Физиология человека, 2020, T. 46, № 2, стр. 112-120

За последние 20 лет наши представления о функционировании нервной системы кардинально изменились. Преобладавшее еще несколько десятилетий тому назад мнение о невосполнимости утраченных нервных клеток, а, следовательно, и неизменности функциональной организации нервной системы радикально пересмотрены. Процесс развития представлений о возможностях, видах и закономерностях нейропластичности развивается столь бурно, что даже еще недавно опубликованные аналитические обзоры на эту тему, нуждаются в существенных дополнениях [1]. Например, в настоящее время доказано, что только в перивентрикулярной зоне гиппокампа регулярно обновляется, как минимум треть клеток (ежедневно около 1400 клеток) и этот процесс продолжается до самой смерти [2, 3]. Помимо этого юные нейроны постоянно формируются в субгранулярной зоне зубчатой извилины и субвентрикулярной зоне ниже боковых желудочков, а также в оливах обонятельных нервов. Все эти клетки способны мигрировать в различные участки при поражениях головного мозга. Вопрос о том, насколько эффективно эти мигрирующие клетки могут восполнить функции пострадавших, находится в стадии изучения [4]. В то же время существует точка зрения, что такой нейрогенез весьма ограничен как в пространстве, так и по типу вновь образующихся нейронов (в основном, это интернейроны в большинстве ГАМК- ергические) и в настоящее время не получено убедительных свидетельств того, что такой нейрогенез, развивающийся после повреждения мозга, определяет репарацию поврежденных структур [5]. Продолжающееся обсуждение этих вопросов подчеркивает тот факт, что мы находимся только в начале пути изучения процессов, происходящих в здоровом (тем более больном) мозге.

Термин нейропластичность, введенный Е. Конорским еще в 1948 г. [6], стал сборным понятием, под которым подразумевается все многообразие изменений структуры и функций мозга в течение жизни. Мозг человека содержит около 86 млрд нейронов, имеющих различное строение и организацию в зависимости от их принадлежности к определенным структурам или ядрам. Уже к трехлетнему возрасту каждый нейрон формирует свыше 15 000 синаптических связей [7, 8]. Все они обладают высоким нейропластическим потенциалом, который обеспечивает формирование и деятельность психических или неврологических функций, а нарушение этих процессов ведет к формированию различных заболеваний ЦНС. Постоянно открываются новые типы нейропластичности, которые возникают на основании взаимосвязанных молекулярных реакций. Считается, что молекулярный “базисный” уровень запускается каскадными изменениями экспрессии генов, которые в свою очередь модулируются сигнальными молекулами при каждом изменении нейронной активности. Фундаментальной составляющей нейропластичности является синаптическая пластичность (СП). СП является динамическим процессом. Под влиянием различных факторов она возрастает или ослабевает, при этом регулирующим фактором является активность нейронов. Именно многообразие синаптических контактов, сформированных различными путями, в сочетании с большим количеством клеток и структур мозга, объясняет разнообразие феноменов нейропластичности [7]. Все большее значение в этом процессе отводится интернейронам (промежуточным или вставочным нейронам). Они регулируют энергетический метаболизм, число и активность нейронов, модулируют активность синаптической передачи в нейрональных сетях и участвуют в формировании самих сетей путем элиминации “молчащих” синапсов. Основную роль в координации нейрональной миграции из субвентрикулярной зоны интернейронов в кору выполняет нейроглия [3, 9, 10]. Другая, не менее важная роль клеток нейроглии, состоит в том, что во время сна в глиальных клетках открываются специальные каналы, позволяющие выводить из нейронов отходы жизнедеятельности в спинномозговую жидкость. В ночное время эта система в десятки раз активнее, чем во время бодрствования [11].

По данным Международного общества нейромодуляции (INS) под нейромодуляцией понимается изменение активности различных отделов центральной, периферической и вегетативной нервной системы, осуществляемая с помощью различных вживляемых устройств [12]. Однако данное определение значительно сужает суть проблемы.

Под нейромодуляцией понимают любое оптимизирующее воздействие на деятельность ЦНС в условиях ее патологии, основанное на активации процессов позитивной нейропластичности.

В свете такой расширительной трактовки термина появилась возможность классифицировать многообразные методы нейромодуляции.

Можно выделить, во-первых, инвазивные и неинвазивные, во-вторых, электрические (магнитные), химические методы (баклофеновая помпа) и иные способы воздействия, в-третьих, прямые и опосредованные (адресованные к ЦНС за счет воздействия на афферентные системы), в-четвертых, стимулирующие и ингибиторные и, наконец, недеструктивные и деструктивные виды нейромодуляции.

К инвазивным относятся следующие методы:

1. Эпидуральная стимуляция спинного мозга (SCS) применяется с 1967 г., в основном, при медикаментозно не купируемых болях и выраженной спастичности [12]. Электрическое воздействие производят с помощью вживленных в эпидуральное пространство электродов [13]. Стимуляция осуществляется после чрезкожной (пункционной) имплантации цилиндрических электродов или имплантации квадратных (площадных) электродов методом микроламинэктомии. Частота применяемого переменного тока колеблется от 90 до 1500 Гц при силе тока 3–5 мА и длительности импульса 5–6 мкс. Считается, что применение этого метода при болевом синдроме оказывает хороший эффект (уменьшение боли более чем на 50%), который сохраняется у 70% больных даже при отдаленном катамнезе (>20 лет) [13]. При лечении спастичности такой же эффект регистрируется в 58–88.6% случаев [14, 15]. Положительные результаты были получены при лечении этим методом синдрома верхней апертуры грудной клетки [16]. В то же время, при тяжелых формах спастического пара и тетрапареза, эффективность SCS часто оказывается недостаточной [17], что подразумевает усложнение технологии за счет введения алгоритмов стимуляции с тонкой настройкой ее параметров на основе обратной связи от движений конечностей [18].

2. Стимуляция блуждающего нерва (VNS), применяется в мире с 1997 г. Метод заключается в имплантации электродов, соединенных с генератором электрической активности на ствол левого блуждающего нерва. На нервный ствол подаются электрические разряды низкой частоты (обычно частота тока 20 Гц, а сила 0.25 мА). Параметры тока можно изменять с помощью программатора [19]. Наиболее широкое применение метод получил при лечении фармакорезистентных форм эпилепсии и депрессии, особенно при коморбидности этих двух заболеваний [20–23].

3. Используются также различные методы стимуляции периферических нервов (электростимуляция затылочных нервов, крылонебного ганглия), которые применяются при кластерной головной боли, тригеминальной прозопалгии и тяжелых формах мигрени [24].

Описанные методики являются стимулирующими электрическими инвазивными недеструктивными. Первая из них является прямым методом, две последние – опосредованными.

4. Обсуждая глубокую стимуляцию головного мозга (Deep Brain Stimulation – DBS), важно упомянуть заслуги Н.П. Бехтеревой и ее школы. Впервые в мире была показана возможность длительного нахождения глубоких электродов в мозге человека. Хроническая электростимуляция глубоких структур мозга (DBS) в неврологии применяется в основном при тяжелых формах обсессивно-компульсивных расстройств (ОКР), эссенциальном треморе, резистентных формах эпилепсии, а также при болезни Паркинсона [25, 26]. Значительно реже этот метод применяется при вторичной дистонии и гиперкинетической форме ДЦП. Считается, что эффективность метода не превышает 50%. Для DBS используют автономные имплантируемые устройства с внутренним источником энергии, который имплантируется подкожно в подключичную область. Имплантация электродов производится с помощью рамного стереотаксиса в различные подкорковые структуры (в основном субталамические ядра) [13, 27, 28]. Параметры тока подбираются индивидуально. Инициальные параметры стимуляции составляют 130 Гц, при длительности импульса 60 мкс и силе тока от 1 до 5 мА. Данная методика, несмотря на название, является ингибиторным прямым воздействием.

При обсуждении DBS, следует также указать на необходимость отражения в названии методик нейромодуляции, во избежание путаницы, их нейрофизиологический эффект. Предлагается полное название DBS – глубокая ингибиторная электрическая стимуляция головного мозга (ГИЭСГМ).

5. Интратекальная терапия баклофеном (ITB) используется во всем мире более 20 лет [29] при спастических пара- и тетрапарезах, вторичной мышечной дистонии и гиперкинетической форме ДЦП [13]. Баклофеновая помпа – специальное устройство, обеспечивающее подачу баклофена (лиорезала) в спинномозговую жидкость. Несмотря на длительное использование, до сих пор, остаются нерешенными вопросы наиболее оптимальных режимов дозирования и интратекального размещения наконечника катетера [29]. Подаваемая доза баклофена является индивидуальной и может регулироваться специальным программирующим устройством. ITB является прямым химическим инвазивным ингибиторным недеструктивным методом нейромодуляции.

В рамках деструктивных методов нейромодуляции можно выделить инвазивные и неинвазивные методики. К инвазивным методам относятся стереотаксические оперативные вмешательства с проведением криодеструкции или электродеструкции различных образований экстрапирамидной системы при ее заболеваниях [30]. По предложенной классификации этот метод относится к прямым инвазивным деструктивным электрическим (электролизис) или, с использованием иных способов воздействия (криодеструкция), методам нейромодуляции.

Все большее значение приобретают неинвазивные деструктивные воздействия. С этой целью используются различные лучевые воздействия. В первую очередь, следует упомянуть Гамма-нож (Gamma-Knife) [31]. Это воздействие получило название стереотаксической радиохирургии. Однако, в связи с опасностью осложнений, в том числе и поздних (радионекроз), продолжается поиск более безопасных методов неинвазивных деструктивных воздействий. Так, в последние годы, получил распространение метод высокоинтенсивного фокусированного ультразвука (High-Intensity Focused Ultrasound, HIFU) [32].

Согласно предложенной классификации эти методы относятся к прямым неинвазивным деструктивным методам нейромодуляции, осуществляемым иными способами воздействия.

Неинвазивные методы нейромодуляции относятся к наиболее перспективным и распространенным направлениям современной медицины.

1. Электросудорожная терапия (ЭСТ) имеет почти 90-летнюю историю и применяется в психиатрии с 1934 г. За эти годы отношение к процедуре ЭСТ неоднократно менялось. В настоящее время процедура проводится с помощью аппаратов, способных продуцировать ультракороткие (0.3 мс) токи, что позволяет достичь более быстрой деполяризации нейрона и одновременно снизить судорожный порог в 3–4 раза [33]. ЭСТ считается высокопатентным методом стимуляции мозга и используется в основном, как метод борьбы с фармакорезистентностью, а также для достижения быстрой редукции тяжелых психопатологических расстройств, в основном при тяжелой депрессии, гораздо реже при затяжном маниакальном состоянии или кататонии. При других формах шизофрении эта процедура применяется еще реже, и ее результаты носят не однозначный характер [33, 34]. Известно позитивное действие процедуры на негативную симптоматику [33]. Метод достаточно хорошо изучен, описан в сотнях статей и обзоров, ему посвящены несколько монографий [35]. В исследованиях была доказана большая безопасность и эффективность при проведении унилатеральной и ультракороткой ЭСТ в высоких дозах по сравнению с билатеральной ЭСТ [36]. Возможно этот эффект связан с тем, что параметры ультракороткой и низкочастотной процедуры, близки к естественным биологическим ритмам мозга [33]. Билатеральная ЭСТ остается методикой выбора при угрожающих жизни психопатологических состояниях. К положительным эффектам при проведении ЭСТ относят улучшение биоэлектрической активности, уменьшение (или исчезновение) проявлений очаговости и эпилептических признаков, как в фоновой активности, так и при нагрузках, а также снижение пароксизмальной активности в целом [37]. Помимо этого, в результате проведения процедуры отмечается активизация процессов нейропластичности, которая проявляется в росте новых дендритов, глии, количественном увеличении выработки мозгового нейротрофического фактора (BDNF), активизации нейрогенеза и повышения уровня других нейропротективных факторов [33, 37].

ЭСТ относится к прямым электрическим неинвазивным методам нейромодуляции. Критерий деструктивности-недеструктивности метода в настоящее время окончательно не определен. Учитывая данные об активации нейрогенеза и активации выработки BDNF, в структуре функционального воздействия ЭСТ на мозг можно выделить два этапа: первый – непосредственный (ингибиторный) и второй – отдаленный (стимулирующий).

2. Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) представляет собой метод воздействия на головной мозг магнитными импульсами различной частоты и является второй по значимости и распространенности методикой после ЭСТ, направленной на изменение функциональной активности деятельности мозга [38]. Магнитные импульсы обладают способностью проникать через кожные покровы и костную ткань, имея при этом достаточно локальную направленность, и образуют направленные электрические токи индуктивности, которые в свою очередь вызывают деполяризацию нейронов. Эта особенность магнитного поля, по сравнению с электрическим током, позволяет более точно дозировать интенсивность воздействия. Другим преимуществом методики является относительно узкая направленность магнитного поля, обеспечивающая стимуляцию локальных структур мозга. Процедура проводится при использовании катушки индуктивности специальной конфигурации (по форме похожа на цифру “8”) – койла [32]. Существуют две принципиально различные методики ТМС: циклическая (цТМС или высокочастотная) и низкочастотная или пульсовая (пТМС). При первой стимуляция осуществляется циклами (или трейнами) – частотой 5–20 Гц, при второй – частотой в 1 Гц. Можно предположить, что цТМС обладает локальным стимулирующим действием на нейрональную активность, а пТМС подавляет ипсилатеральную и активирует контралатеральную нейрональную активность. Эти гипотетические механизмы, обусловленные различными методиками, определяют выбор латерализации воздействия импульсного магнитного поля. При цТМС стимуляцию проводят на проекцию левой префронтальной коры, а пТМС осуществляется на проекцию правой префронтальной коры. Сравнительный анализ двух методик ТМС свидетельствует о более выраженном антидепрессивном эффекте и позитивных изменениях в когнитивной сфере при использовании цТМС, тогда как при использовании пТМС, в большей степени проявляется противотревожное действие [32, 39]. По данным Европейской группы экспертов исследований, при лечении депрессий для цТМС определен максимальный уровень доказательности (уровень А), а для пТМС – уровень В. ТМС также с успехом применяется при легких, средних и выраженных формах умственной отсталости [39], в остром периоде черепно-мозговой травмы и постинсультных нарушениях (моторный дефицит, афазии, неглект-синдром и спастичность) [40]. Показана эффективность ТМС при болезни Паркинсона, фокальной дистонии, мигрени, болевых синдромах, эпилепсии и тиннитусе [41]. В последнее время с целью оптимизации методики используется навигационная система (NBS eXimia Nexstim) [42]. По предложенной классификации данный метод относится к прямым магнитным недеструктивным неинвазивным методам нейромодуляции. Так как используются тормозные и стимулирующие режимы, то по критерию функциональности его следует отнести в разряд смешанных методик.

3. Транскраниальная микрополяризация (ТКМП) – Transcranial direct current stimulation (tDCS) – это лечебный метод, позволяющий изменять функциональное состояние головного мозга под действием малого постоянного тока (меньше 1 мА). Клинические и нейрофизиологические эффекты ТКМП подробно обобщены в ряде работ [43, 44]. Показания к применению метода весьма широки. Метод успешно используется в педиатрии и при заболеваниях головного мозга у взрослых пациентов. Показана высокая эффективность метода при задержках речевого развития у детей, при этом эффект продолжал нарастать на протяжении 2 мес. по окончанию курсового лечения [45]. У взрослых метод с успехом применяется в остром периоде черепно-мозговой травмы [46], в реабилитации больных, перенесших инсульт [47]. Механизмы действия ТКМП изучаются как в клинической практике, так и в эксперименте. Показано оптимизирующее влияние постоянного тока на мозговой кровоток методом допплерографии у детей с задержкой развития [48]. M.A. Nitsche и W. Paulus установили, что длительная (минуты) tDCS вызывает продолжительные полярно-специфические изменения возбудимости коры головного мозга [49]. Происходящие изменения касаются не только нейрональной, но и глиальной ткани. В эксперименте на мышах было показано диффузное усиление кальциевого обмена в астроглии коры головного мозга при tDCS [50].

Данный метод относится к прямым электрическим недеструктиным неинвазивным стимулирующим методам нейромодуляции.

Таким образом, необходимо высказать некоторые общие предположения о механизмах действия ТКМП. Наибольшей электропроводимостью при воздействии постоянного тока обладают жидкостные среды организма [51]. По этой причине происходит изменение реологических свойств крови, что не может не отразиться на мозговом кровотоке. Кроме того, должны меняться электрические свойства ликвора и преимущественные активационные эффекты будут происходить в тех отделах головного мозга, которые прилежат к ликворосодержащим пространствам. К ним относится кора головного мозга и субвентрикулярные его образования, где происходят процессы нейрогенеза [52]. Поэтому можно предположить, что ТКМП стимулирует этот процесс. Данная гипотеза нуждается в обоснованном экспериментальном подтверждении.

4. В последние десятилетия активно развиваются различные методы вестибулярной нейромодуляции (ВНМ). К ним относятся трансмастоидальная гальваническая вестибулярная стимуляция (tDGS), вестибулярная стимуляция холодной водой (CVS) [53] и транстимпанальная химическая вестибулярная дерецепция (ТТХВД) [54]. Первые два метода являются неинвазивными. В отличие от них, ТТХВД относится к малоинвазивным методам и в течение уже трех десятилетий широко применяется, как лечебный метод, при самых различных неврологических, а в последние годы, и психических расстройствах.

Методика CVS подразумевает введение холодной воды в наружный слуховой проход, или наложения льда на кожу наружного слухового прохода. Процедура проводится моно или билатерально, до появления нистагма и головокружения [53, 55].

Данный метод относится к опосредованным недеструктивным неинвазивным ингибиторным методам нейромодуляции с использованием иных способов воздействия.

Этот метод показал свою высокую эффективность при лечении различных видов боли: аллодиниях (тактильное раздражение воспринимается как болевое), фантомных болях, денервационных болях, нейропатиях, неспецифических и комплексных болях. В течение ближайших 30 мин после проведения процедуры среднее снижение болевого синдрома составляло 24.8%. Максимальная длительность полученного эффекта достигала одной недели. При аллодиниях обезболивающий эффект, при проведении курса этих процедур, наблюдался до одного месяца. При ежедневном проведении этой процедуры в течение четырех недель было отмечено уменьшение проявлений афазии, возникшей в результате поражения левого полушария [53, 55]. Помимо этого был получен выраженный положительный эффект при маниакальной фазе биполярного расстройства (сохранялся в течение 24 ч и затем, постепенно уменьшаясь, полностью исчезал через 72 ч) и маниакальном состоянии при шизоаффективном расстройстве (сохранялся в течение 20 мин и, постепенно уменьшаясь, полностью нивелировался через час) [53]. Такие же краткосрочные (не более 6 ч) положительные эффекты, были получены при применении этого метода у пациентов с явлениями дереализации и деперсонализации, а также у больных с бредовыми идеями при шизофрении и шизоаффективных расстройствах [56].

Трансмастоидальная гальваническая вестибулярная стимуляция (в литературе часто употребляется термин гальваническая вестибулярная стимуляция – ГВС) представляет собой воздействие небольшой силой тока (обычно 3–4 мА), через накожные электроды, укрепленные на сосцевидных отростках височной кости (моно или билатерально). При этом гальванический ток действует не только на вестибулярный нерв, но и на вестибулярные волосковые клетки [57]. При воздействии на нервную ткань стимулирующими считаются токи до 1 мА. Ток, имеющий параметры выше 1 мА, считается тормозным [43]. Описан положительный лечебный эффект ГВС у пациентов после инсульта и при дегенеративных заболеваниях ЦНС [55, 57, 58]. Как и при проведении CVS, длительность положительного эффекта при применении ГВС остается незначительной (несколько часов). Однако его удается пролонгировать до недель путем проведения курса процедур (2–3 нед.).

Данный метод относится к опосредованным электрическим недеструктиным неинвазивным ингибиторным методам нейромодуляции.

Эти два метода ВНМ эффективны при: анозогнозии, цервикальной дистонии, болезни Паркинсона и мультисистемной атрофии, гемианестезии, афазии, прозопагнозии (неузнавание лиц), состояниях малого сознания, инсомнии, соматопарафрении, макросоматогнозии, маниакальных состояниях, моно- и биполярной депрессии, аутизме, некоторых формах шизофрении, посттравматических, дисморфофобических, обсессивно-компульсивных расстройствах (ОКР) и синдроме двигательной гиперактивности [55, 56].

Метод ТТХВД заключается во введении в полость среднего уха антибиотиков аминогликозидового ряда (стрептомицин, гентамицин). Количество процедур колеблется от двух до 8–10. Критерием окончания курсового лечения является появление у пациента вестибулопатии. При неполной редукции симптоматики курсы могут повторяться через полгода. За три десятилетия этот метод успешно применялся более чем у пятисот больных с различными неврологическими и психическими заболеваниями. В список психиатрических заболеваний вошли: амнестический синдром [59], поздняя дискинезия [60], негативная симптоматика при шизофрении, ОКР. В неврологической практике метод применялся при спастическом гемипарезе, спастической кривошее, болезни Паркинсона, вегетативных состояниях и состояниях малого сознания [61, 62]. Необходимо отметить, что при спастической кривошее, этот метод, видимо, является одним из наиболее эффективных. В настоящее время этим методом пролечили более 150 пациентов с этим заболеванием, у большинства была получена стойкая полная клиническая ремиссия с катамнезом от 2 до 24 лет.

Все выше перечисленные методы ВНМ обладают единым механизмом действия, который связан с подавлением активности вестибулярного аппарата. Согласно закону денервационной гиперчувствительности У. Кеннона и А. Розенблюта (1951 г.) происходит повышение чувствительности в проксимальных по отношению к вестибулярному аппарату отделах всей ЦНС, включая, как активирующие, так и тормозные механизмы. При этом выраженность и длительность клинического результата имеет прямую зависимость от интенсивности и стойкости вестибулярной депривации. Если при применении CVS или tDGS положительный лечебный эффект исчисляется минутами (в лучшем случае часами и в очень редких случаях днями), то после проведения ТТХВД эффект нарастает в течение 5–6 мес. В среднем, для получения стойкого многолетнего положительного эффекта, требовалось от 3 до 5 курсов ТТХВД.

Данный метод относится к опосредованным химическим деструктивным малоинвазивным ингибиторным методам нейромодуляции.

5. Неинвазивная лингвальная стимуляция (Cranial Nerve Non-Invasive Neuromodulation – СN-NINM) [63, 64] представляет собой электрическое воздействие частотой 200 Гц посредством наложенной на вентральную поверхность языка специальной пластины, содержащей 143 позолоченных электрода. Процедура проводится в течение 20 мин с помощью портативного стимулятора с автономным питанием (PoNS) [65]. Можно предположить, что при этом раздражаются сенсорные рецепторы, которые по подъязычному нерву и барабанной струне передают сигналы в ствол мозга и далее в другие части мозга, активируя при этом различные мозговые структуры. Этот метод оказался эффективным в лечении рассеянного склероза и болезни Паркинсона [66, 67], последствий ЧМТ, инсультов [68] и травм спинного мозга [69]. Кроме этого при применении СN-NINM наблюдалась редукция стойких вестибулярных расстройств [70] и улучшение когнитивных функций [71].

Данный метод относится к опосредованным электрическим недеструктиным неинвазивным стимулирующим методам нейромодуляции.

6. Важно упомянуть о процессах нейромодуляции, возникающих под действием медикаментозной терапии. Согласно предложенной классификации этот метод относится к неинвазивным химическим методам нейромодуляции. Необходимо еще раз отметить, что в зависимости от типа нейролептиков (типичные или атипичные) меняются объемы подкорковых структур, что уже само по себе говорит об их влиянии на процессы нейропластичности. Исследования последних лет доказано, что антидепрессанты обладают аналогичным эффектом. Под их действием повышается выработка нейротрофического фактора, что приводит к повышению гиппокампального нейрогенеза, усилению нейронального спрутинга, чем фактически обеспечивается обратимость атрофических изменений, возникающих при депрессии. Помимо этого, антидепрессанты оказывают значительное влияние на региональный кровоток и активность участков мозга, наиболее уязвимых к стрессу. Эффект позитивной нейромодуляции возникает при использовании еще целого ряда препаратов: это некоторые антиконвульсанты (в первую очередь, вальпроаты), препараты лития и препараты, влияющие на процессы метаболизма в ЦНС (винпоцетин, церебролизин, солкосерил, актовегин и некоторые другие). Эти сведения подробно описываются в нашем раннем обзоре [1].