1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Биологические мембраны: Журнал мембранной и клеточной биологии
  4. T. 39, № 3, 2022

Биологические мембраны: Журнал мембранной и клеточной биологии, 2022, T. 39, № 3, стр. 205-214

Ингибитор PI3K и mTOR воксталисиб нарушает сопряжение мускаринового рецептора М3 с мобилизацией Ca2+

О. О. Лямин a, П. Д. Котова a, *, Е. А. Дымова a, П. Ю. Фадеев a, О. А. Рогачевская a, Е. А. Воронова a, С. С. Колесников a

a Институт биофизики клетки РАН, ФИЦ ПНЦБИ РАН
142290 Пущино, Московская обл., Россия

* E-mail: p.d.kotova@gmail.com

Поступила в редакцию 12.12.2021
После доработки 24.01.2022
Принята к публикации 25.01.2022

Аннотация

Ингибитор PI3K и mTOR киназ воксталисиб считается перспективным лекарственным средством для терапии различных опухолей. Между тем, использование этого соединения в терапевтических целях ассоциируется с рядом побочных эффектов, причины которых не вполне ясны. В данной работе было показано, что в присутствии воксталисиба нарушается внутриклеточная Ca2+-сигнализация, инициируемая ацетилхолином в клетках HEK 293. Данные ингибиторного анализа свидетельствовали о том, что за чувствительность этих клеток к ацетилхолину ответственны преимущественно М3-мускариновые рецепторы и что воксталисиб подавляет Ca2+-ответы на ацетилхолин по механизму, не связанному с ингибированием PI3K и/или mTOR. Результаты физиологических экспериментов свидетельствовали о возможности непосредственного влияния воксталисиба на взаимодействие М3-рецепторов с агонистами. С помощью методов вычислительной биофизики, включая докинг и молекулярную динамику, моделировали взаимодействие М3-рецептора с воксталисибом и другими соединениями, которые были использованы в физиологических экспериментах. Вычислительные эксперименты показали, что воксталисиб способен связываться с ортостерическим сайтом М3-рецептора и тем самым препятствовать его активации агонистом. Представляется, что побочные эффекты, возникающие у пациентов при применении воксталисиба, могут быть частично обусловлены ингибированием холинергической сигнальной системы клеток, экспрессирующих М3-рецептор.

Ключевые слова: М3-рецептор, воксталисиб, внутриклеточная Ca2+-сигнализация, молекулярная динамика

Список литературы

  1. Porta C., Paglino C., Mosca A. 2014. Targeting PI3K/Akt/mTOR signaling in cancer. Front Oncol. 4, 64.

  2. Mishra R., Patel H., Alanazi S., Kilroy M.K., Garrett J.T. 2021. PI3K inhibitors in cancer: Clinical implications and adverse effects. Int. J. Mol. Sci. 22, 3464.

  3. Kotova P.D., Kochkina E.N., Lyamin O.O., Rogachevskaja O.A., Kovalenko N.P., Ivashin D.S., Bystrova M.F., Enukashvily N.I., Kolesnikov S.S. 2020. Calcium signaling mediated by aminergic GPCRs is impaired by the PI3K inhibitor LY294002 and its analog LY303511 in a PI3K-independent manner. Eur. J. Pharmacol. 880, 173182.

  4. Дымова Е.А., Рогачевская О.А., Воронова Е.А., Котова П.Д. 2021. PI828 подавляет Ca2+-сигнализацию, инициируемую аминергическими агонистами, по механизму, независимому от ингибирования PI3-киназы. Биол. мембраны. 38 (5), 265–273.

  5. Berman H.M., Westbrook J., Feng Z., Gilliland G., Bhat T.N., Weissig H., Shindyalov I.N., Bourne P.E. 2000. The Protein Data Bank. Nucleic Acids Res. 28, 235–242.

  6. Thorsen T.S., Matt R., Weis W.I., Kobilka B.K. 2014. Modified T4 lysozyme fusion proteins facilitate G protein-coupled receptor crystallogenesis. Structure. 22 (11), 1657–1664.

  7. Reddy Chichili V.P., Kumar V., Sivaraman J. 2013. Linkers in the structural biology of protein-protein interactions. Protein Sci. 22 (2), 153–167.

  8. Waterhouse A., Bertoni M., Bienert S., Studer G., Tauriello G., Gumienny R., Heer F.T., de Beer T.A.P., Rempfer C., Bordoli L., Lepore R., Schwede T. 2018. SWISS-MODEL: Homology modelling of protein structures and complexes. Nucleic Acids Res. 46, W296–W303.

  9. Sterling T., Irwin J.J. 2015. ZINC 15 – Ligand discovery for everyone. J. Chem. Inf. Model. 55 (11), 2324–2337.

  10. Kim S., Chen J., Cheng T., Gindulyte A., He J., He S., Li Q., Shoemaker B.A., Thiessen P.A., Yu B., Zaslavsky L., Zhang J., Bolton E.E. 2021. PubChem in 2021: New data content and improved web interfaces. Nucleic Acids Res. 49 (D1), D1388–D1395.

  11. Trott O., Olson A.J. 2010. AutoDock Vina: Improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization and multithreading. J. Comput. Chem. 31, 455–461.

  12. Case D.A., Aktulga H.M., Belfon K., Ben-Shalom I.Y., Brozell S.R., Cerutti D.S., Cheatham T.E. III, Cisne-ros G.A., Cruzeiro V.W.D., Darden T.A., Duke R.E., Giambasu G., Gilson M.K., Gohlke H., Goetz A.W., Harris R., Izadi S., Izmailov S.A., Jin C., Kasavajhala K., Kaymak M.C., King E., Kovalenko A., Kurtzman T., Lee T.S., LeGrand S., Li P., Lin C., Liu J., Luchko T., Luo R., Machado M., Man V., Manathunga M., Merz K.M., Miao Y., Mikhailovskii O., Monard G., Nguyen H., O’Hearn K.A., Onufriev A., Pan F., Pantano S., Qi R., Rahnamoun A., Roe D.R., Roitberg A., Sagui C., Schott-Verdugo S., Shen J., Simmerling C.L., Skrynnikov N.R., Smith J., Swails J., Walker R.C., Wang J., Wei H., Wolf R.M., Wu X., Xue Y., York D.M., Zhao S., Kollman P.A. 2021. Amber 2021. University of California, San Francisco.

  13. Fahmy K., Jäger F., Beck M., Zvyaga T.A., Sakmar T.P., Siebert F. 1993. Protonation states of membrane-embedded carboxylic acid groups in rhodopsin and metarhodopsin II: A Fourier-transform infrared spectroscopy study of site-directed mutants. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 90, 10206–10210.

  14. Jurrus E., Engel D., Star K., Monson K., Brandi J., Felberg L.E., Brookes D.H., Wilson L., Chen J., Liles K., Chun M., Li P., Gohara D.W., Dolinsky T., Konecny R., Koes D.R., Nielsen J.E., Head-Gordon T., Geng W., Krasny R., Wei G.W., Holst M.J., McCammon J.A., Baker N.A. 2018. Improvements to the APBS biomolecular solvation software suite. Protein Sci. 27 (1), 112–128.

  15. Lomize M.A., Pogozheva I.D, Joo H., Mosberg H.I., Lomize A.L. 2012. OPM database and PPM web server: Resources for positioning of proteins in membranes. Nucleic Acids Res. 40, D370–376.

  16. Martinez L., Andrade R., Birgin E.G., Martinez J.M. 2009. Packmol: A package for building initial configurations for molecular dynamics simulations. J. Comput. Chem. 30 (13), 2157–2164.

  17. Nugent T., Jones D.T. 2013. Membrane protein orientation and refinement using a knowledge-based statistical potential. BMC Bioinformatics. 14, 276.

  18. Schrodinger, LLC. 2015. The PyMOL molecular graphics system. Version 2.2.

  19. Powis G., Bonjouklian R., Berggren M.M., Gallegos A., Abraham R., Ashendel C., Zalkow L., Matter W.F., Dodge J., Grindey G. 1994. Wortmannin, a potent and selective inhibitor of phosphatidylinositol-3-kinase. Cancer Res. 54 (9), 2419–2423.

  20. Atwood B.K., Lopez J., JWager-Miller J., Mackie K., Straiker A. 2011. Expression of G protein-coupled receptors and related proteins in HEK293, AtT20, BV2, and N18 cell lines as revealed by microarray analysis. BMC Genomics. 12, 14.

  21. Kruse A.C., Hu J., Pan A.C., Arlow D.H., Rosenbaum D.M., Rosemond E., Green H.F., Liu T., Chae P.S., Dror R.O., Shaw D.E., Weis W.I., Wess J., Kobilka B.K. 2012. Structure and dynamics of the M3 muscarinic acetylcholine receptor. Nature. 482 (7386), 552–556.

  22. Abrams P., Andersson K.E., Buccafusco J.J., Chapple C., de Groat W.C., Fryer A.D., Kay G., Laties A., Nathanson N.M., Pasricha P.J., Wein A.J. 2006. Muscarinic receptors: Their distribution and function in body systems, and the implications for treating overactive bladder. Br. J. Pharm. 148, 565–578.

  23. Saternos H.C., Almarghalani D.A., Gibson H.M., Meqdad M.A., Antypas R.B., Lingireddy A., AbouAlaiwi W.A. 2018. Distribution and function of the muscarinic receptor subtypes in the cardiovascular system. Physiol. Genomics. 50, 1–9.

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Биологические мембраны: Журнал мембранной и клеточной биологии

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал