1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Биоорганическая химия
  4. T. 47, № 4, 2021

Биоорганическая химия, 2021, T. 47, № 4, стр. 472-485

Рецепторы вазопрессина в кровеносных сосудах и пролиферация эндотелиоцитов

И. И. Хегай 1, *

1 Институт цитологии и генетики СО РАН
630090 Новосибирск, просп. акад. Лаврентьева, 10, Россия

* E-mail: khegay@bionet.nsc.ru

Поступила в редакцию 07.05.2020
После доработки 13.12.2020
Принята к публикации 14.12.2020

Полный текст (PDF)

Аннотация

Пролиферативные эффекты вазопрессина относятся к наименее исследованной области молекулярной биохимии пептидных гормонов. В то же время синтетические препараты вазопрессина достаточно широко применяются в терапии сосудистых заболеваний и в онкологии. В ряде случаев вазопрессин оказывает пролиферативные эффекты, однако в последнее время более активно обсуждаются появившиеся сведения об антипролиферативных свойствах гормона. Любая пролиферация сопровождается неоваскуляризацией тканей. В кровеносных сосудах экспрессируются два основных типа рецепторов вазопрессина. В этой связи актуален анализ механизмов действия вазопрессина с выходом на митогенные и секреторные эффекты в клетках кровеносных сосудов. В обзоре рассмотрены тканеспецифичные особенности экспрессии рецепторов вазопрессина и последние данные по организации сигнальной трансдукции гормональной рецепции. Внимание сосредоточено на гладкомышечных клетках и тромбоцитах, экспрессирующих рецепторы V1А-типа, и эндотелиоцитах, экспрессирующих V2-рецепторы вазопрессина. Подробно проанализирована структура гликопептидов и ферментов, играющих роль посредников в неканонической трансдукции гормонального сигнала. Особое внимание уделено молекулярной организации тромбоцитарно-эндотелиального адгезивного белка РЕСАМ-1. Интегральный гликопептид РЕСАМ-1 выполняет одновременно структурную и сигнальную функцию, преобразуя вазоконстрикторный эффект V1А-рецепторов вазопрессина в реакцию других мембранных рецепторов и внутриклеточных ферментов кровеносных сосудов. Цитоплазматический отдел РЕСАМ-1 участвует в ингибировании VEGFR-2-рецептора васкулоэндотелиального фактора роста VEGF, основного стимулятора пролиферации эндотелиоцитов. Межклеточные димеры РЕСАМ-1 активируют интегрины. В эндотелиоцитах экспрессируется интегрин αVβ3 и фактор фон Виллебранда. Мультимерные молекулы фактора фон Виллебранда участвуют в кооперации между эндотелием и интерстицием при локальной реорганизации сосудистой сети, сопровождающей репарацию кровеносных сосудов при травмах и прогрессию опухолей. Фактор фон Виллебранда агрегирует комплексы интегринов αVβ3 с другими лигандами и мембранными рецепторами эндотелиоцитов и тромбоцитов, фиксируя клетки на базальной мембране. V1А-рецепторы вазопрессина активируют секрецию VEGF в тромбоцитах и пролиферацию миоцитов. V2-рецепторы стимулируют экзоцитоз телец Вейбеля–Паладе и секрецию фактора фон Виллебранда в эндотелиоцитах, вызывая хемотаксис гладкомышечных клеток и эндотелиоцитов. Активированные интегрины αVβ3 физически взаимодействуют с VEGFR-2-рецепторами эндотелиоцитов и модулируют стимуляцию ангиогенных эффектов.

Ключевые слова: пролиферация, рецептор VEGFR-2, V1A-рецептор вазопрессина, V2-рецептор, тромбоцит, эндотелиоцит, тромбоцитарно-эндотелиальный РЕСАМ-1, интегрин αVβ3

ВВЕДЕНИЕ

Вазопрессин синтезируется в крупноклеточных нейронах гипоталамуса и транспортируется по аксонам в нейрогипофиз, где депонируется и секретируется в ответ на стимуляцию осморецепторов гипоталамуса и волюморецепторов артериального каротидного синуса и левого предсердия [1]. Химическая структура гормона представляет нанопептид, шесть аминокислот которого замкнуты в кольцо дисульфидным мостиком между цистеинами, локализованными в 1-й и 6-й позициях аминокислотной последовательности. Остальные три аминокислоты формируют примыкающий к кольцу C-концевой трипептид. У большинства видов, в том числе у человека, в центре трипептида расположен Arg-8. Крайне редко, в частности у свиней, в этой позиции зафиксирован Lys-8. Природные изоформы гормона обозначают, соответственно, как аргинин-вазопрессин (AVP) и лизин-вазопрессин (LVP) [2]. В клинической и экспериментальной практике широко применяется синтетический гормональный препарат DDAVP, представляющий собой нанопептид после деаминирования Cys-1 и замены L-Arg-8 на стереоизомер D-аргинин в молекуле аргинин-вазопрессина. У химически модифицированного соединения повышена устойчивость к действию пептидаз и существенно увеличен период полувыведения из организма с исходных 15 до 75 мин. Другое важное свойство DDAVP – избирательность действия по отношению к рецепторам вазопрессина [3].

Существуют три типа рецепторов вазопрессина, все они относятся к семейству мембранных рецепторов, сопряженных с G-белками (GPCR). Два из них действуют через Gq-белки и активируют гидролиз фосфоинозитидов с последующим высвобождением внутриклеточного кальция, но между ними имеется ряд различий в первичной последовательности, влияющий на локализацию в тканях. На основании сходства сигнального механизма данные рецепторы классифицируются как гомологичные V1A- и V1B- рецепторы. Третий тип рецепторов сопряжен с Gs-белком и стимулирует сАМР-зависимое фосфорилирование, вследствие чего определяется как отдельный V2-тип рецепторов вазопрессина. Гормональный препарат DDAVP – высокоспецифичный лиганд только для рецепторов V2-типа.

ТКАНЕСПЕЦИФИЧНАЯ ЭКСПРЕССИЯ РЕЦЕПТОРОВ ВАЗОПРЕССИНА

Суммарно, экспрессия рецепторов вазопрессина наблюдается в большинстве тканей организма, от клеточных элементов крови до структур головного мозга. На рис. 1 показана каноническая схема действия вазопрессина на гормональные рецепторы. Рецепторы V1А-типа представлены наиболее широко. Количественный анализ транскриптомов методом секвенирования РНК (RNA-seq) выявил пики экспрессии V1А-рецепторов в печени, почках, подкожной клетчатке, матке, простате, сердце, кишечнике, щитовидной железе и надпочечниках [5]. Ранее методом авторадиографии с использованием селективных радиоактивных лигандов V1А-рецепторы были идентифицированы в тромбоцитах и гладкомышечных клетках кровеносных сосудов [6, 7]. Рецепторы V1А-типа связаны с пролиферацией и адгезией клеток, а также с регуляцией сократительных и секреторных процессов [3, 8]. Для рецепторов V1B характерна более узкая специализация и локализация преимущественно в аденогипофизе головного мозга, где они модулируют секрецию адренокортикотропного гормона [9]. Рецепторы V2, в свою очередь, определяются в основном в почках и осуществляют контроль реабсорбции молекул воды, натрия и мочевины в почечных канальцах [10]. Вне почек рецепторы V2‑типа экспрессируются в эндотелии кровеносных сосудов [11]. Данный тип рецепторов также выявлен в опухолевых тканях легких [12], молочной железы [13], простаты [14] и ряда других опухолей эпителиального происхождения [15, 16]. Действие рецепторов V2-типа, локализованных вне почек, связано с регуляцией секреторных процессов, синтезом белка и пролиферацией клеток в зависимости от уровня гормона в кровеносном русле [3].

Рис. 1.

Рецепция вазопрессина и трансдукция гормонального сигнала. Рецепция вазопрессина AVP на V2-рецептор инициирует присоединение GTP к гетеротримерному белку Gs и его диссоциацию на две части. Комплекс αs-субъединица–GTP мигрирует к локализованной на мембране аденилатциклазе и стимулирует наработку cAMP. Повышение концентрации cAMP в цитоплазме активирует cAMP-зависимую протеинкиназу, катализирующую реакции фосфорилирования белковых субстратов, выполняющих конечные эффекторные функции, в частности это белки водных пор аквапорины AQP-2. Димер β-γ-субъединиц Gs-белка способен стимулировать активность фосфолипазы С (PLCb), но основной сигнальный каскад данного фермента связан с рецепторами V1A-типа. Посадка гормона AVP на V1A стимулирует образование комплекса Gq–GTP и диссоциацию β-γ-субъединиц. Комплекс αq–GTP присоединяется к фосфолипазе С и активирует ферментативный гидролиз фосфатидилинозитол бифосфатов (PIP2) на диацилглицерин (DAG) и инозитол(1,4,5)-трифосфат (IP3). Взаимодействие IP3 с рецепторами инозитолтрифосфата (IP3R) открывает лиганд-зависимые кальциевые каналы в эндоплазматическом ретикулуме (ER) и вызывает повышение уровня Ca2+ в цитоплазме. Диацилглицерин является основным активатором мембранных кальциевых каналов trp, реагирующих на опустошение внутриклеточных кальциевых депо обратным захватом внеклеточного кальция. Рисунок адаптирован из статьи Birnbaumer [4].

Влияние вазопрессина на пролиферацию клеток установлено достаточно давно, однако до сих пор в этой области возникают вопросы и появляются работы с внешне противоречивыми результатами. Первые эксперименты были связаны с изучением репаративного потенциала печени в условиях частичной гепатоэктомии. У крыс линии Brattleboro с генетическим дефектом синтеза вазопрессина процесс регенерации протекает крайне неэффективно. Введение экзогенного гормона восстанавливало скорость регенерации печени до нормы [17]. Антагонисты V1А-рецепторов снижали уровень синтеза ДНК в гепатоцитах и существенно замедляли восстановление массы печени. Пролиферативный эффект вазопрессина был выявлен в мелкоклеточной карциноме легких, экспрессирующей рецепторы вазопрессина. Как и в гепатоцитах, вазопрессин усиливал митотическую активность опухолевых клеток, действуя через V1А-рецепторы [18]. Важные детали были установлены в опытах на культурах ооцитов китайского хомячка, трансфицированных экспрессирующимся V1А-рецептором вазопрессина. Вазопрессин существенно увеличивал уровень включения 3[Н]тимидина. Стимулирующий эффект блокировался антагонистами V1А-рецепторов, но не зависел от антагонистов V2-рецепторов [19]. Было обнаружено, что вазопрессин активирует связывание рецептора с Gq-белком, мобилизацию внутриклеточного кальция, активацию протеинкиназы С и фосфорилирование белка p42/p44 (ERK1/2) –ключевого фермента каскада митоген-активируемых протеинкиназ. Медленнее, но также достоверно возрастало фосфорилирование белков альтернативного сигнального пути фосфатидилинозитол-3-киназа – протеинкиназа B (АКТ) – рибосомальная p70-S6-киназа [20]. Киназа p70-S6 фосфорилирует рибосомальный белок S6 и индуцирует белковый синтез и пролиферацию клеток [21]. Аналогичная реакция на вазопрессин была продемонстрирована на первичных культурах мезангиальных клеток почки. При исследовании действия ингибиторов киназ стимулированная вазопрессином пролиферация гломерулярных мезангиальных клеток не останавливалась в случае раздельного использования селективных ингибиторов киназы ERK1/2 и фосфатидилинозитол-3-киназы, но блокировалась при их совместном использовании. Действие вазопрессина распространялось одновременно на два сигнальных канала, активируя и каскад митоген-активируемых протеинкиназ, и фосфатидилинозитол-3-киназный путь [22].

Митогенное действие вазопрессина получило подтверждение в опытах на клетках кишечного эпителия, экспрессирующих нативные V1А-рецепторы. Связывание вазопрессина с гормональным рецептором вызывало быстрое дозозависимое увеличение концентрации Ca2+ в цитоплазме и активацию протеинкиназ C и D. Анализ фосфорилируемых субстратов показал, что вазопрессин стимулировал фосфорилирование белков митоген-активируемого комплекса ERK1/2 и действовал как независимый ростовой фактор, индуцирующий синтез ДНК и клеточную пролиферацию. Вазопрессин стимулировал одновременно деление и миграцию клеток [23]. Активированная вазопрессином протеинкиназа С фосфорилирует ERK1/2 на внутренней стороне клеточной мембраны. Комплекс ERK1/2 освобождается от ингибиторов и начинает фосфорилировать цитоплазматические сигнальные и эффекторные белки, в том числе p90-киназу рибосомального белка S6 (p90 ribosomal S6 kinase). Далее действие фермента переносится в околоядерное пространство, где он активирует факторы транскрипции генов, ответственных за пролиферацию и подвижность клеток [24, 25]. Сигнальные пути фосфатидилинозитол-3-киназа – протеинкиназа B и кальций-зависимая протеинкиназа С – киназа ERK1/2 пересекаются на уровне фосфорилирования рибосомального белка S6, выступающего общим субстратом для МАРК-независимой киназы р70 и МАРК-активируемой киназы p90. Механизм взаимодействия киназ в отдельных типах клеток влияет на набор синтезируемых структурных белков и транскрипционных факторов [26]. Показано, что пролиферативный эффект вазопрессина в мелкоклеточной карциноме легких связан с усилением фосфорилирования киназы ERK1/2 и рибосомальной p90-S6-киназы [27]. Установлена прямая корреляция между экспрессией V1А-рецепторов вазопрессина и агрессивностью опухоли. В агрессивных андроген-независимых опухолях простаты происходит многократное увеличение уровня экспрессии гена V1А-рецептора и активация ферментов киназного комплекса ERK [28]. Синтетические аналоги вазопрессина, блокирующие V1А-рецепторы, восстанавливают чувствительность этопозид-резистентной мелкоклеточной карциномы легких к действию противоопухолевого препарата [29]. В отсутствие вазопрессина в крови угнетается рост опухолевой ткани и изменяется спектр белков протеасом [30].

Антагонисты V1А-рецептора вазопрессина оказывают антипролиферативные эффекты и широко используются в онкологической практике. Наиболее часто для этой цели применяют синтетический препарат SR 49059 с коммерческим названием релковаптан [31]. Релковаптан блокирует фосфорилирование ERK1/2 и пролиферацию опухолей молочной железы [32]. В присутствии релковаптана ингибируется стимулированный вазопрессином злокачественный рост опухолей простаты [33]. Использование других синтетических аналогов вазопрессина неожиданно выявило обратный феномен, связанный с пролиферацией опухолей. Клиническое применение DDAVP, специфического агониста V2-рецептора, угнетало рост опухолей толстого кишечника и молочной железы [34, 35]. Следующий препарат этой серии [V4Q5]dDAVP обладал еще более выраженными антипролиферативными свойствами и оказался эффективен в лечении опухолей легких, простаты и прямой кишки [14, 16]. Эксперименты с агонистами V2-рецепторов вазопрессина продемонстрировали двойственность действия вазопрессина по отношению к пролиферации клеток. В дополнение к V1А-рецепторным механизмам, активирующим пролиферацию, существуют V2‑рецептор-зависимые антипролиферативные эффекты. V1А-рецепторы распространены шире и обладают более высоким сродством к вазопрессину, вступая первыми в реакцию взаимодействия с гормоном [19, 36]. Вследствие таких тканеспецифичных особенностей экспрессии и кинетики V1А- и V2-рецепторов преимущественно проявляется стимулирующая роль вазопрессина. Ингибирующие процессы, связанные с V2-рецепторами, способны корректировать направление и амплитуду пролиферативной активности, но остаются в целом менее исследованными и требуют дальнейшего анализа [37].

Кровеносные сосуды – структуры, в равной мере экспрессирующие оба типа рецепторов вазопрессина [7]. Особенность пролиферативных процессов, сопровождающих ангиогенез, – интеграция сигнальных путей различных ростовых факторов, регулирующих митотическую активность. Образование новых кровеносных сосудов происходит при тесном контакте эндотелиальных и гладкомышечных клеток [38]. Миоциты экспрессируют V1А-рецепторы вазопрессина. Рост миоцитов коррелирует с активностью протеинкиназы В и фосфорилированием p70-киназы рибосомального белка S6, представляющих центральное звено в молекулярном механизме V1А‑рецепторов [21]. Для эндотелиоцитов главный инициирующий сигнал – действие васкулоэндотелиального фактора роста (VEGF) на рецепторы VEGFR-1 и VEGFR-2, экспрессирующиеся преимущественно в эндотелиальных клетках [39, 40]. Экспрессия ростового фактора VEGF в различной степени стимулируется в большинстве тканей, находящихся в условиях гипоксии [41–43]. Усиление экспрессии VEGF наблюдается в прогрессирующих солидных опухолях [44]. Важную роль играют клетки крови, секретирующие VEGF [45]. Тромбоциты – основные источники VEGF на начальной стадии пролиферации эндотелия. Синтезированный VEGF депонируется в составе альфа-гранул и высвобождается при активации тромбоцитов [46]. Тромбоциты экспрессируют V1А-рецепторы вазопрессина и реагируют на гормон экзоцитозом альфа-гранул и секрецией VEGF.

VEGF секретируется в форме гомодимера. Регуляция функции эндотелия преимущественно связана с VEGFR-2-рецепторами [47]. Cвязывание димера VEGF с рецептором VEGFR-2 способствует димеризации рецепторного комплекса и инициации реципрокной тирозинкиназной активности между гомологами внутри рецепторного димера. Присутствующий в молекуле VEGFR-2 фосфорилируемый тирозин в позиции 1175 образует в прилегающем аминокислотном мотиве сайт для посадки белков, экспрессирующих SH2-домен (Src Homology 2). Фосфолипаза С относится к SH2-домен-содержащим белкам и непосредственно взаимодействует с аутофосфорилированным димером VEGFR-2, запуская сигнальный механизм протеинкиназа C – митоген-активируемые протеинкиназы (MAPK) и инициацию синтеза ДНК. В эндотелиоцитах экспрессируется еще один SH2-домен-содержащий белок – SHB (SH2 domain-containing protein binding adapter B), выполняющий функцию адаптера между рецептором VEGFR-2 и фосфатидилинозитол-3-киназой. SH2-домен белка SHB располагается на С-конце молекулы, а N-конец содержит последовательность, богатую пролином и служащую для связи с SH3-домен-содержащими белками, в том числе с фосфатидилинозитол-3-киназой [48]. Активация сигнального пути фосфатидилинозитол-3-киназа – протеинкиназа B с участием адаптерного белка SHB развивается медленнее киназного каскада протеинкиназа С – МАРК, но приводит к дальнейшему росту эндотелиальных клеток и их миграции [49]. VEGFR-2 регулирует пролиферацию и миграцию эндотелиоцитов. Рецепторы VEGFR-1 не обладают собственной тирозинкиназной активностью и оказывают только модулирующие эффекты за счет конкурентного связывания с VEGF при совместной экспрессии с VEGFR-2 [50]. В онкологической практике пролиферативная функция VEGF подавляется использованием золедроновой кислоты, селективного ингибитора экспрессии VEGFR-2, и антителами бевацизумаб [51].

СТРУКТУРА И ФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОГО БЕЛКА РЕСАМ-1

Важный структурный и сигнальный белок, участвующий в ангиогенезе, – РЕСАМ-1 (platelet/endothelial cell adhesion molecule-1), экспрессирующийся в эндотелиоцитах. РЕСАМ-1 регулирует активность VEGFR-2-рецепторов. Антитела к белку полностью блокируют стимулирующее действие васкулоэндотелиального фактора роста, цитокина IL-8 и ангиогенина на ангиогенез [52]. Белок относится к трансмембранным гликопептидам и состоит из внеклеточной N-концевой регуляторной последовательности, содержащей шесть иммуноглобулин-подобных доменов, и протяженного цитоплазматического С-конца [53]. РЕСАМ-1 экспрессируется в области межклеточных контактов вместе с клаудином, окклюдином, соединительным белком JAM (Junctional adhesion molecule) и VE-кадгерином (Vascular endothelial cadherin). Все эти белки обладают адгезивными свойствами и способны собираться в межклеточные гомофильные димеры, фиксирующие на разных уровнях связь между эндотелиоцитами [54, 55]. Наиболее крупный белок РЕСАМ-1 образует длинный связующий димер, обладающий гибкой конформацией и функционирующий также как механосенсор, реагирующий на физическое напряжение в эндотелии [56, 57]. Показано, что давление на стенки кровеносных сосудов, оказываемое током крови, влияет на характер пролиферативных процессов в эндотелии [58, 59]. Сигнальная функция РЕСАМ-1 реализуется с участием сайтов ITIM (Immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif), локализованных в цитоплазматическом сегменте молекулы (рис. 2).

Рис. 2.

Структура тромбоцитарно-эндотелиального адгезивного белка РЕСАМ-1. Внеклеточный сегмент содержит шесть иммуноглобулин-подобных доменов, два из которых ответственны за гомофильное связывание с другой молекулой РЕСАМ-1 при образовании межклеточного связующего димера. В цитоплазматическом сегменте выделяются два ассоциированных с мембраной липофильных региона, разделенных гидрофильной петлей. Фосфорилируемые Tyr-663 и Tyr-686 входят в состав регуляторных сайтов ITIM, взаимодействующих с SH2-домен-содержащими белками. Рисунок адаптирован из статьи Lertkiatmongkol et al. [57].

У мономеров РЕСАМ-1 в релаксированном состоянии на поверхности одиночных клеток преобладают дефосфорилированные тирозиновые сайты ITIM. При адгезии клеток происходит димеризация РЕСАМ-1 и создаются условия для возникновения механосенсорного эффекта и перехода тирозинов ITIM в фосфорилированную форму [53]. Сигнальный механизм имеет следующую структуру. Механосенсорное напряжение в связующем межклеточном димере РЕСАМ-1 изменяет конформацию всей молекулы и экспонирует скрытые фосфорилируемые сайты в цитоплазматической части белка. Протеинкиназа С фосфорилирует Ser-702 и инициирует выход Tyr‑686 из ассоциированного с мембраной состояния, облегчая доступ для тирозинкиназ [60]. Tyr‑686 и Tyr-663 – высококонсервативные аминокислоты у млекопитающих. Фосфорилированные Tyr-686 и Tyr-663 входят в состав регуляторных мотивов ITIM и образуют спаренный активный сайт для посадки SH2-домен-содержащих белков. Важнейшими белками, мобилизуемыми сайтами ITIM, выступают фосфатазы SHP-1 и SHP-2 (SH2 domain-containing protein tyrosine phosphatases) [61]. При агрегации и переключении SH2-домена на ITIM снимается аутоингибирующий эффект SH2-домена с внутреннего протеин-тирозинфосфатазного домена, и тирозинфосфатаза переходит в каталитически активное состояние [62]. Тирозинфосфатазы совместно с тирозинкиназами регулируют кинетику фосфорилирования сигнальных молекул. SHP-1 определяется преимущественно в клетках крови и, в отличие от SHP-2, слабо представлена в эндотелии [63]. Экспрессирующаяся в эндотелиоцитах фосфатаза SHP-2 играет ключевую роль в сигнальной функции РЕСАМ-1. Активированная фосфатаза SHP-2 дефосфорилирует фосфотирозины рецепторных тирозинкиназ (RTK) и прерывает внутриклеточную трансдукцию сигнала [64, 65]. Рецепторные тирозинкиназы составляют основной пул рецепторов ростовых факторов. Ингибирующий эффект РЕСАМ-1, реализуемый через ингибиторные мотивы ITIM, распространяется на рецепторы ростовых факторов, в том числе на VEGFR-2. Сигнальная функция РЕСАМ-1 – важное звено в тонкой регуляции ангиогенеза [66].

В ангиогенезе условно можно выделить несколько составляющих процессов: индукцию пролиферации эндотелиоцитов, миграцию клеток во взаимодействии с интерстицием, адгезию и сборку в конечные васкулярные образования. Функция РЕСАМ-1 заключается в своевременном ингибировании стимулирующих эффектов ростовых факторов и переключении клеток на миграцию и взаимодействие с окружающим интерстицием [67]. Показано, что в мигрирующих эндотелиоцитах существенно возрастает концентрация РЕСАМ-1 в тритон-нерастворимой фракции цитоскелета, и две трети молекул РЕСАМ-1 находятся в ассоциированном состоянии с фибриллярным актином. Ассоциация РЕСАМ-1 с актином происходит независимо от VE-кадгерина и реализуется через прямое взаимодействие со скаффолд-белком β-катенином. Повышенный уровень РЕСАМ-1 рекрутирует и фиксирует молекулы β-катенина в области межклеточных контактов, предотвращая их транспорт в ядро и сигнальную функцию. РЕСАМ-1 функционирует как акцепторный белок и через активность SHP-2-фосфатазы регулирует фосфорилирование β‑катенина при сборке и реорганизации актиновых филаментов в мигрирующих клетках [53, 60]. Предполагается, что концентрация адгезивных комплексов РЕСАМ-1 и VE-кадгерина с β-катенином возрастает на стадии образования эндотелиоцитами многоклеточных структур [68, 69].

РОЛЬ ИНТЕГРИНА αVβ3 В ПРОЛИФЕРАЦИИ И МИГРАЦИИ ЭНДОТЕЛИОЦИТОВ

Формирование нового эндотелия тесно связано с реорганизацией соединительной ткани. Взаимодействие клеток с интерстицием осуществляется при участии интегринов. Интегрины относятся к трансмембранным рецепторным гликопротеинам с высоким сродством к белковым лигандам в составе интерстиция. Интегрины имеют структуру облигатных гетеродимеров, состоящих из α-субъединицы, ответственной за связывание с лигандом, и β‑субъединицы, осуществляющей связь с цитоскелетом. В эндотелиоцитах экспрессируется интегрин αVβ3. Ангиогенез сопровождается резким усилением экспрессии интегрина αVβ3 [70]. Для образования связи с лигандами необходима активация интегринов. Интегрин αVβ3 активируется прямым цис-взаимодействием с РЕСАМ-1 на мембране клетки [71]. У мономеров РЕСАМ-1 отсутствует способность активировать интегрины, эта функция появляется только после образования димеров РЕСАМ-1 между эндотелиоцитами [72]. Активированные интегрины αVβ3 связываются с белками, содержащими в своем составе аминокислотный триплет аргинин-глицин-аспарагиновая кислота (RGD), в частности с коллагеном и ламинином [73, 74]. Коллаген и ламинин составляют основную массу белков в фибриллярной фракции базальной мембраны, служащей субстратом для мигрирующих клеток [75, 76].

Связывание интегрина αVβ3 с белками базальной мембраны запускает процесс адгезии эндотелиоцитов и образования трехмерного эндотелия [77]. На этой стадии важную функцию выполняет лиганд интегринов αVβ3 – секретируемый эндотелиоцитами фактор фон Виллебранда. Домены фактора фон Виллебранда содержат аминокислотный триплет RGD, необходимый для распознавания интегринами [78]. Эндотелиоциты перманентно синтезируют и секретируют на базальном уровне олигомеры фактора фон Виллебранда, участвующие в агрегации тромбоцитов [79]. Первичные гликозилированные димеры фактора фон Виллебранда формируются в эндоплазматическом ретикулуме за счет образования межцепочечных цистеиновых дисульфидных мостиков. Большая часть белков далее собирается в более крупные мультимерные комплексы, включающие десятки копий мономеров, компактизуется и депонируется в составе телец Вейбеля–Паладе. Компактизация осуществляется в несколько этапов. Сначала отдельные димеры соединяются в области N-концов и образуют плоскую структуру с центром из объединившихся N-концевых гликозилированных доменов и расходящимися от него в виде лучей С-концами. Аналогичная сборка происходит в параллельных плоскостях. Между соприкасающимися лучами по вертикали возникают новые сшивающие дисульфидные связи. Процесс распространяется вверх и вниз по оси, проходящей через центры из объединенных N-концевых доменов, и напоминает складывание монетных столбиков. Слияние планарных слоев происходит со сдвигом вокруг оси, и в итоге формируется спиралевидная трубчатая мегамолекула [80].

Секреция ультравысокомолекулярного фактора фон Виллебранда в составе телец Вейбеля–Паладе регулируется агонистами мембранных рецепторов и зависит от физиологического состояния эндотелия [81]. В стабильных условиях фактор фон Виллебранда выполняет преимущественно функцию поддержания гемостаза. При механическом повреждении эндотелия либо онкологии фактор фон Виллебранда переключается на пролиферативные процессы. Молекулы фактора фон Виллебранда прикрепляют тромбоциты к эндотелию. Активированные тромбоциты и эндотелиоциты секретируют VEGF и другие ростовые факторы, вызывая хемотаксис и пролиферацию гладкомышечных клеток и клеточных элементов соединительной ткани. Мультимерные комплексы фактора фон Виллебранда участвуют в кооперации между эндотелием и интерстицием при локальной реорганизации сосудистой сети. В составе фактора фон Виллебранда аннотированы домены агрегации с коллагеном и гликопротеином GPIb тромбоцитов и несколько мотивов для связи с интегрином αVβ3 [82]. Взаимодействие фактора фон Виллебранда с интегрином αVβ3 фиксирует эндотелиоциты на базальной мембране и создает условия для образования новых связей с другими лигандами [83]. Активированные интегрины αVβ3 способны физически взаимодействовать с VEGFR-2-рецепторами и модулировать стимуляцию ангиогенных эффектов [84]. Внеклеточный домен субъединицы αV непосредственно контактирует с VEGFR-2-рецептором. Стимулированная VEGF пролиферация и миграция эндотелиоцитов реализуется только при условии адгезии клетки на базальной мембране и совместной локализации рецепторов VEGFR-2 с активированными интегринами αVβ3 [85]. В зависимости от локальной концентрации различных лигандов, интегрины αVβ3 опосредуют разные стадии ангиогенеза, чередуя фазы активной пролиферации с паузами в делении клеток [86]. Кооперация между лигандами интегрина αVβ3 и рецепторами VEGFR-2 имеет важное значение для всего процесса васкулогенеза [87]. Показано, что ингибирование экспрессии фактора фон Виллебранда малыми интерферирующими РНК (siRNA) снижает количество интегринов αVβ3 на мембране эндотелиоцитов и дестабилизирует капиллярную сеть, вызывая дисплазию кровеносных сосудов [88].

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ВАЗОПРЕССИНА В ЭНДОТЕЛИИ

Вазопрессин относится к гормональным регуляторам функционального состояния эндотелия. Эндотелиоциты экспрессируют полноразмерные V2-рецепторы вазопрессина, участвующие в активации секреции фактора фон Виллебранда [11, 89]. Рецепция вазопрессина запускает в эндотелиоцитах сигнальные механизмы, опосредованные сАМР. Регулируемый вазопрессином экзоцитоз телец Вейбеля–Паладе реализуется при участии белка АКАР (A kinase anchoring protein) и цитоплазматических GTPаз семейства Rab [80, 90]. Зрелые тельца Вейбеля–Паладе находятся в состоянии адгезии с актиновыми филаментами цитоскелета совместно с комплексом GTPаз Rab3, Rab27а, Rab35 и ряда других ферментов и белков. Адаптерный белок АКАР фиксирует на комплексе органелл протеинкиназу А. Вазопрессин инициирует cAMP-зависимую активацию каталитических субъединиц протеинкиназы А и фосфорилирование GTPазы Rab27а. Фосфорилирование Rab27а активирует мобилизацию транспортных и моторных белков цитоскелета, осуществляющих экзоцитоз прикрепленных органелл [91, 92]. Секретируемый в составе телец Вейбеля–Паладе фактор фон Виллебранда взаимодействует на внешней стороне мембраны с интегринами αVβ3 и аккумулирует синергическое действие на рецептор VEGFR-2 васкулоэндотелиального фактора роста. Участие фактора фон Виллебранда в ангиогенезе формирует локальное микроокружение, необходимое для нормального процесса созревания сети кровеносных капилляров [83]. Ключевые мембранные гликопротеины, участвующие в данном процессе совместно с фактором фон Виллебранда, представлены в табл. 1.

Таблица 1.  

Белок-белковые взаимодействия в микроокружении кровеносных сосудов

Гликопротеин Локализация Функция Взаимодействие Ссылка
V1A Миоцит
Тромбоцит 		Вазоконстрикция, митоз
Секреция VEGF 		Gq
Gq		 [4]
[46]
PECAM-1 Эндотелиоцит
Тромбоцит 		Ингибирование VEGFR-2
Адгезия, миграция
Активация интегрина αVβ3
Адгезия 		SHP-2
β-Катенин
Фактор фон Виллебранда
Фактор фон Виллебранда 		[61]
[60]
[79]
[79]
αVβ3 Эндотелиоцит Активация миграции
Адгезия
Модуляция VEGF 		РЕСАМ-1
Коллаген, ламинин
Фактор фон Виллебранда
VEGFR-2 		[70, 71]
[74]
[79]
[84]
Фактор фон Виллебранда Эндотелиоцит Прикрепление тромбоцитов
Агрегация эндотелиоцитов
Связывание интегрина αVβ3 		GPIb
Коллаген
Сайт RGD 		[82]
[82]
[78, 79]
V2 Эндотелиоцит Секреция фактора фон Виллебранда
Пролиферация 		Gs, АКАР
Gs, Epac 		[11, 89]
[95, 96]

Действие V2-рецепторов вазопрессина не ограничено регуляцией секреторной функции эндотелия. Существуют как минимум два cAMP-зависимых механизма прямого пути реализации пролиферативных эффектов вазопрессина (рис. 3). В геноме зафиксировано ~4000 сайтов CRE (cAMP response element), локализованных в промоторных областях генов. Большинство из них метилированы и находятся в неактивном состоянии [93]. Рецепция вазопрессина инициирует cAMP-зависимую диссоциацию регуляторных субъединиц протеинкиназы А, транспорт каталитических субъединиц в ядро и фосфорилирование транскрипционного фактора СREB (сAMP response element-binding protein). Связывание СREB с СRE зависит от метилированного статуса ДНК, уровня экспрессии самого СREB и уровня киназной активности протеинкиназы А. Показано, что повышение концентрации фосфорилированного СREB коррелирует с интенсивностью пролиферации опухолевых клеток [94].

Рис. 3.

Белки и ферменты, вовлеченные в пролиферативные эффекты V2-рецептора вазопрессина. Gαs и Gβγ – субъединицы αs и βγ белка Gs; AC – аденилатциклаза; PDE – фосфодиэстераза; cAMP – циклический аденозинмонофосфат; PKA – протеинкиназа А; Epac – фактор, активируемый cAMP; Rap1 – GTPаза Rap1; B-Raf – протеинкиназа B-Raf; Raf 1 – протеинкиназа Raf 1; MEK – киназа митоген-активируемой протеинкиназы; MAPK1,2 – митоген-активируемая протеинкиназа 1,2; CREB – cAMP-чувствительный транскрипционный фактор.

cAMP-зависимый механизм пролиферации также может быть реализован без участия протеинкиназы А. Молекула cAMP способна непосредственно взаимодействовать с белком Epac (Exchange factor activated by cAMP), выполняющим функцию cAMP-регулируемого гуанин-транслоцирующего фактора для малых GTPаз семейства Rap [95, 96]. В N-концевой части Epac расположены два cAMP-связывающих домена, стерически перекрывающих и аутоингибирующих каталитический домен на С-конце в отсутствие cAMP. Связывание сАМР изменяет конформацию Epac и открывает каталитический домен для реакции с GTPазой Rap1 (Ras-proximate related protein 1) [97, 98]. Rap1, связанный с GDP, неактивен. Каталитический домен Epac меняет GDP на GTP и переводит Rap1 в активное состояние [99]. Активированная GTPаза Rap1 взаимодействует с эффекторными белками, имеющими в своем составе RА/RBD-домен (Ras-associating/Ras-binding domain), и до момента собственной аутоинактивации вследствие гидролиза GTP опосредует дальнейшую трансдукцию сигнала [100]. Протеинкиназа B-Raf – один из эффекторных белков GTPазы Rap1 [101, 102]. Регуляторный домен протеинкиназы B-Raf содержит субдомен RBD (Ras-binding domain). В отсутствие функционально активной GTPазы Rap1 регуляторный домен протеинкиназы аутоингибирует каталитическую активность. Взаимодействие субдомена RBD с активированной GTPазой Rap1 снимает аутоингибирующий эффект и переключает B-Raf на фосфорилирование МЕК (Mitogen-activated protein kinase kinase). Аналогичным образом на МЕК действует протеинкиназа Raf-1. Оба фермента обладают серин/треониновой субстратной специфичностью [103]. Фосфорилирование Ser-218 и Ser-222 активирует собственную киназную активность МЕК [104]. Протеинкиназа МЕК фосфорилирует треонины и тирозины в составе ключевой митоген-активируемой киназы МАРК1,2, фосфорилирующей широкий спектр эффекторных белков, ферментов и транскрипционых факторов, участвующих в пролиферации и миграции клеток [24, 105]. Фосфорилирование МАРК1,2 инициирует диссоциацию аутоингибирующего дуплекса МАРК1,2/p90-киназа рибосомального белка S6 и переводит обе киназы в активное состояние [106]. Протеинкиназа МАРК1,2 интегрирует разнообразные внеклеточные сигналы и переносит их действие в ядро. Трансляция в ядро осуществляется через киназу Mnk1 (MAP kinase-interacting kinase 1) [107]. Киназа Mnk1 фосфорилирует транскрипционный фактор CREB, участвующий в активации экспрессии cAMP-зависимых генов. Аналогично действию протеинкиназы А, фосфорилируется Ser-133 в домене KID (Kinase-inducible domain). Фосфорилирование CREB необходимо для взаимодействия транскрипционного фактора с ДНК [108]. Показано, что пролиферация эндотелиальных звездчатых клеток печени и холангиоцитов зависит от уровня фосфорилирования CREB [109]. Внутриядерный сигнальный механизм CREB распространяется на экспрессию гена циклина D1 в эпителиальных клетках млекопитающих и интегрирует митогенный сигнальный каскад с клеточным циклом [110]. Циклин D1 регулирует активность циклин-зависимых киназ CDK4 и CDK6. Гомологичные киназы CDK4 и CDK6 акцептируют циклин D1 и фосфорилируют белок Rb (Retinoblastoma protein), контролирующий переход клеток в S-фазу митоза [111].

Очевидно, что реализация пролиферативных эффектов вазопрессина связана с локализацией, распознаванием и взаимодействием сигнальных молекул и ферментов. Изменение данных параметров – одна из причин малигнизации тканей. В то же время химическая модификация кинетических характеристик белок-белкового взаимодействия – одна из ключевых стратегий антионкогенной терапии. Химические соединения, конкурирующие с сигнальными лигандами, рассматриваются как перспективные противоопухолевые препараты. Примерно треть всех новообразований связана с сигнальной системой суперсемейства GTPаз Ras. Соединения, обладающие свойствами бифармакофорных реагентов, способны ингибировать онкогены Ras [112]. Также показано, что использование химических реагентов, атакующих нуклеофильные атомы азота или серы, приводит к образованию гетероциклических систем, проявляющих противоопухолевую активность. Исследованные синтезированные производные пиразолилоксазолонов и пиразолдигидротриазинонов входят в список перспективных онколитических агентов [113].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Пролиферативные эффекты вазопрессина не относятся к перманентным свойствам гормона. Основной физиологический стимул для секреции вазопрессина – снижение концентрации осмотически активных веществ в плазме крови. Нейрорефлекторная секреция вазопрессина в первую очередь обеспечивает быструю коррекцию водно-электролитного баланса [1]. Болевые ощущения, возникающие при травмах и росте опухоли, дополнительно повышают уровень секреции вазопрессина в кровь [114]. После достижения определенного порога афферентной стимуляции начинает проявляться вазоконстрикторное действие вазопрессина на тонус кровеносных сосудов, оказывающее влияние на механосенсорные свойства эндотелия. При продолжительных патологических состояниях, сопровождающихся локальной реструктуризацией тканей, происходит включение вазопрессина в регуляцию пролиферативных процессов и ангиогенез.

Пролиферативные эффекты реализуются через вазопрессиновые рецепторы V1А- и V2-типов. В гладкомышечных клетках кровеносных сосудов осуществляется прямое пролиферативное действие V1А-рецепторов вазопрессина. В тромбоцитах V1А-рецепторы участвуют в активации секреции VEGF. Взаимодействие между рецепторами и мембранными гликопротеинами обеспечивает цикличность пролиферации и синхронность в делении, миграции и адгезии клеток. Вазоконстрикторный эффект V1А-рецепторов транслируется на механосенсорные димеры РЕСАМ-1, локализованные в эндотелии. Цитоплазматический отдел РЕСАМ-1 активирует тирозинфосфатазу SHP-2. Фосфатаза SHP-2 инактивирует тирозинкиназные рецепторы VEGFR-2. РЕСАМ-1 и SHP-2-фосфатаза регулируют фосфорилирование и внутриклеточную локализацию β-катенина в процессе реорганизации актиновых филаментов [60]. РЕСАМ-1 участвует в переключении клеточного деления на миграцию и взаимодействие с окружающим интерстицием [67]. Димеры РЕСАМ-1 активируют интегрины αVβ3 [71].

Интегрины осуществляют контакт эндотелиоцитов с фибриллярными белками соединительной ткани. Рецепторная субъединица интегрина αVβ3 физически контактирует с VEGFR-2. Интегрины αVβ3 могут стимулировать либо ингибировать VEGFR-2 в зависимости от состава лигандов микроокружения [86]. Лигандное взаимодействие с фактором фон Виллебранда стабилизирует экспрессию интегринов αVβ3 на клеточной мембране [88]. V2-рецепторы регулируют секрецию фактора фон Виллебранда в эндотелиоцитах. Макромолекулярные мультимеры фактора фон Виллебранда выполняют функцию скаффолда, связывающего рецепторные и адгезивные гликопептиды в функциональные комплексы, контролирующие агрегацию и фиксацию клеток.

Цикличные изменения в составе взаимодействующих белков определяют скорость фазовых переходов и направление миграционных процессов при формировании кровеносных сосудов. Пролиферативные эффекты вазопрессина модулируют и синхронизируют в эндотелии отдельные стадии ангиогенеза, инициированного васкулоэндотелиальным фактором роста. В отсутствие вазопрессина происходит остановка роста трансплантированных перевиваемых опухолей [115]. Регрессия опухолевой ткани сопровождается изменением структуры соединительнотканных белков [116]. Можно предположить, что фармакологическое или генетическое выключение вазопрессина существенно изменяет локальную динамику ангиогенеза.

Список литературы

  1. Acher R., Chauvet J. // Front. Neuroendocrinol. 1995. V. 16. P. 237–289. https://doi.org/10.1006/frne.1995.1009

  2. Wallis M. // Gen. Comp. Endocrinol. 2012. V. 179. P. 313–318. https://doi.org/10.1016/j.ygcen.2012.07.030

  3. Juul K.V., Bichet D.G., Nielsen S., Nørgaard J.P. // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2014. V. 306. P. F931–F940. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00604.2013

  4. Birnbaumer M. // Trends Endocrinol. Metab. 2000. V. 11. P. 406–410. https://doi.org/10.1016/s1043-2760(00)00304-0

  5. Fagerberg L., Hallström B.M., Oksvold P., Kampf C., Djureinovic D., Odeberg J., Habuka M., Tahmasebpoor S., Danielsson A., Edlund K., Asplund A., Sjöstedt E., Lundberg E., Szigyarto C.A., Skogs M., Takanen J.O., Berling H., Tegel H., Mulder J., Nilsson P., Schwenk J.M., Lindskog C., Danielsson F., Mardinoglu A., Sivertsson A., von Feilitzen K., Forsberg M., Zwahlen M., Olsson I., Navani S., Huss M., Nielsen J., Ponten F., Uhlén M. // Mol. Cell. Proteomics. 2014. V. 13. P. 397–406. https://doi.org/10.1074/mcp.M113.035600

  6. Phillips P.A., Abrahams J.M., Kelly J.M., Mooser V., Trinder D., Johnston C.I. // Endocrinol. 1990. V. 126. P. 1478–1484. https://doi.org/10.1210/endo-126-3-1478

  7. Holmes C.L., Landry D.W., Granton J.T. // Crit. Care. 2003. V. 7. P. 427–434. https://doi.org/10.1186/cc2337

  8. Koshimizu T.A., Nakamura K., Egashira N., Hiroyama M., Nonoguchi H., Tanoue A. // Physiol. Rev. 2012. V. 92. P. 1813–1864. https://doi.org/10.1152/physrev.00035.2011

  9. Garcia-Martinez A., Sottile J., Fajardo C., Riesgo P., Camara R., Simal J.A., Lamas C., Sandoval H., Aranda I., Pico A. // PLoS One. 2018. V. 13. P. e0198877. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0198877

  10. Greenberg A., Verbalis J.G. // Kidney Int. 2006. V. 69. P. 2124–2130. https://doi.org/10.1038/sj.ki.5000432

  11. Kaufmann J.E., Oksche A., Wollheim C.B., Gunther G., Rosenthal W., Vischer U.M. // J. Clin. Invest. 2000. V. 106. P. 107–116. https://doi.org/10.1172/JCI9516

  12. Péqueux C., Breton C., Hagelstein M., Geenen V., Legros J. // Lung Canc. 2005. V. 50. P. 177–188. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2005.05.027

  13. Iannucci N.B., Ripoll G.V., Garona J., Cascone O., Ciccia G.N., Gomez D.E., Alonso D.F. // Future Med. Chem. 2011. V. 3. P. 1987–1993. https://doi.org/10.4155/fmc.11.152

  14. Pifano M., Garona J., Capobianco C.S., Gonzalez N., Alonso D.F., Ripoll G.V. // Front Oncol. 2017. V. 7. P. 11. https://doi.org/10.3389/fonc.2017.00011

  15. Noh J.M., Park W., Huh S.J., Cho E.Y., Choi Y., Lee J.H., Bae D.S. // J. Gynecol. Oncol. 2009. V. 20. P. 215–220. https://doi.org/10.3802/jgo.2009.20.4.215

  16. Garona J., Sobol N.T., Pifano M., Segatori V.I., Gomez D.E., Ripoll G.V., Alonso D.F. // Canc. Res. Treat. 2019. V. 51. P. 438–450. https://doi.org/10.4143/crt.2018.040

  17. Russell W.E., Bucher N.L. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. 1983. V. 245. P. G321–G324. https://doi.org/10.1152/ajpgi.1983.245.2.G321

  18. North W.G., Fay M.J., Longo K.A., Du J. // Canc. Res. 1998. V. 58. P. 1866–1871.

  19. Thibonnier M., Plesnicher C.L., Berrada K., Berti-Mattera L. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2001. V. 281. P. E81–E92. https://doi.org/10.1152/ajpendo.2001.281.1.E81

  20. Thibonnier M., Conarty D.M., Plesnicher C.L. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000. V. 279. P. H2529–H2539. https://doi.org/10.1152/ajpheart.2000.279.5.H2529

  21. Van Dyke J.M., Bain J.L., Riley D.A. // Muscle Nerve. 2014. V. 49. P. 98–107. https://doi.org/10.1002/mus.23880

  22. Ghosh P.M., Mikhailova M., Bedolla R., Kreisberg J.I. // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2001. V. 280. P. F972–F979. https://doi.org/10.1152/ajprenal.2001.280.6.F972

  23. Chiu T., Wu S.S., Santiskulvong C., Tangkijvanich P., Yee H.F., Razengurt E. // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2002. V. 282. P. C434–C450. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00240.2001

  24. Mendoza M.C., Er E.E., Blenis J. // Trends Biochem. Sci. 2011. V. 36. P. 320–328. https://doi.org/10.1016/j.tibs.2011.03.006

  25. Yang S.H., Sharrocks A.D., Whitmarsh A.J. // Gene. 2013. V. 513. P. 1–13. https://doi.org/10.1016/j.gene.2012.10.033

  26. Abe Y., Yoon S.O., Kubota K., Mendoza M.C., Gygi S.P., Blenis J. // J. Biol. Chem. 2009. V. 284. P. 14939–14948. https://doi.org/10.1074/jbc.M900097200

  27. Péqueux C., Keegan B.P., Hagelstein M.T., Geenen V., Legros J.J., North W.G. // Endocr. Relat. Canc. 2004. V. 11. P. 871–885. https://doi.org/10.1677/erc.1.00803

  28. Zhao N., Peacock S.O., Lo C.H., Heidman L.M., Rice M.A., Fahrenholtz C.D., Greene A.M., Magani F., Copello V.A., Martinez M.J., Zhang Y., Daaka Y., Lynch C.C., Burnstein K.L. // Sci. Transl. Med. 2019. V. 11. P. eaaw4636. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aaw4636

  29. MacKinnon A.C., Tufail-Hanif U., Wheatley M., Rossi A.G., Haslett C., Seckl M., Sethi T. // Br. J. Pharmacol. 2009. V. 156. P. 36–47. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2008.00003.x

  30. Sharova N.P., Melnikova V.I., Khegai I.I., Karpova Y.D., Dmitrieva S.V., Astakhova T.M., Afanaseva M.A., Popova N.A., Ivanova L.N., Zakharova L.A. // Dokl. Biochem. Biophys. 2008. V. 419. P. 93–97. https://doi.org/10.1134/S1607672908020129

  31. Steinwall M., Bossmar T., Brouard R., Laudanski T., Olofsson P., Urban R., Wolff K., Le-Fur G., Akerlund M. // Gynecol. Endocrinol. 2005. V. 20. P. 104–109. https://doi.org/10.1080/09513590400021144

  32. Keegan B.P., Akerman B.L., Péqueux C., North W.G. // Breast. Canc. Res. Treat. 2006. V. 95. P. 265–277. https://doi.org/10.1007/s10549-005-9024-8

  33. Zhao N., Peacock S.O., Lo C.H., Heidman L.M., Rice M.A., Fahrenholtz C.D., Greene A.M., Magani F., Copello V.A., Martinez M.J., Zhang Y., Daaka Y., Lynch C.C., Burnstein K.L. // Sci. Transl. Med. 2019. V. 11. P. eaaw4636. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aaw4636

  34. Ripoll G.V., Garona J., Hermo G.A., Gomez D.E., Alonso D.F. // Anticanc. Res. 2010. V. 30. P. 5049–5054.

  35. Ripoll G.V., Garona J., Pifano M., Farina H.G., Gomez D.E., Alonso D.F. // Breast. Canc. Res. Treat. 2013. V. 142. P. 9–18. https://doi.org/10.1007/s10549-013-2724-6

  36. Tahara A., Saito M., Sugimoto T., Tomura Y., Wada K., Kusayama T., Tsukada J., Ishii N., Yatsu T., Uchida W., Tanaka A. // Naunyn. Schmiedebergs. Arch. Pharmacol. 1998. V. 357. P. 63–69. https://doi.org/10.1007/pl00005139

  37. Ripoll G.V., Pifano M., Garona J., Alonso D.F. // Front. Oncol. 2020. V. 9. P. 1490. https://doi.org/10.3389/fonc.2019.01490

  38. Carmeliet P. // Nat. Med. 2000. V. 6. P. 389–395. https://doi.org/10.1038/74651

  39. Ferrara N. // Kidney Int. 1999. V. 56. P. 794–814. https://doi.org/10.1046/j.1523-1755.1999.00610.x

  40. Apte R.S., Chen D.S., Napoleone Ferrara N. // Cell. 2019. V. 176. P. 1248–1264. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.01.021

  41. Liu E., Morimoto M., Kitajima S., Koike T., Yu Y., Shiiki H., Nagata M., Watanabe T., Fan J. // J. Am. Soci. Nephrol. 2007. V. 18. P. 2094–2104. https://doi.org/10.1681/ASN.2006010075

  42. Okabe K., Kobayashi S., Yamada T., Kurihara T., Tai-Nagara I., Miyamoto T., Mukouyama Y.S., Sato T.N., Suda T., Ema M., Kubota Y. // Cell. 2014. V. 159. P. 584–596. https://doi.org/10.1016/j.cell.2014.09.025

  43. Rashidi B.H., Sarhangi N., Aminimoghaddam S., Haghollahi F., Naji T., Amoli M.M., Shahrabi-Farahani M. // Mol. Biol. Rep. 2019. V. 46. P. 3445–3450. https://doi.org/10.1007/s11033-019-04807-6

  44. Jayson G.C., Kerbel R., Ellis L.M., Harris A.L. // Lancet. 2016. V. 388. P. 518–529. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(15)01088-0

  45. Amoli M.M., Amiri P., Alborzi A., Larijani B., Saba S., Tavakkoly-Bazzaz J. // Mol. Biol. Rep. 2012. V. 39. P. 8595–8599. https://doi.org/10.1007/s11033-012-1713-x

  46. Battinelli E.M., Markens B.A., Italiano J.E. // Blood. 2011. V. 118. P. 1359–1369. https://doi.org/10.1182/blood-2011-02-334524

  47. Olsson A.K., Dimberg A., Kreuger J., Claesson-Welsh L. // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2006. V. 7. P. 359–371. https://doi.org/10.1038/nrm1911

  48. Morel M., Vanderstraete M., Cailliau K., Hahnel S., Grevelding C.G., Dissous C. // PLoS One. 2016. V. 11. P. e0163283. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0163283

  49. Holmes K., Roberts O.L., Thomas A.M., Cross M.J. // Cell. Signall. 2007. V. 19. P. 2003–2012. https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2007.05.013

  50. Shibuya M. // Angiogenesis. 2006. V. 9. P. 225–230. https://doi.org/10.1007/s10456-006-9055-8

  51. Nakagawa T., Ohta K., Uetsuki R., Kato H., Naruse T., Murodumi H., Yokoyama S., Sakuma M., Ono S., Takechi M. // Biochem. Gen. 2020. V. 58. P. 473–489. https://doi.org/10.1007/s10528-020-09961-2

  52. Zhou Z., Christofidou-Solomidou M., Garlanda C., DeLisser H.M. // Angiogenesis. 1999. V. 3. P. 181–188. https://doi.org/10.1023/a:1009092107382

  53. Newman P.J., Newman D.K. // Arterioscler. Thromb. Vas. Biol. 2003. V. 23. P. 953–964. https://doi.org/1161/01.ATV.0000071347.69358.D9

  54. Dejana E. // Nat. Rev. Mol. Biol. 2004. V. 5. P. 261–270. https://doi.org/10.1038/nrm1357

  55. Naik T.U., Naik M.U., Naik U.P. // Front. Biosci. 2008. V. 13. P. 258–262. https://doi.org/10.2741/2676

  56. Tzima E., Irani-Tehrani M., Kiosses W.B., Dejana E., Schultz D.A., Engelhardt B., Cao G., DeLisser H., Schwartz M.A. // Nature. 2005. V. 437. P. 426–431. https://doi.org/10.1038/nature03952

  57. Lertkiatmongkol P., Liao D., Mei H., Hu Y., Newman P.J. // Curr. Opin. Hematol. 2016. V. 23. P. 253–259. https://doi.org/10.1097/MOH.0000000000000239

  58. Osawa M., Masuda M., Kusano K., Fujiwara K. // J. Cell. Biol. 2002. V. 158. P. 773–785. https://doi.org/10.1083/jcb.200205049

  59. Conway D.E., Breckenridge M.T., Hinde E., Gratton E., Chen C.S., Schwartz M.A. // Curr. Biol. 2013. V. 23. P. 1024–1030. https://doi.org/10.1016/j.cub.2013.04.049

  60. Ilan N., Cheung L., Pinter E., Madri J.A. // J. Biol. Chem. 2000. V. 275. P. 21435–21443. https://doi.org/10.1074/jbc.M001857200

  61. Hua C.T., Gamble J.R., Vadas M.A., Jackson D.E. // J. Biol. Chem. 1998. V. 273. P. 28332–28340. https://doi.org/10.1074/jbc.273.43.28332

  62. Pumphrey N.J., Taylor V., Freeman S., Douglas M.R., Bradfield P.F., Young S.P., Lord J.M., Wakelam M.J., Bird I.N., Salmon M., Buckley C.D. // FEBS Lett. 1999. V. 450. P. 77–83. https://doi.org/10.1016/s0014-5793(99)00446-9

  63. Lorenz U. // Immunol. Rev. 2009. V. 228. P. 342–359. https://doi.org/10.1111/j.1600-065X.2008.00760.x

  64. Qu C.K. // Cell. Res. 2000. V. 10. P. 279–288. https://doi.org/10.1038/sj.cr.7290055

  65. Schulze W.X., Deng L., Mann M. // Mol. Syst. Biol. 2005. V. 1. P. E1–E13. https://doi.org/10.1038/msb4100012

  66. Masuda M., Osawa M., Shigematsu H., Harada N., Fujiwara K. // FEBS Lett. 1997. V. 408. P. 331–336. https://doi.org/10.1016/s0014-5793(97)00457-2

  67. Cao G., O’Brien C.D., Zhou Z., Sanders S.M., Greenbaum J.N., Makrigiannakis A., DeLisser H.M. // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2002. V. 282. P. C1181–C1190. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00524.2001

  68. Matsumura T., Wolff K., Petzelbauer P. // J. Immunol. 1997. V. 158. P. 3408–3416.

  69. Yang S., Graham J., Kahn J.W., Schwartz E.A., Gerritsen M.E. // Am. J. Pathol. 1999. V. 155. P. 887–895. https://doi.org/10.1016/S0002-9440(10)65188-7

  70. Leu S.J., Lam S.C., Lau L.F. // J. Biol. Chem. 2002. V. 277. P. 46248–46255. https://doi.org/10.1074/jbc.M209288200

  71. Wong C.W.Y., Wiedle G., Ballestrem C., Wehrle-Haller B., Etteldorf S., Bruckner M., Engelhardt B., Gisler R.H., Imhof B.A. // Mol. Biol. Cell. 2000. V. 11. P. 3109–3121. https://doi.org/10.1091/mbc.11.9.3109

  72. Zhao T., Newman P.J. // J. Cell. Biol. 2001. V. 152. P. 65–74. https://doi.org/10.1083/jcb.152.1.65

  73. Horton M.A. // Int. J. Biochem. Cell. Biol. 1997. V. 29. P. 721–725. https://doi.org/10.1016/S1357-2725(96)00155-0

  74. Liu Z., Wang F., Chen X. // Drug. Dev. Res. 2008. V. 69. P. 329–339. https://doi.org/10.1002/ddr.20265

  75. Sasaki T., Fässler R., Hohenester E. // J. Cell. Biol. 2004. V. 164. P. 959–963. https://doi.org/10.1083/jcb.200401058

  76. Franzke C.W., Bruckner P., Bruckner-Tuderman L. // J. Biol. Chem. 2005. V. 280. P. 4005–4008. https://doi.org/10.1074/jbc.R400034200

  77. Schottelius M., Laufer B., Kessler H., Wester H.-J. // Acc. Chem. Res. 2009. V. 42. P. 969–980. https://doi.org/10.1021/ar800243b

  78. Beacham D.A., Wise R.J., Turci S.M., Handin R.I. // J. Biol. Chem. 1992. V. 267. P. 3409–3415.

  79. Lopes da Silva M., Cutler D.F. // Blood. 2016. V. 128. P. 277285. https://doi.org/10.1182/blood-2015-10-677054

  80. Lenting P.J., Christophe O.D., Denis C.V. // Blood. 2015. V. 125. P. 2019–2028. https://doi.org/10.1182/blood-2014-06-528406

  81. Metcalf D.J., Nightingale T.D., Zenner H.L., Lui-Roberts W.W., Cutler D.F. // J. Cell. Sci. 2008. V. 121. P. 19–27. https://doi.org/10.1242/jcs.03494

  82. Zhou Y.F., Eng E.T., Zhu J., Lu C., Walz T., Sprin-ger T.A. // Blood. 2012. V. 120. P. 449–458. https://doi.org/10.1182/blood-2012-01-405134

  83. Randi A.M., Smith K.E., Castaman G. // Blood. 2018. V. 132. P. 132–140. https://doi.org/10.1182/blood-2018-01-76901

  84. Mahabeleshwar G.H., Chen J., Feng W., Somanath P.R., Razorenova O.V., Byzova T.V. // Cell. Cycle. 2008. V. 7. P. 335–347. https://doi.org/10.4161/cc.7.3.5234

  85. Borges E., Jan Y., Ruoslahti E. // J. Biol. Chem. 2000. V. 275. P. 39867–39873. https://doi.org/10.1074/jbc.M007040200

  86. Reynolds A.R., Hart I.R., Watson A.R., Welti J.C., Silva R.G., Robinson S.D., Da Violante G., Gourlaou-en M., Salih M., Jones M.C., Jones D.T., Saunders G., Kostourou V., Perron-Sierra F., Norman J.C., Tucker G.C., Hodivala-Dilke K.M. // Nat. Med. 2009. V. 15. P. 392–400. https://doi.org/10.1038/nm.1941

  87. Somanath P.R., Malinin N.L., Byzova T.V. // Angiogenesis. 2009. V. 12. P. 177–185. https://doi.org/10.1007/s10456-009-9141-9

  88. Starke R.D., Ferraro F., Paschalaki K.E., Dryden N.H., McKinnon T.A., Sutton R.E., Payne E.M., Haskard D.O., Hughes A.D., Cutler D.F., Laffan M.A., Randi A.M. // Blood. 2011. V. 117. P. 1071–1080. https://doi.org/10.1182/blood-2010-01-264507

  89. Turner N.A., Moake J.L. // PLoS One. 2015. V. 10. P. e0140740. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0140740

  90. Biesemann A., Gorontzi A., Barr F., Gerke V. // J. Biol. Chem. 2017. V. 292. P. 11631–11640. https://doi.org/10.1074/jbc.M116.773333

  91. Goehring A.S., Pedroja B.S., Hinke S.A., Langeberg L.K., Scott J.D. // J. Biol. Chem. 2007. V. 282. P. 33155–33167. https://doi.org/10.1074/jbc.M705167200

  92. Carnegie G.K., Means C.K., Scott J.D. // IUBMB Life. 2009. V. 61. P. 394–406. https://doi.org/10.1002/iub.168

  93. Zhang X., Odom D.T., Koo S.-H., Conkright M.D., Canettieri G., Best J., Chen H., Jenner R., Herbolsheimer E., Jacobsen E., Kadam S., Ecker J.R., Emerson B., Hogenesch J.B., Unterman T., Young R.A., Montminy M. // PNAS. 2005. V. 102. P. 4459–4464. https://doi.org/10.1073/pnas.0501076102

  94. Conkright M.D., Montminy M. // Trends Cell. Biol. 2005. V. 15. P. 457–459. https://doi.org/10.1016/j.tcb.2005.07.007

  95. Grandoch M., Roscioni S.S., Schmidt M. // Br. J. Pharmacol. 2010. V. 159. P. 265–284. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2009.00458.x

  96. Mansilla Pareja M.E., Gaurón M.C., Robledo E., Aguilera M.O., Colombo M.I. // PLoS One. 2019. V. 14. P. e0212202. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0212202

  97. Rehmann H., Das J., Knipscheer P., Wittinghofer A., Bos J.L. // Nature. 2006. V. 439. P. 625–628. https://doi.org/10.1038/nature04468

  98. Sugawara K., Shibasaki T., Takahashi H., Seino S. // Gene. 2016. V. 575. P. 577–583. https://doi.org/10.1016/j.gene.2015.09.029

  99. Raaijmakers J.H., Bos J.L. // J. Biol. Chem. 2009. V. 284. P. 10995–10999. https://doi.org/10.1074/jbc.R800061200

  100. Gupta V.K., Rajala A., Rajala R.V. // Adv. Exp. Med. Biol. 2012. V. 723. P. 777–782. https://doi.org/10.1007/978-1-4614-0631-0_99

  101. Qiu W., Zhuang S., von Lintig F.C., Boss G.R., Pilz R.B. // J. Biol. Chem. 2000. V. 275. P. 31921–31929. https://doi.org/10.1074/jbc.M003327200

  102. Rodriguez-Viciana P., Sabatier C., McCormick F. // Mol. Cell. Biol. 2004. V. 24. P. 4943–4954. https://doi.org/10.1128/MCB.24.11.4943-4954.2004

  103. Xu S., Khoo S., Dang A., Witt S., Do V., Zhen E., Schaefer E.M., Cobb M.H. // Mol. Endocrinol. 1997. V. 11. P. 1618–1625. https://doi.org/10.1210/mend.11.11.0010

  104. Roskoski R., Jr. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2012. V. 417. P. 5–10. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2011.11.145

  105. Gardner A.M., Vaillancourt R.R., Lange-Carter C.A., Johnson G.L. // Mol. Biol. Cell. 1994. V. 5. P. 193–201. https://doi.org/10.1091/mbc.5.2.193

  106. Roux P.P., Richards S.A., Blenis J. // Mol. Cell Biol. 2003. V. 23. P. 4796–4804. https://doi.org/10.1128/MCB.23.14.4796-4804.2003

  107. Waskiewicz A.J., Flynn A., Proud C.G., Cooper J.A. // EMBO J. England. 1997. V. 16. P. 1909–1920. https://doi.org/10.1093/emboj/16.8.1909

  108. Johannessen M., Delghandi M.P., Moens U. // Cell. Signal. 2004. V. 16. P. 1211–1227. https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2004.05.001

  109. Li G., Jiang Q., Xu K. // Biochim. 2019. V. 163. P. 94–100. https://doi.org/10.1016/j.biochi.2019.05.014

  110. D’Amico M., Hulit J., Amanatullah D.F., Zafonte B.T., Albanese C., Bouzahzah B., Fu M., Augenlicht L.H., Donehower L.A., Takemaru K.-I., Moon R.T., Davis R., Lisanti M.P., Michael Shtutman M., Zhurinsky J., Ben-Ze’ev A., Troussard A.A., Dedhar S., Pestell R.G. // J. Biol. Chem. 2000. V. 275. P. 32649–32657. https://doi.org/10.1074/jbc.M000643200

  111. Tigan A.-S., Bellutti F., Kollmann K., Tebb G., Sexl V. // Oncogene. 2016. V. 35. P. 3083–3091. https://doi.org/10.1038/onc.2015.407

  112. Klochkov S.G., Neganova M.E., Aleksandrova Yu.R. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2020. V. 46. P. 891–902. https://doi.org/10.1134/S1068162020050118

  113. Salem M.S., El-Helw E.A.E., Derbala H.A.Y. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2020. V. 46. P. 77–84. https://doi.org/10.1134/S1068162020010094

  114. Mavani G.P., DeVita M.V., Michelis M.F. // Front. Med. 2015. V. 2. P. 19. https://doi.org/10.3389/fmed.2015.00019

  115. Khegay I.I., Popova N.A., Ivanova L.N. // Tumour Biol. 2010. V. 31. P. 569–573. https://doi.org/10.1007/s13277-010-0070-4

  116. Khegay I.I., Ivanova L.N. // Biochem. Gen. 2015. V. 53. P. 1–7. https://doi.org/10.1007/s10528-015-9665-1

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Биоорганическая химия

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал