.с, Н12), 3.65 (3Н,с, Н21), 4.90 (1Н, дт, Н1, J1,1аx4.8, J1,2eq 5.0, J1,2еq10.2), 5.49 (1H, уш.c, H14), 9.05 (1Н, уш.с, СООН). Спектр 13С-ЯМР : 15.9, 16.9, 17.2, 19.7, 21.5, 21.9, 23.8, 25.3, 25.4, 30.2, 33.1, 35.2, 35.3, 36.4, 36.9, 37.9, 38.4, 40.6, 41.1, 44.2, 44.6, 47.2, 49.5, 50.1, 51.9, 62.2, 71.3, 124.4, 147.9, 170.4, 179.2, 181.9, 211.5.

Изучение противовирусной активности. Эксперименты выполняли с вирусом гриппа А/FPV/Rostock/34(H7N1) на первично-трипсинизированной культуре фибробластов эмбрионов кур (ФЭК) методом редукции бляшек, с вирусами герпеса простого I типа (ВГП-I, штамм 1 С) и ЕСНО 6 — на линии клеток рабдомиосаркомы человека (RD) с оценкой цитопатического эффекта [13]. Оценку активности соединений в отношении репродукции вируса иммунодефицита человека I типа (ВИЧ-1) проводили на культуре клеток МТ-4 измерением количества вирусспецифического белка р24 иммуноферментным методом согласно работам [23, 24]. Изучаемые вещества предварительно растворяли в 10% этаноле (или диметилсульфоксиде в экспериментах с ВИЧ-I) и далее готовили их последовательные разведения на поддерживающей среде (среда 199 или RPMI-1640, Sigma Chemical Co). Критериями наличия противовирусного действия считали снижение титра вируса или количества белка p24 ВИЧ-I в присутствии веществ в различных концентрациях в сравнении с необработанным контролем. Вычисляли 50- и 90% эффективные концентрации (EC50 и EC90) соединений и отношение 50% цитотоксической концентрации (СС50) к EC90 или максимальной переносимой концентрации (МПК) к ЕС90 (индекс селективности). Цитотоксичность веществ исследовали путем инкубации неинфицированной культуры клеток в течение 72–96 ч в присутствии различных концентраций соединений. Для вычисления СС50 или МПК определяли процент выживших Т-клеток после прокраски трипановым синим или учитывали цитопатическое действие веществ для ФЭК и RD.

Список литературы

  1. Xiao S., Tian Z., Wang Y., Si L., Zhang L., Zhou D. // Med. Res. Rev. 2018. P. 1–26.

  2. Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Толстиков Г.А., Толстиков А.Г., Флехтер О.Б. // Биоорг. хим. 2006. T. 32. C. 42–55. [Tolstikova T.G, Sorokina I.V., Tolstikov G.A., Tolstikov A.G., Flekhter O.B. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2006. V. 32. P. 37–49.]

  3. Lee K.-H. // J. Nat. Prod. 2010. V. 73. P. 500–516.

  4. Казакова О.Б., Медведева Н.И., Байкова И.П., Толстиков Г.А., Лопатина Т.В., Юнусов М.С., Запрутко Л. // Биоорган. химия. 2010. Т. 36. С. 841–848. [Kazakova O.B., Medvedeva N.I., Baikova I.P., Tolstikov G.A., Lopatina T.V., Yunusov M.S., Zaprutko L. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2010. V. 36. P. 771–778.]

  5. Connor A., Evans P., Doto J., Ellis C., Martin D.E. // J. Clin. Pharmacol. 2009. V. 49. P. 606–612.

  6. Yu D., Sakurai Y., Chen C.H., Chang F.R., Huang L., Kashiwada Y. Lee K.-H. // J. Med. Chem. 2006. V. 49. P. 5462–5469.

  7. Файрушина А.И., Балтина Л.А. (мл.), Балтина Л.А., Коновалова Н.И., Петрова П.А., Еропкин М.Ю. // Биоорг. хим. 2017. Т. 43. С. 427–434. [Fayrushina A.I., Baltina L.A.(Jr.), Baltina L.A., Konovalova N.I., Petrova P.A., Eropkin M.Yu. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2017. V. 43. P. 456–462.]

  8. Флехтер О.Б., Карачурина Л.Т., Нигматуллина Л.Р., Сапожникова Т.А., Балтина Л.А., Зарудий Ф.С., Галин Ф.З., Спирихин Л.В., Толстиков Г.А., Плясунова О.А., Покровский А.Г. // Биоорг. хим. 2002. T. 28. C. 543–550. [Flekhter O.B., Karachurina L.T., Nigmatullina L.R., Sapozhnikova T.A., Baltina L.A., Zarudii F.S., Galin F.Z., Spirikhin L.V., Tolstikov G.A., Plyasunova O.A., Pokrovskii A.G. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2002. V. 28. P. 494–500.]

  9. Флехтер О.Б., Карачурина Л.Т., Плясунова О.А., Нигматуллина Л.Р., Балтина Л.А., Покровский А.Г., Давыдова В.А., Зарудий Ф.С., Галин Ф.З., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А. Патент РФ № 2174982. 2001.

  10. Балтина Л.А., Кондратенко Р.М., Балтина (мл.) Л.А., Плясунова О.А., Покровский А.Г., Толстиков Г.А. // Хим.-фарм. журн. 2009. Т. 43. С. 3–12. [Baltina L.A., Kondratenko R.M., Baltina L.A. (Jr.), Plyasunova O.A., Pokrovskii A.G., Tolstikov G.A. // Pharm. Chem. Journal. 2009. V. 43. P. 539–548.]

  11. Tretyakova E.V., Smirnova I.E., Salimova E.V., Odinokov V.N. // Bioorg. Med. Chem. 2015. V. 23. P. 6543–6550.

  12. Флехтер О.Б., Медведева Н.И., Толстиков Г.А., Савинова О.В., Бореко Е. И., Долгушин Ф.М. // Биоорган. химия. 2009. Т. 35. С. 129–133. [Flekhter O.B., Medvedeva N.I., Tolstikov G. A., Savinova O.V., Boreko E.I., Dolgushin F.M. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2009. V. 35. P. 118–122.]

  13. Флехтер О.Б., Карачурина Л.Т., Поройков В.В., Нигматуллина Л.Р., Балтина Л.А., Зарудий Ф.С., Давыдова В.А., Спирихин Л.В., Байкова И.П., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. // Биоорган. химия. 2000. Т. 26. С. 215–223. [Flekhter O.B., Karachurina L.T., Poroikov V.V., Nigmatullina L.P., Baltina L.A., Zarudii F.S., Davydova V.A., Spirikhin L.V., Baikova I.P., Galin F.Z., Tolstikov G.A. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2000. V. 26. P. 192–200.]

  14. Смирнова И.Е., Третьякова Е.В., Флехтер О.Б., Спирихин Л.В., Галин Ф.З., Толстиков Г.А., Старикова З.А., Корлюков А.А. // Ж. орган. химии. 2008. Т. 44. С. 1623–1629. [Smirnova I.E., Tret’yakova E.V., Flekhter O.B., Spirikhin L.V., Galin F.Z., Tolstikov G.A., Srarikova Z.A., Korlyukov A.A. // Russ. J. Org. Chem. 2008. V. 44. P. 1598–1605.]

  15. Смирнова И.Е., Третьякова Е.В., Казакова О.Б., Старикова З.А., Федянин И.В. // Ж. структ. химии. 2009. Т. 50. С. 377–378. [Smirnova I.E., Tret’yakova E.V., Kazakova O.B., Srarikova Z.A., Fedyanin I.V. // J. Struct. Chem. 2009. V. 50. P. 378–380.]

  16. Смирнова И.Е., Третьякова Е.В., Казакова О.Б., Старикова З.А.// Ж. структ. химии. 2009. Т. 50. С. 379–381. [Smirnova I.E., Tret’yakova E.V., Kazakova O.B., Srarikova Z.A. // J. Struct. Chem. 2009. V. 50. P. 381–383.]

  17. Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Толстиков Г.А., Флехтер О.Б. // Биоорган. химия. 2006. Т. 32. С. 291–307. [Tolstikova T.G., Sorokina I.V., Tolstikov G.A., Tolstikov A.G., Flekhter O.B. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2006. V. 32. P. 261–276.]

  18. Huang L., Yuan X., Aiken C., Chen C.H. // Antimicrob. Agents. Chemother. 2004. V. 48. P. 663–665.

  19. Pavlova N.I., Savinova O.V., Nikolaeva S.N, Boreko E.I., Flekhter O.B. // Fitoterapia. 2003. V. 74. P. 489–492.

  20. Baltina L.A., Flekhter O.B., Nigmatullina L.R., Boreko E.I., Pavlova N.I., Nikolaeva S.N., Savinova O.N., Tolstikov G.A. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. V. 13. P. 3549–3552.

  21. Savinova O.V., Pavlova N.I., Boreko E.I. // Antibiot. Khimioter. 2009. V. 54. P. 16–20.

  22. Kazakova O.B., Giniyatullina G.V., Yamansarov E.Yu., Tolstikov G.A. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010. V. 20. P. 4088–4090.

  23. Федюк Н.В., Коновалов Е.Е., Локтев В.Б., Урываев Л.В., Куляндин С.А., Покровский А.Г. // Вопросы вирусол. 1992. Т. 37. С. 135–138.

  24. Балтина (мл.) Л.А., Балтина Л.А., Кондратенко Р.М., Непогодьев С.А., Field R.A. // Химия природн. cоедин. 2010. Т. 46. P. 485–491. [Baltina L.A. (Jr.), Baltina L.A., Kondratenko R.M., Plyasunova O.A., Nepogodieva S.A., Field R.A. // Chem. Nat. Comp. 2010. V. 46. P. 576–582.]

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Биоорганическая химия

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал