1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Биологические мембраны: Журнал мембранной и клеточной биологии
  4. T. 39, № 6, 2022

Биологические мембраны: Журнал мембранной и клеточной биологии, 2022, T. 39, № 6, стр. 440-445

Изоформ-специфические ингибиторы PI3K подавляют агонист-индуцированную Ca2+-сигнализацию по PI3K-независимому механизму

Е. А. Дымова a, О. А. Рогачевская a, П. Д. Котова a, *

a Институт биофизики клетки РАН, ФИЦ ПНЦБИ РАН
142290 Пущино, Московская обл., Россия

* E-mail: p.d.kotova@gmail.com

Поступила в редакцию 14.04.2022
После доработки 10.05.2022
Принята к публикации 12.05.2022

Аннотация

Ацетилхолин является первичным медиатором в аутокринных и паракринных регуляциях, контролирующих физиологические процессы в различных клетках и тканях. В данной работе с помощью микрофотометрии, Ca2+-зонда Fluo-4 и ингибиторного анализа показано, что в клетках линии HEK-293 ацетилхолин вызывает мобилизацию Са2+, стимулируя мускариновые рецепторы, сопряженные с фосфоинозитидным сигнальным каскадом. При исследовании роли PI3-киназы (PI3K) в трансдукции ацетилхолина установлено, что специфические ингибиторы PI3Kβ (AZD 6482), PI3Kγ (AS 605240) и PI3Kδ (LTURM 36) полностью подавляют агонист-индуцированные Ca2+-сигналы. При этом специфический ингибитор PI3Kα (GSK 1059615) не оказывает влияния на способность клеток HEK-293 генерировать Ca2+-ответы на ацетилхолин. Ряд фактов указывает на то, что эффекты ингибиторов PI3K на клеточные ответы обусловлены механизмами, независимыми от ингибирования PI3K, и что возможной клеточной мишенью этих соединений является мускариновый рецептор M3. Высказано предположение, что изоформ-специфические ингибиторы PI3K AZD 6482, AS 605240 и LTURM 36 являются антагонистами М3-рецепторов.

Ключевые слова: ингибиторы PI3-киназы, мускариновые рецепторы, Ca2+-сигнализация

Список литературы

  1. Brown D.A. 2019. Acetylcholine and cholinergic receptors. Brain Neurosci. Adv. 3, 2398212818820506.

  2. Wessler I., Kirkpatrick C.J. 2008. Acetylcholine beyond neurons: The non-neuronal cholinergic system in humans. Br. J. Pharmacol. 154 (8), 1558–1571.

  3. Berridge M.J. 2016. The inositol trisphosphate/calcium signaling pathway in health and disease. Physiol. Rev. 96, 1261–1296.

  4. Thillaiappan N.B., Chakraborty P., Hasan G., Taylor C.W. 2019. IP3 receptors and Ca2+ entry. Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell. Res. 1866 (7), 1092–1100.

  5. Hamada K., Mikoshiba K. 2020. IP3 receptor plasticity underlying diverse functions. Annu. Rev. Physiol. 82, 151–176.

  6. Prole D.L., Taylor C.W. 2019. Structure and function of IP3 receptors. Cold Spring. Harb. Perspect. Biol. 11 (4), a035063.

  7. Mak D.O., Foskett J.K. 2015. Inositol 1,4,5-trisphosphate receptors in the endoplasmic reticulum: A single-channel point of view. Cell Calcium. 58, 67–78

  8. Rios E. 2018. Calcium-induced release of calcium in muscle: 50 years of work and the emerging consensus. J. Gen. Physiol. 150, 521–537.

  9. Szado T., Vanderheyden V., Parys J.B., De Smedt H., Rietdorf K., Kotelevets L., Chastre E., Khan F., Landegren U., Söderberg O., Bootman M.D., Rode-rick H.L. 2008. Phosphorylation of inositol 1,4,5-trisphosphate receptors by protein kinase B/Akt inhibits Ca2+ release and apoptosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105 (7), 2427–2432.

  10. Frégeau M.O., Régimbald-Dumas Y., Guillemette G. 2011. Positive regulation of inositol 1,4,5-trisphosphate-induced Ca2+ release by mammalian target of rapamycin (mTOR) in RINm5F cells. J. Cell Biochem. 112 (2), 723–733.

  11. Дымова Е.А., Рогачевская О.А., Воронова Е.А., Котова П.Д. 2021. PI828 подавляет Ca2+-сигнализацию, инициируемую аминергическими агонистами, по механизму, независимому от ингибирования PI3-киназы. Биол. мембраны. 38 (5), 265–273.

  12. Лямин О.О., Котова П.Д., Дымова Е.А., Фадеев П.Ю., Рогачевская О.А., Воронова Е.А., Колесников С.С. 2022. Ингибитор PI3K и mTOR воксталисиб нарушает сопряжение мускаринового рецептора М3 с мобилизацией Ca2+. Биол. мембраны. 33 (3), 205–214.

  13. Kotova P.D., Kochkina E.N., Lyamin O.O., Rogachevskaja O.A., Kovalenko N.P., Ivashin D.S., Bystrova M.F., Enukashvily N.I., Kolesnikov S.S. 2020. Calcium signaling mediated by aminergic GPCRs is impaired by the PI3K inhibitor LY294002 and its analog LY303511 in a PI3K-independent manner. Eur. J. Pharmacol. 880, 173182.

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Биологические мембраны: Журнал мембранной и клеточной биологии

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал