Биоорганическая химия, 2020, T. 46, № 2, стр. 201-206

ВВЕДЕНИЕ

Поиск и разработка новых противомикробных препаратов остается одной из актуальных проблем современной медицинской химии и микробиологии, что обусловлено распространяющейся резистентностью патогенных микроорганизмов к существующим химиотерапевтическим препаратам, а также утратой клинической значимости ряда антибиотиков. Возникновение устойчивости к антибиотикам приводит к снижению эффективности и длительности лечения заболеваний, росту числа госпитализаций, и увеличению видов бактериальных инфекций, не поддающихся лечению известными антибиотиками [1, 2].

Одним из перспективных путей создания новых противомикробных препаратов служит химическая модификация структур известных антибиотиков, природных соединений, в том числе – выделенных из растений [3–6].

Показано, что основные биологически активные компоненты как самого экстракта корней солодки голой и уральской (Glycyrrhiza glabra L, Gl. uralensis Fisher) (Leguminosae), так и выделяемые из них индивидуальные природные соединения, проявляют разнообразную биологическую и фармакологическую активность – противовирусную, противоопухолевую, противовоспалительную, противоязвенную, антиоксидантную, гепатопротекторную, антимикробную и др. [7]. Экстракты и компоненты экстрактов солодкового корня обнаружили противомикробную активность в отношении ряда грамположительных и грамотрицательных патогенных микроорганизмов, а также противогрибковую активность в отношении ряда грибков, тких как Phytium ultimum, Trichophyton mentagrophytes и Candida albicans [8, 9].

Основной пентациклический тритерпеноид, выделенный из экстрактов солодкового корня, глицирретовая (глицирретиновая) кислота (ГЛК) (I), проявляет активность в отношении тест-микробов стафилококковой, кишечной и спорообразующей групп [7]. ГЛК обнаружила защитное действие при грибковой инфекции C. albicans в мышиных моделях [8], а также при стафилококковой пневмонии, вызванной бактериями Staphylococcus aureus [9].

Глицирренат натрия показал in vitro выраженную противомикробную активность относительно золотистого стаффилококка и микобактерий [7]. Установлена антибактериальная активность сульфонамидных производных ГЛК в отношении грамположительных (St. aureus, Bacillus antherasis, Crynibacteria bovis) и грамотрициательных (Klebsiella pheumonie, Proteus vulgaris, Escherichia coli) бактерий [7]. Однако использование ГЛК в качестве базовой структуры (скаффолда) для синтеза ее биологически активных производных, а также изучение зависимости структура–активность до сих пор остаются малоизученным направлением.

Настоящая работа посвящена синтезу ряда азотсодержащих производных ГЛК, модифицированных по карбоксильной группе гидразидными фармакофорными группами, а также оценке их противомикробной и противогрибковой активности на панели штаммов грамположительных и грамотрицательных бактерий и грибков. О противомикробных свойствах данной группы производных ГЛК в литературе не сообщалось.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Синтез исходного гидразида ГЛК (IV) (схема 1) проводили обработкой гидразингидратом в хлористом метилене полученного хлорангидрида 3-О-ацетата глицирретовой кислоты (III), (выход 75%) [7]. Взаимодействием ацилгидразида (IV) с ароматическими альдегидами в этаноле при кипячении в течение 6 ч получены бензилиденгидразиды (V)–(IX) c выходами 70–75%, структура которых подтверждена спектрами ИК, ЯМР ¹Н и ¹³С, а также элементным анализом. В спектрах ЯМР ¹Н соединений (V)–(IX) в области слабого поля присутствуют дополнительные сигналы протонов CONH- и N=СН-групп и ароматических протонов (9.9–7.3 м.д.). В спектрах ЯМР ¹³С наблюдаются сигналы ароматических атомов углерода (132.2–111.0 м.д.). Для соединений (IV), (VI) и (VII) сняты ЯМР ¹Н (500 МГц) и ¹³С спектры высокого разрешения и проведено полное отнесение сигналов протонов и атомов углерода. Так, в спектрах ЯМР ¹Н соединений (VI) и (VII) протоны ОСН₃-группы ароматических остатков обнаруживаются при 3.88 и 3.86 м.д., протоны N=CH находятся в слабом поле (8.88–8.76 м.д.). Протоны N(CH₃)-группы в спектре соединения (IX) обнаруживаются при 3.07 и 2.99 м.д. соответственно.

Схема 1 .

Проведена оценка противомикробной активности ГЛК и ее производных в отношении грамположительных и граммотрицательных бактерий St. aureus, K. pneumonia, E. coli, Ps. aeruginosa, Pr. vulgaris, Citrobacter diversus, Ent. aerogenes, Ent. cloace и патогенных грибов C. albicans согласно [10, 11]. В качестве препаратов сравнения использовали антибиотик цефтриаксон (Шрея, Индия) и противогрибковый препарат пимафуцин (Астеллас, Нидерланды). В табл. 1 представлены полученные нами данные по противомикробной активности исследованных соединений.

Результаты исследования показали, что модификация гидразида (IV) путем введения различных ароматических групп приводит к усилению противомикробной активности полученных бензилиденгидразидов. Наибольшей противомикробной активностью обладают ГЛК и N'-(4-гидроксибензилиденгидразид) (VIII). Соединение (VIII) оказывало как антибактериальное действие в отношении всех исследованных грамположительных и грамотрицательных бактерий, так и противогрибковую активность в отношении патогенных грибов C. albicans, что свидетельствует о широком спектре его действия. Величина минимальной ингибирующей концентрации (МИК) в отношении исследованных бактерий для ГЛК и соединения (VIII) оказалась выше, чем у препарата сравнения цефтриаксона. Величина МИК (VIII) в отношении грибов С. albicans (0.001 мг/мл) была равной величине МИК препарата сравнения – пимафуцина. Величины МИК гидразидов (V)–(VII) во всех случаях оказались значительно выше, чем соответствующая величина для ГЛК и соединения (VIII) (1 мг/мл). Исходный гидразид (IV) был неактивен (МИК > 10 мг/мл) как в отношении исследованных бактерий, так и грибков. Таким образом, введение бензилиденгидразидных фармакофорных групп по С30 положению ГЛК оказывает существенное влияние на противомикробную активность соединений. Выявленное соединение–лидер (VIII) перспективно для дальнейших исследований в качестве противогрибкового агента.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С регистрировали на импульсном спектрометре Brüker Avance-III (Германия) с рабочей частотой 500.13 (¹Н) и 125.47 МГц (¹³С) или Bruker АМХ-300 (Германия) с рабочей частотой 300 (¹Н) и 75.5 (¹³С) МГц в CDCl₃. Химические сдвиги приведены в м.д. относительно сигнала внутреннего стандарта – тетраметилсилана (TMC), J – в герцах. Отнесение сигналов в спектрах ЯМР проведены с использованием стандартного пакета программ спектрометра Bruker Avance-III и литературных данных для производных ГЛК и бензальгидразидов бетулиновой кислоты [12, 13]. ИК-спектры записаны на спектрофотометре IR Prestige-21 (Shimadzu, Япония) в пасте с вазелиновым маслом. Оптическую активность измеряли на поляриметре Perkin-Elmer 341 (США) в трубке длиной 1 дм при 20–22°С (λ_Na 546 нм). Температуры плавления определяли на микростолике Boetius (Германия) и не исправляли. Элементный анализ проводили на приборе CHNS-анализатор Hekatech (Германия).

Хроматографию в тонком слое проводили на пластинках Сорбфил (Сорбополимер), используя систему растворителей бензол–этанол, 10 : 1 (А). Пятна веществ обнаруживали 5% раствором Н₂SO₄ в этаноле с последующим нагреванием при 120–125°С в течение 2–3 мин. Для колоночной хроматографии использовали силикагель КСК (фракция 50–150, сухая классификация) (Сорбополимер). Очистку растворителей проводили по описанным методикам [14]. Растворители упаривали в вакууме при температуре 40–45°С. ГЛК (I) получали гидролизом глицирризиновой кислоты согласно методике [7]. Т. пл. 293–295°С, $[\alpha ]_{D}^{{20}}$ + 163° (с 0.04, CHCl₃). (Лит. [7]: т. пл. 290–292°С, $[\alpha ]_{D}^{{20}}$ + 165° (с 0.04, CHCl₃)). 3-О-ацетат ГЛК (II) синтезировали обработкой ГЛК уксусным ангидридом в пиридине [7]. Т. пл. 315–317°С. $[\alpha ]_{D}^{{20}}$ + 165° (c 0.4; CHCl₃). (Лит. [7]: т. пл. 317–321°С; $[\alpha ]_{D}^{{20}}$ + 140–145° (CHCl₃)). Хлорангидрид 3-О-ацетил-ГЛК (III) получали обработкой соединения (II) SOCl₂ в бензоле и использовали без дальнейшей очистки [7].

Гидразид 3-О-ацетил-глицирретовой кислоты (IV). К раствору 2.0 г (3.8 ммоль) хлорангидрида 3-О-ацетил-ГЛК (III) в 50 мл хлористого метилена при перемешивании и охлаждении в бане со льдом (0–5°С) прибавляли по каплям 11.0 мл (36 ммоль) гидразин-гидрата (85%) и перемешивали 1 ч. Затем промывали смесь 5% раствором NaHCO₃ (100 мл), водой (100 мл), сушили MgSO₄ и упаривали. Остаток хроматографировали на колонке с СГ, элюируя смесью бензол–этанол, 300 : 1, 200 : 1, 100 : 1 (по объему). Выход 1.5 г, 75%. R_f 0.60 (А). $[\alpha ]_{D}^{{20}}$ + 175° (с 0.04, СН₂Сl₂). ИК (ν, см^–1): 3387 (NH), 1733 (OAc), 1658 (C¹¹=O). Спектр ¹Н-ЯМР (500 МГц): 8.52 (уш.с., 1Н, CONH), 5.53 (c, 1H, H12), 4.50 (дд, 1H, J 11.6 и 4.5, H3), 2.80 (дд, 1H, J 10.6 и 3.4, H18), 2.32 (м, 1H, Н1_b), 2.31 (с, 1Н, Н9), 2.18 (дт, 1Н, J 12.8 и 2.5, H1_a), 2.06 (c, 3H, COCH₃), 2.05–1.85 (м, 3H, Н16_b, H2_b ), 1.80 (тд, 1H, J 13.7 и 4.1, H2_a), 1.70–1.52 (м, 7H, 2Н6, Н19_b, H15_b, H21_b, H22_b), 1.50–1.30 (м, 7H, Н7_а, Н15_а, Н16_а, Н19_а, Н22_а, NH₂), 1.31 (c, 3H, C²⁷Н₃), 1.25 (c, 3H, C²⁶H₃), 1.12 (c, 3H, C²⁵H₃), 1.09 (c, 3H, C²⁹H₃), 1.00 (м, 1Н, Н21_а), 0.88, 0.87 (2 с, 6H, С²³Н₃, С²⁴Н₃), 0.80 (м, 1Н, Н5), 0.75 (с, 3Н, С²⁸Н₃). Спектр ¹³С-ЯМР (125 МГц): 200.1 (С11), 174.8 (С30), 171.0 (СОСН₃), 170.0 (С13), 127.9 (С12), 80.6 (С3), 61.7 (С9), 55.0 (С5), 48.6 (С18), 45.4 (С20), 43.3 (С14), 43.2 (С8), 40.7 (С19), 38.8 (С1), 38.0 (С4), 37.4 (С22), 36.9 (С10), 32.7 (С7), 31.8 (С17), 31.3 (С21), 29.0 (С29), 28.5 (С38), 28.0 (С28), 26.5 (С16), 26.2 (С15), 23.5 (С2), 23.3 (С27), 21.4 (СОСН₃), 18.9 (С26), 17.3 (С6), 16.6 (С24), 16.1 (С25). Найдено, %: С 72.65, Н 9.52, N 5.22. C₃₂H₅₀O₄N₂. Вычислено, %: С 72.96, Н 9.67, N 5.32. m/z 526.73 [М⁺].

Общая методика получения N'-бензилиденгидразидов (V)–(IX). Смесь 0.5 ммоль (0.26 г) гидразида (IV) и соответствующего ароматического альдегида (0.5–0.6 ммоль) в 10 мл этанола кипятили 6 ч. Затем реакционную смесь разбавляли 1% раствором соляной кислоты (10 мл), осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили и хроматографировали на колонке с СГ, элюируя бензолом и смесью бензол–этанол, 300 : 1, 200 : 1, 100 : 1 (по объему). Индивидуальные по ТСХ фракции объединяли и упаривали.

N'-Бензилиденгидразид 3-ацетокси-18βН-олеан-12-ен-11-он-30-овой кислоты (V). Выход 0.22 г, 72%. R_f 0.60 (А), $[\alpha ]_{D}^{{20}}$ + 144° (с 0.06, CHCl₃). ИК (ν, см^–1): 3330 (NH), 1729 (Ac), 1652 (C¹¹=O), 1647, 1620 (C₆H₅). Спектр ¹Н-ЯМР (300 МГц): 8.95, 8.50 (оба с., 2Н, СОNH, N=CH), 7.54–7.26 (м, 5Н, С₆Н₅), 5.67 (c, 1H, H12), 4.52 (м, 1Н, Н3), 2.04 (с, 3Н, СОСН₃), 1.85–1.1.50 (м, СН, СН₂ в пентациклическом скелете), 1.30 (c, 3H, C²⁷H₃), 1.25 (c, 6H, C²⁶H₃, C²⁵H₃), 1.17 (c, 3H, C²⁹H₃), 1.00 (c, 3H, С²⁸Н₃), 0.86 (c, 6H, C²³H₃, С²⁴Н₃), 0.73 (с, 3Н, С²⁸Н₃). Спектр ¹³С-ЯМР (75.5 МГц): 200.2 (С11), 175.0 (С30), 171.1 (COCH₃), 170.1 (C13), 149.0 (N=CH), 130.0–122.0 (С1'–С6', С12), 80.6 (С3), 61.6 (С9), 55.0 (С5), 48.4 (С18), 45.4 (С20), 43.3 (С14), 43.2 (С8), 40.7 (С19), 38.8 (С1), 38.0 (С4), 37.4 (С22), 36.8 (С10), 32.7 (С7), 31.9 (С17), 31.2 (С21), 29.2 (С29), 28.4 (С23), 28.0 (С28), 26.4, 26.3 (C16, С15), 23.5 (С2), 23.3 (С27), 21.8 (COCH₃), 18.7 (С26), 17.3 (С6), 16.6 (С24), 16.3 (С25). Найдено, %: С 75.95, Н 8.72, N 4.42. С₃₉Н₅₄N₂O₄. Вычислено, %: С 76.18, Н 8.85, N 4.56. m/z 614.83 [М⁺].

N'-(4-Метоксибензилиден)гидразид 3-О-ацетокси-18βН-олеан-12-ен-11-он-30-овой кислоты (VI). Выход 0.22 г, 70%. R_f 0.52, $[\alpha ]_{D}^{{20}}$ + 152° (c 0.05, СНCl₃). ИК-спектр, ν, см^–1: 3360 (NH), 1729 (Ac), 1658 (C¹¹=O), 1596, 1588 (C₆H₄). Спектр ¹Н-ЯМР (500 МГц): 9.83, 8.76 (оба с., 2H, CONH, N=CH), 8.01, 7.83 (оба д, 2Н, J 8.6, Н2', Н6'), 7.01, 6.90 (оба д, 2Н, J 8.9, Н3', Н5'), 5.65 (с, 1Н, Н12), 4.50 (дд, 1Н, J 11.8 и 4.5, Н3), 3.88 (с, 3Н, ОСН₃), 2.75 (дд, 1Н, J 11.6 и 3.5, Н18), 2.29 (с, 1Н, Н9), 2.17 (дд, 1Н, J 12.3 и 3.3, Н1_b), 2.01 (c, 3H, COCH₃), 2.00–1.90 (м, 4H, ${\text{H1}}_{{\text{a}}}^{'},$ Н2_b, H16_b), 1.73 (тд, 1H, J 13.1 и 4.5, Н2_а), 1.70–1.50 (м, 7Н, 2Н6, Н7_b, H19_b, H15_b, H21_b, H22_b), 1.45–1.30 (м, 5H, Н7_а, Н15_а, Н16_а, Н22_а, Н19_а), 1.29 (с, 3Н, С²⁷Н₃), 1.23 (с, 3Н, С²⁶Н₃), 1.21 (с, 3Н, С²⁵Н₃), 1.15 (с, 3Н, С²⁹Н₃), 1.05 (с, 3Н, С²⁸Н₃), 0.95 (м, 1Н, Н21_а), 0.83, 0.81 (оба с, 6Н, С²³Н₃, С²⁴Н₃), 0.75 (м, 1Н, Н5). Спектр ¹³С-ЯМР (75.5 МГц): 200.0 (С11), 174.7 (С30), 171.0 (СОCH₃), 169.8 (С13), 164.5, 159.5 (N=CH, C4'), 131.9–114.3 (С1'–C3', C5', C6', C12), 80.6 (С3), 61.7 (С9), 55.5, 55.0 (C5, ОСН₃), 48.4 (С18), 45.4 (С20), 43.3 (С14), 43.2 (С8), 40.8 (С19), 38.8 (С1), 38.0 (С4), 37.4 (С22), 36.9 (С10), 32.7 (С7), 31.8 (С17), 31.3 (С21), 29.0 (С29), 28.5 (С23), 28.0 (С28), 26.5 (С16), 26.2 (С15), 23.5 (C2), 23.3 (С27), 21.3 (СOCН₃), 18.9 (С26), 17.3 (С6), 16.6 (С24), 16.1 (С25). Найдено, %: C 74.30, H 8.64, N 4.22. C₄₀H₅₆N₂O₆. Вычислено, %: C 74.49, H 8.76, N 4.34. М 644.86.

N'-(3-Метоксибензилиден)гидразид 3-О-ацетокси-18βН-олеан-12-ен-11-он-30-овой кислоты (VII). Выход 0.24 г, 75%. R_f 0.65(А), $[\alpha ]_{D}^{{20}}$ + 146° (с 0.08, CHCl₃). ИК-спектр, ν, см^–1: 3214 (NH), 1727 (Ас), 1658 (C¹¹=O), 1609, 1600, 1586 (C₆H₄). Спектр ¹Н-ЯМР (500 МГц): 9.97, 8.88 (оба с., 2Н, CONН, N=CH), 7.69 (д, 1H, J 7.7, H6''), 7.60 (c, 1H, H2'), 7.45 (д, 1H, J 7.5, H4'), 7.35 (т, 1H, J 7.9, H5'), 7.14 (д, 1H, J 7.8, H3'), 5.70 (c, 1H, H12), 4.50 (дд, 1H, J 11.5 и 4.7, Н3), 3.86 (с, 3Н, ОСН₃), 2.78 (дд, 1Н, J 13.3 и 3.4, Н18), 2.30 (с, 1Н, Н9), 2.18 (м, 1H, Н1_b), 2.04 (c, 3H, COCH₃), 2.00-1. 93 (м, 3Н, Н1_а, H2_b, Н16_b), 1.77 (тд, 1Н, Н2_а, J 13.3 и 4.4), 1.70–1.50 (м, 7Н, 2Н6, Н7_b, H19_b, H15_b, H21_b, H22_b), 1.45–1.30 (м, 5H, Н7_а, Н15_а, Н16_а, Н19_а, Н22_а), 1.32 (с, 3Н, С²⁷Н₃), 1.25 (с, 3Н, С²⁶Н₃), 1.15 (3Н, с, С²⁵Н₃), 1.08 (с, 3Н, С²⁹Н₃), 0.86, 0.84 (оба с, 6Н, С²³Н₃, С²⁴Н₃), 0.79 (м, 1Н, Н5), 0.75 (с, 3Н, С²⁸Н₃). Спектр ЯМР ¹³С (125 МГц): 200.0 (С11), 175.2 (С30), 171.0 (СОСН₃), 169.7 (С13), 160.2, 159.6 (N=CH, С3'), 130.9–114.5 (С1', С2', С4'–С6', C12), 80.7 (C3), 61.7 (C9), 55.4, 55.1 (C5, OCH₃), 48.3 (C18), 45.4 (C20), 43.3 (C14), 43.2 (C8), 40.9 (C19), 38.8 (C1), 38.0 (C4), 37.4 (C22), 36.9 (C10), 32.7 (C7), 31.8 (C17), 31.5 (C21), 29.0 (C29), 28.5 (C23), 28.0 (C28), 26.5 (C16), 26.3 (C15), 23.5 (C2), 23.3 (C27), 21.2 (COCH₃), 18.8 (C26), 17.3 (C6), 16.6 (C24), 16.2 (C25). Найдено, %: С 74.25, Н 8.73, N 4.25. C₄₀H₅₆N₂O₅. Вычислено, %: C 74.49, H 8.76, N 4.34. М 644.86.

N'-(4-Гидроксибензилиден)-гидразид 3-О-ацетокси-18βН-олеан-12-ен-11-он-30-овой кислоты (VIII). Выход 0.23 г, 74%. R_f 0.55 (А), $[\alpha ]_{D}^{{20}}$ + 162° (c 0.04, CHCl₃). ИК-спектр, ν, см^–1: 3408 (NH), 1733 (Ac), 1661 (C¹¹=O), 1620, 1604 (C₆H₅). Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 9.82, 8.85 (оба c, 2H, CONH, N=CH), 7.75–6.98 (м, 4H, Н2', H3', H5', Н6'), 5.65 (c, 1H, H12), 4.51 (дд, 1H, J 11.1 и 4.6, Н3), 2.83 (д, 1Н, J 12.9, H18), 2.30 (c, 1H, H9), 2.04 (c, 3H, COCH₃), 1.90–1.36 (м, СН, СН₂ в пентациклическом скелете), 1.31 (с, 3Н, С²⁷Н₃), 1.27 (с, 3Н, С²⁶Н₃), 1.16 (с, 3Н, С²⁵Н₃), 1.08 (с, 3Н, С²⁹Н₃), 0.86, 0.84 (с, 6Н, С²³Н₃, С²⁴Н₃), 0.72 (с, 3Н, С²⁸Н₃). Спектр ЯМР ¹³С (75.5 МГц), 200.3 (С11), 175.0 (С30), 171.1 (СОCH₃), 170.1 (С13), 162.8, 159.9 (N=CH, C4'), 132.2–116.1 (C1'–C3', C5', C6', C12), 80.7 (С3), 61.7 (С9), 55.1 (С5), 48.5 (С18), 45.5 (С20), 43.4 (С14), 43.2 (С8), 40.8 (С19), 38.8 (С1), 38.0 (С4), 37.4 (С22), 36.9 (С10), 32.7 (С7), 31.8 (С17), 31.3 (С21), 29.1 (С29), 28.5 (С23), 28.1 (С28), 26.5 (С16), 26.2 (С15), 23.5 (C2), 23.3 (С27), 18.9 (С26), 17.3 (С6), 16.6, 16.1 (С24, C25). Найдено, %: С 74.19, Н 8.62, N 4.26. C₄₀H₅₄N₂O₅. Вычислено, %: C 74.25, H 8.63, N 4.44. М 630.83. m/z, 631.5 [M + + H]⁺, 629.5 [M – H]^–.

N'-(4,4-Диметиламино-бензилиден)гидразид 3-О-ацетокси-18βН-олеан-12-ен-11-он-30-овой кислоты (IX). Выход 0.23 г, 72%. R_f 0.58 (А), $[\alpha ]_{D}^{{20}}$ + + 150° (c 0.07, CHCl₃). ИК-спектр, ν, см^–1: 3408 (NH), 1733 (Ac), 1662 (C¹¹=O), 1620, 1599 (Ph). Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц): 9.73, 8.55 (2Н, с, CONH, N=CH), 7.74–6.67 (2H, м, H2', H3', H5', H6'), 5.71 (1H, c, H12), 4.49 (1H, дд, J 11.0 и 4.0, Н3), 3.07, 2.99 (6H, оба с, N(CH₃)₂), 2.04 (3H, c, COCH₃), 1.80–1.50 (м, СН, СН₂ в пентациклическом скелете), 1.36 (3Н, с, С²⁷Н₃), 1.22 (3Н, с, С²⁶Н₃), 1.15 (3Н, с, С²⁵Н₃), 1.10 (3Н, с, С²⁹Н₃), 0.88 (6Н, с, С²³Н₃, С²⁴Н₃), 0.80 (3Н, с, С²⁸Н₃). Спектр ЯМР ¹³С (75.5 МГц), 200.1 (С11), 174.8 (С30), 171.0 (СОСН₃), 169.4 (С13), 154.4, 144.5 (N=CH, С4'), 132.0–111.0 (C1'–C3', C12), 80.7 (C3), 61.7 (C9), 55.0 (C5), 48.1 (C18), 45.4 (C20), 43.3 (C14), 43.2 (C8), 40.1 (C19), 38.8 (C1), 38.0 (C4), 37.4 (C22), 36.9 (C10), 32.7 (C7), 31.8 (C17), 31.3 (C21), 29.2 (C29), 28.5 (C23), 28.1 (C28), 26.5 (C16), 26.4 (C15), 23.6 (C2), 23.3 (C27), 21.3 (CH₃), 18.76 (C26), 17.4 (C6), 16.7 (C24), 16.3 (C25). Найдено, %: С 73.91, Н 8.82, N 6.50. C₃₉H₅₇N₃O₄. Вычислено, %: C 74.13, H 9.09, N 6.65. М 631.86.