1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Журнал физической химии
  4. T. 95, № 9, 2021

Журнал физической химии, 2021, T. 95, № 9, стр. 1364-1369

Влияние растворителя вода–диметилсульфоксид на сольватацию гидроксипропил-β-циклодекстрина

Н. Н. Куранова a, Т. Р. Усачева a, *, А. С. Гущина a, Д. А. Алистер a, Д. Н. Кабиров a, Л. Фам Тхи b, **

a Ивановский государственный химико-технологический университет
Иваново, Россия

b Вьетнамская академия наук и технологий, Институт тропической технологии
Ханой, Вьетнам

* E-mail: oxt@isuct.ru
** E-mail: ptlan@itt.vast.vn

Поступила в редакцию 27.11.2020
После доработки 27.11.2020
Принята к публикации 18.12.2020

Полный текст (PDF)

Аннотация

Методом распределения вещества между двумя несмешивающимися фазами водно-диметилсульфоксидным растворителем переменного состава и н-гексаном определены коэффициенты распределения гидроксипропил-β-циклодекстрина и рассчитаны изменения энергии Гиббса пересольватации. При переходе от воды к водным растворам диметилсульфоксида наблюдается ослабление сольватации макроцикла. На основе анализа полученных в работе и литературных данных сделано предположение, что изменения в сольватном состоянии циклодекстринов оказывают преимущественное влияние на изменение устойчивости комплексов кверцетина с гидроксипропил-β-циклодекстрином и с β-циклодекстрином в водно-диметилсульфоксидном растворителе.

Ключевые слова: водно-диметилсульфоксидный растворитель, гидроксипропил-β-циклодекстрин, инклюзионное комплексообразование, коэффициент распределения, сольватация, энергия Гиббса переноса

Большинство новых биологически активных соединений имеют низкую растворимость в воде и, следовательно, низкую биодоступность в составе фармкомпозиций на их основе [1].

Использование циклодекстринов (CD) как эффективных солюбилизаторов гидрофобных молекул может помочь в решении данной проблемы. Молекулы циклодекстринов по своей форме напоминают тор или усеченный конус, внутри которого отсутствуют гидроксильные группы. Вследствие этого внутренняя полость является гидрофобной, а внешняя оболочка – гидрофильной [2–4]. Изолируя ароматическую часть молекулы от воды, циклодекстрины увеличивают растворимость гидрофобных молекул. Благодаря своему строению, CD способны к образованию комплексов включения с различными органическими субстратами. Гидроксипропил-β-циклодекстрин (HPβCD) и β-циклодекстрин (βCD) относятся к наиболее широко применяемым на практике циклодекстринам (рис. 1).

Рис. 1.

Структурная формула β-циклодекстрина (R = H) и гидроксипропил-β-циклодекстрина (R = = CH2CHOHCH3).

Научный подбор сорастворителя может усилить солюбилизируюшую способность CD. Применение смешанных водно-органических растворителей, неводный компонент которых сам обладает фармакологической активностью, позволит получить комплексы включения с новыми термодинамическими свойствами.

Влияние растворителя на химическое равновесие, энергетику и скорость протекания реакции связано с изменением сольватного состояния реагентов и продуктов реакции. Согласно базе данных Scopus, исследованиям циклодекстринов и процессов с их участием, проведенным с 2015 по 2020 г., посвящено несколько тысяч работ, однако экспериментальные исследования сольватного состояния CD представлены единичными публикациями [5–8]. Изменения энергии Гиббса сольватации βCD и HPβCD при переносе из воды в водно-органические растворители, определенные с использованием метода растворимости и метода распределения вещества между двумя несмешивающимися фазами, приведены в работах [5–7]. Значения термодинамических параметров сольватации HPβCD в растворителе вода−диметилсульфоксид (DMSO) в литературе отсутствуют.

В настоящей работе изучено влияние растворителя Н2О–DMSO на сольватацию HPβCD, рассчитано изменение энергии Гиббса при переносе HPβCD из воды в растворители Н2О–DMSO и проведен анализ сольватационных вкладов реагентов в изменение устойчивости комплексов включения HPβCD и βCD с природным флавоноидом кверцетином (QCT) в растворителе Н2О–DMSO.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Коэффициенты распределения HPβCD в воде и ее смесях с DMSO определены методом межфазного распределения вещества между двумя несмешивающимися фазами: водного или водно-диметилсульфоксидного раствора и н-гексана. Применимость данного метода для аналогичных исследований, а также экспериментальное подтверждение несмешиваемости водно-диметилсульфоксидного растворителя (χDMSO = 0.0–0.5 мол. д.) с н-гексаном приведены в [5, 9–11].

В ходе эксперимента в колбу с пришлифованными крышками помещали равные аликвоты водно-органического раствора HPβCD и н-гексана. Содержимое колбы перемешивалось с помощью магнитной мешалки в течение 8 часов при постоянной температуре (298.2 ± 0.1 К). После отстаивания (15 ч) отбирали пробу нижнего слоя гетерогенной системы (HPβCD + соответствующий растворитель), в котором определяли равновесную концентрацию гидроксипропил-β-циклодекстрина (${{[{\text{HP}}\beta {\text{CD]}}}^{{{{{\text{H}}}_{{\text{2}}}}{\text{O}}}}}$ или ${{[{\text{HP}}\beta {\text{CD]}}}^{{{{{\text{H}}}_{{\text{2}}}}{\text{O}} - {\text{DMSO}}}}}$). Для этой цели строили калибровочные графики зависимости показателя преломления раствора гидроксипропил-β-циклодекстрина от его концентрации (рис. 2). Величины показателя преломления растворов определяли с использованием рефрактометра марки ИРФ-454 Б2М, концентрация CD варьировалась в пределах от 0.002367 до 0.02367 моль/л. Для каждого состава растворителя графики зависимостей были аппроксимированы линейно методом наименьших квадратов. Аппроксимационные уравнения были использованы для расчета равновесной концентрации HPβCD в водно-органическом слое.

Рис. 2.

Калибровочные графики для определения концентраций CD в воде (${{[{\text{HP}}\beta {\text{CD]}}}^{{{{{\text{H}}}_{{\text{2}}}}{\text{O}}}}}$) и в водно-диметилсульфоксидных (${{[{\text{HP}}\beta {\text{CD]}}}^{{{{{\text{H}}}_{{\text{2}}}}{\text{O}} - {\text{DMSO}}}}}$) растворителях переменного состава: χ(DMSO) = 0 (1), 0.1 (2), 0.15 (3), 0.3 (4), 0.5 (5) мол. доли (а) и растворителе состава χ(DMSO)=0.15 мол. доли (б) .

Равновесную концентрацию HPβCD в слое н‑гексана определяли по следующей формуле, принимая, что объем реакционной среды в ходе эксперимента оставался постоянным:

${{[{\text{HP}}\beta {\text{CD}}]}^{{{\text{Hex}}}}} = {\text{HP}}\beta {\text{C}}{{{\text{D}}}_{{{\text{исх}}}}}--{{[{\text{HP}}\beta {\text{CD]}}}^{{{{{\text{H}}}_{{\text{2}}}}{\text{O}} - {\text{DMSO}}}}},$
где ${{[{\text{HP}}\beta {\text{CD]}}}^{{{{{\text{H}}}_{{\text{2}}}}{\text{O}} - {\text{DMSO}}}}}$ и [HPβCD]Hex – равновесные концентрации HPβCD в водно-диметилсульфоксидном слое и слое н-гексана после разделения гетерогенной смеси, соответственно, моль/л; HPβCDисх – исходная концентрация HPβCD в водно-диметилсульфоксидном слое до образования гетерогенной смеси, моль/л.

Расчет коэффициентов распределения гидроксипропил-β-циклодекстрина между несмешивающимися фазами и изменение энергии Гиббса гидроксипропил-β-циклодекстрина при его переносе из воды в водно-диметилсульфоксидные растворители вели по уравнениям:

${{K}_{1}} = {{[{\text{HP}}\beta {\text{CD]}}}^{{{\text{Hex}}}}}{\text{/}}{{[{\text{HP}}\beta {\text{CD]}}}^{{{{{\text{H}}}_{{\text{2}}}}{\text{O}}}}},$
${{K}_{2}} = {{[{\text{HP}}\beta {\text{CD}}]}^{{{\text{Hex}}}}}{\text{/}}{{[{\text{HP}}\beta {\text{CD]}}}^{{{{{\text{H}}}_{{\text{2}}}}{\text{O}} - {\text{DMSO}}}}},$
$\begin{gathered} {{\Delta }_{{{\text{tr}}}}}G{{({\text{HP}}\beta {\text{CD}})}^{{{{{\text{H}}}_{{\text{2}}}}{\text{O}} - {\text{DMSO}}}}} = \\ = RT\ln ({{[{\text{HP}}\beta {\text{CD]}}}^{{{{{\text{H}}}_{{\text{2}}}}{\text{O}}}}}{\text{/}}{{[{\text{HP}}\beta {\text{CD]}}}^{{{{{\text{H}}}_{{\text{2}}}}{\text{O}} - {\text{DMSO}}}}}) = \\ = RT\ln ({{K}_{2}}{\text{/}}{{K}_{1}}), \\ \end{gathered} $
где K1 и K2 – коэффициенты распределения HPβCD в системах н-гексан–вода и н-гексан–водно-диметилсульфоксидные растворители соответственно; ${{[{\text{HP}}\beta {\text{CD]}}}^{{{{{\text{H}}}_{{\text{2}}}}{\text{O}}}}}$ – равновесная концентрации HPβCD в воде, моль/л.

ПОДГОТОВКА РЕАГЕНТОВ

Гидроксипропил-β-циклодекстрин (>99%) производства фирмы “Sigma Aldrich” использовали без дополнительной очистки. Диметилсульфоксид (“х.ч.”) очищали перегонкой при пониженном давлении. Содержание воды в растворителе определяли по методу Карла Фишера и учитывали при приготовлении растворов [12]. н‑Гексан (“х.ч.”), содержащий 0.01 мас. % воды, использовали без дополнительной очистки. Растворы готовили весовым способом с использованием фосфатного буфера (рН 6.86) в качестве водного сорастворителя. Взвешивание реагентов осуществлялось с точностью до 0.00001 г на аналитических весах Shimadzu AUW220D.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

В таблице 1 приведены концентрационные условия проведения экспериментов, коэффициенты распределения и изменения энергии Гиббса пересольватации HPβCD в системах н-гексан–вода; н-гексан–водно-диметилсульфоксидные растворы. Погрешности определения K1 и K2 оценивали путем статистической обработки результатов серии из трех–четырех параллельных опытов и представляли собой доверительный интервал при доверительной вероятности 0.95. Полученные значения энергии Гиббса переноса HPβCD принимались за стандартные, что обусловлено низкими концентрационными условиями и отсутствием концентрационных зависимостей коэффициентов распределения HPβCD в условиях эксперимента.

Таблица 1.  

Концентрационные условия проведения экспериментов, коэффициенты распределения и изменения энергии Гиббса пересольватации гидроксипропил-β-циклодекстрина в системах Hex–Н2О и Hex–Н2О–DMSО, Т = 298.2 К, рН 6.86

χ(DMSO), мол. доли ${{[{\text{HP}}\beta {\text{CD]}}}^{{{{{\text{H}}}_{{\text{2}}}}{\text{O}} - {\text{DMSO}}}}}$ ×103, моль/л [HPβCD]Hex × 104, моль/л K1 K2 ΔtrG(HPβCD), кДж/моль
0.00 2.367 5.341 0.17 ± 0.13   0
  11.83 14.46      
  23.67 3.571      
0.10 5.073 6.816 – 0.13 ± 0.02 –0.67
  5.979 8.25      
  6.771 7.795      
  6.019 7.21      
0.15 6.005 14.70 – 0.24 ± 0.01 0.87
  3.812 8.873      
  3.812 8.873      
0.30 3.557 19.25 – 0.57 ± 0.10 3.06
  3.557 19.25      
  3.557 19.25      
  5.336 35.45      
0.50 2.445 31.86 – 1.54 ± 1.15 5.52
  1.630 40.01      
  3.259 23.72      
  4.889 81.41      

Значения коэффициентов распределения в воде и в растворителях состава 0.10–0.30 мол. доли DMSO, в растворителе состава 0.50 мол. доли DMSO меньше единицы. При переходе от воды к водно-диметилсульфоксидному растворителю наблюдается увеличение коэффициента распределения HPβCD, что является следствием уменьшения равновесной концентрации ${{[{\text{HP}}\beta {\text{CD]}}}^{{{{{\text{H}}}_{{\text{2}}}}{\text{O}} - {\text{DMSO}}}}}$ по сравнению с его равновесной концентрацией в гексане.

Представляет интерес сравнить влияние водно-органических растворителей на сольватацию HPβCD и βCD. На рис. 3 представлена диаграмма коэффициентов распределения HPβCD и βCD [7] в растворителях Н2О–DMSО и HPβCD [5] в Н2О–EtOH. Вода, диметилсульфоксид и этанол отличаются по своим донорно-акцепторным свойствам (DN(Н2О) = 18 кДж/моль, DN(EtOH) = = 19.2 кДж/моль, DN(DMSO) = 29.8 кДж/моль; АN(Н2О) = 54; АN(EtOH) = 37.1, АN(DMSO) = = 19.3 [13]). Рост численных значений К(HPβCD) при переходе от воды к водным растворам DMSO и EtOH косвенно свидетельствует об ослаблении сольватации макроцикла за счет снижения протонно-донорных свойств растворителей Н2О–DMSО и Н2О–EtOH по сравнению с водой. При переходе от воды к растворителям Н2О–DMSО и Н2О–EtOH наблюдается рост основности растворителей и уменьшение их кислотности, что, в общем, коррелирует с изменением коэффициентов распределения HPβCD. Значения K(HPβCD) в растворителе Н2О–EtOH меньше, чем в растворителе Н2О–DMSО. В растворителе Н2О–EtOH с максимальным содержанием EtOH ослабление сольватации HPβCD более выражено, чем в случае βCD, за счет ослабления сольватации гидроксильных групп на внешней оболочке HPβCD. Коэффициенты распределения βCD имеют минимальные значения в области составов растворителя 0.2 мол. доли DMSO, что, вероятно, является результатом структурных особенностей водно-органических растворителей в области небольших добавок воды [14]. Однако подобные структурные эффекты растворителя не проявляются в случае HPβCD.

Рис. 3.

Интерполированные коэффициенты распределения гидроксипропил-β-циклодекстрина (1), β-циклодекстрина (2, 3) между растворителем (вода−диметилсульфоксид (1, 2); вода−этанол (3)) и гексаном при Т  = 298.2 К.

Изменения энергии Гиббса при переносе HPβCD и βCD [6] из воды в ее смеси с диметилсульфоксидом, представлены на рис. 4 и отражают тенденцию изменений коэффициентов распределения (рис. 3). Сравнительный анализ ΔtrG(HPβCD) в водном этаноле [5] и водном DMSO представляется затруднительным из-за различий полученных величин K1(HPβCD) (K1 = 2.08 ± ± 1.07 [5]), которые используются для расчетов по формуле (3). Высокая погрешность рассчитанных коэффициентов распределения является недостатком метода межфазного распределения. Однако в настоящее время этот метод представляется одним из наиболее универсальных экспериментальных методов определения энергии Гиббса переноса молекул различных классов, который позволяет оценить изменения в их сольватном состоянии при переходе от индивидуального растворителя к бинарному.

Рис. 4.

Влияние растворителей Н2О–DMSО на сольватационные характеристики реакций образования молекулярных комплексов [HPβCD QCT]: 1 – ΔtrG(QCT), 2 – {ΔtrGr – ΔtrG[HPβCD–QCT]} , 3 – ΔtrG(HPβCD) (а) и [βCD QCT]: 1 – ΔtrG(QCT), 2 – {ΔtrGr – ΔtrG[βCD–QCT]}, 3 – ΔtrG(βCD) (б) и сольватацию реагентов: β-циклодекстрина, кверцетина.

Поскольку циклодекстрины являются эффективными солюбилизаторами гидрофобных молекул [2–4], то для научного подбора оптимальных условий солюбилизации биомолекул, составляющих основы фармкомпозиций, важную информацию дает анализ сольватационных вкладов реагентов в изменение устойчивости образующихся комплексов включения. На основе сольватационно-термодинамического подхода [15–17] был проведен анализ сольватационных вкладов реагентов в изменение термодинамических параметров реакций образования молекулярных комплексов включения циклодекстринов (CD) HPβCD и βCD с кверцетином (QCT) в растворителях Н2О–DMSО:

${\text{CD}} + {\text{QCT}} \leftrightarrow [{\text{CD}}\,{\text{QCT}}].$

Количественно влияние состава растворителя на изменения энергии Гиббса переноса реакции (ΔtrGr), сольватацию реагентов ΔtrG(βCD) [7], ΔtrG(QCT) [15] и комплекса ΔtrG([CD QCT]) можно описать уравнениями:

${{\Delta }_{{{\text{tr}}}}}{{G}_{{\text{r}}}} = {{\Delta }_{{{\text{tr}}}}}G([{\text{CD}}\,{\text{QCT}}]) - {{\Delta }_{{{\text{tr}}}}}G({\text{CD}}) - {{\Delta }_{{{\text{tr}}}}}G({\text{QCT}}),$
${{\Delta }_{{{\text{tr}}}}}{{G}_{{\text{r}}}} = {{\Delta }_{{\text{r}}}}{{G}_{{({{{\text{Н}}}_{2}}{\text{О}} - {\text{DMSО}})}}} - {{\Delta }_{{\text{r}}}}{{G}_{{{\text{(}}{{{\text{Н}}}_{{\text{2}}}}{\text{О)}}}}},$
${{\Delta }_{{{\text{tr}}}}}G({\text{Z}}) = \Delta G{{({\text{Z}})}_{(}}_{{{{{\text{Н}}}_{2}}{\text{О}} - {\text{DMSО}})}} - \Delta G{{({\text{Z}})}_{(}}_{{{{{\text{Н}}}_{{\text{2}}}}{\text{О)}}}},$
где ΔtrGr и ΔtrG(Z) – изменения энергии Гиббса при переносе из воды в растворители Н2О–DMSО для реакции и реагентов соответственно.

Отсутствие численных значений изменений энергий Гиббса реакций образования молекулярных комплексов [HPβCD QCT] и [βCD QCT] при переносе из воды в растворители Н2О–DMSО обусловило группировку термодинамических параметров переноса в виде равенства:

$\begin{gathered} \{ {{\Delta }_{{{\text{tr}}}}}{{G}_{{\text{r}}}} - {{\Delta }_{{{\text{tr}}}}}G([{\text{CD}}\,{\text{QCT}}])\} = \\ = - \{ {{\Delta }_{{{\text{tr}}}}}G({\text{CD}}) + {{\Delta }_{{{\text{tr}}}}}G({\text{QCT}})\} . \\ \end{gathered} $

Анализ влияния растворителей Н2О–DMSО на сольватационные характеристики реакций образования молекулярных комплексов [HPβCD QCT] и [βCD QCT] и сольватации реагентов представлен на рис. 4. Для обеих реакций зависимость {ΔtrG([CD QCT]) – ΔtrGr} = Fχ(DMSO) имеет эндотермический максимум, но для молекулярного комплексообразования HPβCD с QCT этот максимум находится в области χ(DMSO) ≈ ≈ 0.1 мол. доли, а для [βCD QCT] максимум смещен в область более высоких концентраций DMSO χ(DMSO) ≈ 0.3 мол. доли. Положения эндотермических максимумов {ΔtrG([CD QCT]) – ΔtrGr} = = Fχ(DMSO) соответствуют составам растворителя, при которых начинается рост эндотермичности сольватации циклодекстринов. Таким образом, можно предположить, что изменения в сольватном состоянии циклодекстринов оказывают преимущественное влияние на изменение устойчивости комплексов [HPβCD QCT] и [βCD QCT] в растворителе Н2О–DMSО.

Работа выполнена в Институте термодинамики и кинетики химических процессов Ивановского государственного химико-технологического университета (ИГХТУ) в рамках государственного задания на выполнение НИР (тема № FZZW-2020-0009) и при финансовой поддержке РФФИ и ВАНТ в рамках научного проекта № 19-53-54004.

Список литературы

  1. Vasanti S., Parul G., Manikanta M. // Biomed. Pharmacother. 2017. V. 88. P. 1112. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2017.01.157

  2. Astray G., Gonzalez-Barreiro C., Mejuto J.C. et al. // Food Hydrocolloids. 2009. V. 23. I. 7. P. 1631. https://doi.org/10.1016/j.foodhyd.2009.01.001

  3. Del Valle E.M.M. // Process Biochem. 2004. V. 39. P. 1033. https://doi.org/10.1016/S0032-9592(03)00258-9

  4. Chaudhary A., Nagaich U., Gulati N. et al. // J. Adv. Pharm. Educ. Res. 2012. V. 2. I. 1. P. 32.

  5. Pham Thi Lan, Usacheva T.R., Kuz’mina I.A. et al. // J. Mol. Liq. 2020. V. 318. 114308. https://doi.org/10.1016/j.molliq.2020.114308

  6. Chatjigakis A.K., Donze C., Coleman A.W. // Anal. Chem. 1992. V. 64. 14. P. 1632. https://doi.org/10.1021/ac00038a022

  7. Кузьмина И.А., Волкова М.А., Маров А.С. и др. // Журн. физ. химии. 2020. Т. 94. № 10. С. 1501. https://doi.org/10.31857/S0044453720100180

  8. Belica S., Sadowska M., Stȩpniak A. et al. // J. Chem. Thermodyn. 2014. V. 69. P. 112. https://doi.org/10.1016/j.jct.2013.10.004

  9. Джумашева М.О., Кузьмина И.А., Сидоренко Н.С. и др. // Изв. вузов. Хим. и хим. технол. 2010. Т. 53. № 12. С. 51.

  10. Усачева Т.Р., Кузьмина И.А., Шарнин В.А. и др. // Журн. физ. химии. 2011. Т. 85. № 6. С. 1047. https://doi.org/10.1134/S0036024411060331

  11. Зевакин М.А., Граждан К.В., Душина С.В., Шарнин В.А. // Там же. 2006. Т. 80 № 8. С. 1445. https://doi.org/10.1134/S0036024406080176

  12. Пономарев В.Д. Аналитическая химия (в двух частях). Часть 2. Количественный анализ. М.: Высш. школа, 1982. 288 с.

  13. Фиалков Ю.Я. Не только в воде. Л.: Химия, 1989. 88 с.

  14. Arnett E.M., Bentrude W.G., Burke J.J., Duggleby P.M. // J. Amer. Chem. Soc. 1965. V. 87. I. 7. P. 1541. https://doi.org/10.1021/ja01085a024

  15. Куранова Н.Н., Кабиров Д.Н., Кашина О.В. и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2020. Т. 63. № 10. С. 23. https://doi.org/10.6060/ivkkt.20206310.6285

  16. Razmara Reza S., Daneshfar Ali, Sahraei Reza // J. Chem. Eng. Data. 2010. V. 55. P. 3934. https://doi.org/10/1021/je9010757

  17. Шарнин В.А., Усачева Т.Р., Кузьмина И.А. и др. Комплексообразование в неводных средах: Cольватационный подход к описанию роли растворителя / под ред. В. А. Шарнина. М.: ЛЕНАНД, 2019. 304 с.

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Журнал физической химии

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал