Генетика, 2020, T. 56, № 1, стр. 98-106
Взаимосвязь стресс-обусловленного когнитивного функционирования с вариантами генов регуляции синаптической пластичности
А. В. Казанцева 1, *, Р. Ф. Еникеева 1, А. Р. Романова 2, С. Б. Малых 3, 4, С. И. Галяутдинова 2, Э. К. Хуснутдинова 1, 4
1 Институт биохимии и генетики Уфимского федерального исследовательского центра
Российской академии наук
450054 Уфа, Россия
2 Башкирский государственный университет, кафедра биологии,
кафедра общей психологии
450074 Уфа, Россия
3 Психологический институт Российской академии образования
125009 Москва, Россия
4 Московский государственный университет им. M.В. Ломоносова
119991 Москва, Россия
* E-mail: kazantsa@mail.ru
Поступила в редакцию 07.02.2019
После доработки 27.03.2019
Принята к публикации 09.04.2019
Аннотация
Наличие трудностей при выполнении математических операций, связанных с высокой стрессовой неустойчивостью (так называемая математическая тревожность, МТ), представляет важную проблему для достижения индивидуальной успешности. К настоящему времени молекулярно-генетических работ в отношении МТ проведено не было. Согласно “гипотезе универсальных генов”, гены, вовлеченные в модуляцию когнитивных функций и стрессового компонента посредством регуляции глутаматергического функционирования и синаптической пластичности, включая SNAP25, ARC и GRIK1, могут представлять интерес для выявления генетической природы формирования МТ. Учитывая важность учета стрессовых средовых факторов, дана оценка как основного эффекта полиморфных вариантов генов SNAP25 (rs1051312, rs363050), ARC (rs2234911) и GRIK1 (rs2832407), так и ген-средовых взаимодействий в формировании межиндивидуальных различий в уровне МТ у 523 индивидов без когнитивных нарушений с учетом половых и этнических различий. Была обнаружена ассоциация аллеля SNAP25 rs363050*G с более высоким уровнем МТ у индивидов татарской этнической принадлежности (P = 0.014, PFDR = 0.041, r2 = 0.044). В результате множественного регрессионного анализа выявлена модель ген-средового взаимодействия: ARC (rs2234911)* “порядок рождения”, детерминирующая вариации уровня МТ (βST = 0.17, r2 = 0.017, Р = 0.049). Полученные данные указывают на то, что гены SNAP25 и ARC могут как принимать участие в формировании степени математической тревожности на когнитивном уровне, так и регулировать ответ организма на стресс, вызванный тревожным состоянием.
Изучение продуктивности когнитивных функций как составной части психического здоровья приобретает сегодня все большую актуальность в связи с тем, что они лежат в основе жизненного успеха и самореализации каждого человека. Вместе с тем наличие когнитивных нарушений вне клинических форм, затрагивающих трудоспособное население, негативно сказывается на индивидуальной успешности и эмоциональном состоянии. Современное высокотехнологичное общество и используемые в повседневной жизни инновации предполагают владение основными навыками оперирования математическими данными. Изучение этиологии формирования трудностей при использовании математических операций, зачастую связанных с наличием высокой стрессовой неустойчивости при выполнении этих операций (так называемая математическая тревожность, МТ), представляет важную задачу как в целях достижения индивидуальной успешности, так и для экономического благосостояния общества в целом.
Несмотря на большой вклад генетического компонента в формирование трудностей в обучении математике, продемонстрированный в близнецовых исследованиях (коэффициент наследуемости составляет 0.2–0.9 [1]), генетические работы, посвященные изучению данной проблемы, единичны. Ранее нами была показана вовлеченность ряда аллельных вариантов генов, участвующих в регуляции рабочей памяти и синаптической пластичности, в формирование индивидуальных различий в уровне МТ [2, 3], что подтверждает гипотезу универсальных генов (universalist genes hypothesis) [4], согласно которой один и тот же ген может быть вовлечен как в формирование, так и в отсутствие определенного психологического признака и/или заболевания. В последние годы предметом активного обсуждения являются особенности глутаматергического функционирования (в частности, повышения уровня глутамата в гиппокампе и префронтальной коре) при ряде психических заболеваний с общей аффективной коморбидностью, включая депрессивные расстройства, шизофрению, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) [5, 6]. Ca2+-зависимое высвобождение нейромедиаторов (в частности, глутамата) из пресинаптических терминалей осуществляется посредством связывания синаптических везикул с пресинаптическими мембранами. Известно, что важную роль в процессе такого связывания выполняет SNARE-комплекс, одним из компонентов которого является синаптосомально-ассоциированный белок 25 кДа (SNAP25) [7]. Нарушения в формировании SNARE-комплекса и активности белка SNAP25 приводят к дефициту высвобождения нейромедиаторов, нарушениям регуляции кальциевых каналов и синаптической пластичности [5]. Ранее сообщалось о позитивной корреляции уровня SNAP25 с когнитивными способностями, включая регуляцию памяти и обучения [8, 9]. В свою очередь, дефицит SNAP25 наблюдается при различного вида когнитивных нарушениях, включая болезнь Альцгеймера [10] и шизофрению [11], и расстройствах эмоциональной сферы, СДВГ в частности [5, 12]. Проведенные ранее ассоциативные работы сконцентрированы на изучении полиморфных локусов rs1051312 и rs363050 в гене SNAP25 (20p12.2). Полиморфный локус rs1051312 располагается в 3'-нетранслируемом регионе гена SNAP25 в сайте связывания miR-641, что и определяет различия в экспрессии этого гена [13]. Функциональная значимость другого полиморфного локуса (rs363050) в гене SNAP25 (экзон 1) также была ранее продемонстрирована [9]. Различные опубликованные данные указывают на вовлеченность полиморфных вариантов гена SNAP25 в развитие как когнитивных характеристик [8, 9, 12, 14, 15], так и психопатологий (шизофрении [16], болезни Паркинсона [17], СДВГ [13]).
Одним из компонентов глутаматергической нейротрансмиссии, участвующих в регуляции синаптической пластичности, является белок Arc, ассоциированный с цитоскелетом. В последние годы белок Arc находится под пристальным вниманием исследователей, изучающих процессы обучения и памяти, поскольку активность гена ARC (8q24.3) в нервных клетках млекопитающих критически важна для запоминания новой информации, долговременной потенциации и адаптивных функций, включая формирование долгосрочной памяти [18]. Нарушения экспрессии гена ARC наблюдаются при некоторых психопатологиях, характеризующихся когнитивным дефицитом [19]. С другой стороны, снижение активности белка Arc связано с формированием тревожного поведения [20], что указывает на возможную вовлеченность гена ARC в формирование когнитивных фенотипов аффективной природы, включая математическую тревожность. Полиморфные локусы (включая rs2234911 в экзоне 1) и изменения нуклеотидной последовательности в гене ARC ранее изучались в основном у индивидов с шизофренией [21], депрессивными расстройствами с тревожной коморбидностью [22]. Единичные работы, включающие изучение взаимосвязи вариантов гена ARC у психически здоровых индивидов с различиями в когнитивных способностях, не продемонстрировали ассоциаций полиморфного локуса rs2234911 [23]. Однако авторы предположили, что ген ARC может быть ассоциирован с другими специфическими когнитивными конструктами, не изученными ранее [23].
Другими важными компонентами глутаматергической системы являются каинатные рецепторы глутамата, играющие ключевую роль в передаче сигналов в синапсах и синаптической пластичности в мозге. Ген ионотропного каинатного рецептора глутамата (GRIK1, 21q21.3) кодирует субъединицу рецептора GluK1, необходимого для передачи сигналов астроглия–нейрон в гиппокампе, и экспрессируется в гиппокампе и клетках Пуркинье [24]. Изменения в уровне его экспрессии и ассоциация его аллельных вариантов с психопатологиями (шизофренией и депрессивным расстройством, в частности) [24] и табакокурением [25] были отмечены ранее. Примечательно, что полиморфный вариант в гене GRIK1 (rs363449) был выявлен в числе первых десяти наиболее значимых SNPs, ассоциированных с уровнем математических способностей, при проведении полногеномного анализа ассоциаций [26].
Необходимо отметить важность и необходимость изучения модулирующего эффекта средовых факторов в формировании такого психологического конструкта аффективно-когнитивной природы как математическая тревожность. К настоящему времени была проведена схожая в методологическом аспекте работа, оценивающая роль таких факторов как организация домашних условий, негативное отношение родителей, жесткая дисциплина дома, социо-экономический статус, а также организация обучения в школе и негативное отношение учителя и их модулирующий эффект на развитие математических способностей в зависимости от генетического профиля индивида (включающего полиморфный локус в гене GRIK1) [27]. Белки SNAP25 и Arc, участвующие в регуляции синаптической пластичности, также находятся под значительным контролем некоторых средовых факторов, особенно стрессовых событий [28], что свидетельствует о необходимости проведения исследования на основе выявления возможных ген-средовых взаимодействий (G × E), ассоциированных с формированием вариаций в уровне МТ.
Таким образом, в соответствии с “гипотезой универсальных генов” особенности глутаматергического функционирования и регуляции синаптической пластичности в ответ на обучение, как один из механизмов формирования когнитивных функций, могут определять потенциальное участие генов SNAP25, ARC и GRIK1 в развитии определенных когнитивных фенотипов. Учитывая аффективную природу формирования МТ и участие когнитивно-ассоциированных систем в ее развитии, целью настоящего исследования была оценка как основного эффекта полиморфных вариантов генов SNAP25, ARC и GRIK1, так и ген-средовых взаимодействий в формировании межиндивидуальных различий в уровне МТ у индивидов без когнитивных нарушений.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В исследовании приняли участие 523 здоровых индивида (76% женщин) – студенты ВУЗов Республики Башкортостан (ср. возраст 20.99 ± 3.32 лет), из них русских – 119, татар – 143, башкир – 94, удмуртов – 25, индивидов смешанной этнической принадлежности – 142. Все индивиды, включенные в исследование, не состояли на учете у психиатра и нарколога и отрицали у себя отягощенную наследственность по психическим заболеваниям. Участники исследования прошли психологическое тестирование и анкетирование, учитывавшее национальную принадлежность до трех поколений, порядок рождения и число детей в семье, статус курения, стиль воспитания, знание своего родного языка (билингвизм). Информация о стиле воспитания включала в себя такие вопросы о детско-родительских отношениях в семье как: эпизоды плохого обращения в детстве, воспитание в полной/неполной семье, материальное положение семьи, место воспитания – городская/сельская местность, число детей в семье, возраст матери ребенка и вес ребенка при рождении (вес менее 2500 г считался низким [29]). От всех участников было получено добровольное согласие на участие в исследовании. Данное исследование было одобрено биоэтическим комитетом ИБГ УФИЦ РАН.
Для оценки уровня МТ использовали опросник Revised Mathematics Anxiety Rating Scale of Elementary (MARS) [30], состоящий из 25 вопросов и адаптированный для студентов ВУЗов сотрудниками лаборатории возрастной психогенетики Психологического института РАО (Москва). Значения шкалы МТ (MARS) в изученной выборке подчинялись закону нормального распределения.
ДНК выделена из лимфоцитов периферической крови методом фенольно-хлороформной экстракции. Генотипирование полиморфных вариантов генов SNAP25 (rs1051312, rs363050) и ARC (rs2234911) проводили методом ПЦР с флуоресцентной детекцией (FLASH/RTAS, ФГУП “ГосНИИгенетика”, Москва). Образцы ДНК амплифицировали в смеси двух пар последовательностей олигонуклеотидов, помеченных различными флуоресцентными красителями. Детекцию осуществляли на амплификаторе с возможностью проведения анализа флуоресценции по конечной точке – “CFX96” (BioRad, США).
Для оценки основного эффекта полиморфных локусов генов-кандидатов и G × E взаимодействий в вариации уровня МТ был проведен линейный регрессионный анализ в программе PLINK v. 1.09. В качестве независимых переменных в G × E анализе выступали генотипы и демографические параметры, а в качестве зависимой переменной – уровень МТ. Гаплотипические блоки были сконструированы на основе метода доверительных интервалов; оценка неравновесия по сцеплению между маркерами проведена с использованием программы Haploview 4.2. В случае выявления статистически значимой модели ген-средового взаимодействия нами был проведен множественный регрессионный анализ с включением половой принадлежности в качестве ковариаты (согласно [31]) в программе STATA 11.0. В качестве коррекции на множественность сравнений была проведена процедура False discovery rate (FDR) (PLINK v. 1.09).
РЕЗУЛЬТАТЫ
В ходе выполненного исследования был проведен анализ полиморфных локусов генов SNAP25 (rs1051312, rs363050), ARC (rs2234911) и GRIK1 (rs2832407) и продемонстрирована их вовлеченность в вариации когнитивного функционирования при решении математических заданий у индивидов без когнитивных нарушений в зависимости от индивидуальной стрессовой чувствительности с учетом половой, этнической принадлежности и социо-демографических факторов. Результаты оценки распределения частот аллелей и генотипов полиморфных локусов генов SNAP25, ARC и GRIK1 соответствовали распределению Харди–Вайнберга: P = 0.403 для rs1051312 (SNAP25), Р = = 0.638 для rs363050 (SNAP25), Р = 0.211 для rs2234911 (ARC), Р = 0.374 для rs2832407 (GRIK1). Поскольку не выявлено статистически значимых различий в распределении частот аллелей и генотипов изученных локусов между индивидами разной этнической принадлежности (P > 0.05), анализ ассоциаций был проведен как в общей выборке, так и в отдельных этнических группах, а также среди мужчин и женщин. С целью проверки подчинения показателя МТ нормальному распределению был проведен W-тест Шапиро–Уилка (Shapiro–Wilk’s W-test) как в общей выборке, так и в отдельных этнических группах, а также среди мужчин и женщин, который продемонстрировал соответствие изученных количественных данных распределению Гаусса (P > 0.05).
В результате линейного регрессионного анализа была обнаружена ассоциация локуса rs363050 в гене SNAP25 (P = 0.014, PFDR = 0.041, r2 = 0.044) и rs2234911 в гене ARC (P = 0.041, PFDR = 0.021, r2 = = 0.038) с уровнем МТ у индивидов татарской этнической принадлежности после FDR-коррекции на множественность сравнений (табл. 1). В частности, у носителей минорных аллелей SNAP25 rs363050*G и ARC rs2234911*T наблюдалось статистически значимое увеличение и снижение уровня МТ в группе татар по сравнению с носителями генотипов rs363050*A/A и rs2234911*С/C соответственно. Проведенный нами анализ неравновесия по сцеплению между локусами rs1051312 и rs363050 в гене SNAP25 не выявил наличия сильного сцепления между изучаемыми маркерами (D' = 0.09), в связи с чем гаплотипический анализ не проводился. Анализ ген-средовых взаимодействий, учитывающий наряду с полиморфными локусами эффект 14 потенциальных социо-демографических параметров, продемонстрировал, что “порядок рождения” (младшие дети в семье) оказывает модулирующий эффект на ассоциацию локуса ARC rs2234911 с фенотипическими вариациями в уровне МТ (β = = 6.27, Р = 0.041). Поскольку ранее сообщалось о необходимости включения половой принадлежности в модель множественной регрессии наряду с анализируемыми независимыми переменными [31], с целью выявления фактора (или их взаимодействия), ассоциированного с вариациями МТ, на следующем этапе нами был проведен множественный регрессионный анализ на основании переменных, продемонстрировавших вовлеченность в вариацию МТ на предыдущих этапах статистического анализа. В результате анализа была выявлена модель ARC (rs2234911)* “порядок рождения”, детерминирующая вариации МТ (βST = 0.17, r2 = 0.017, Р = 0.049) (табл. 2). Так, повышенный уровень МТ отмечался у индивидов-носителей аллеля rs2234911*Т, являющихся младшими детьми в семье, по сравнению с генотипом rs2234911*С/C. Кроме того, модель, включающая в себя SNAP25 rs363050 и этническую принадлежность, также достигла уровня статистической значимости при включении половой принадлежности как ковариаты (βST = 0.17, r2 = 0.031, Р = 0.048) (табл. 2). В частности, индивиды татарской этнической принадлежности с аллелем rs363050*G характеризовались более высоким уровнем МТ. Однако в ходе множественного регрессионного анализа этно-специфичный характер ассоциации локуса ARC rs2234911 с вариациями МТ не был подтвержден (P > 0.05).
Таблица 1.
Группа | N | SNAP25 rs1051312 | SNAP25 rs363050 | ARC rs2234911 | GRIK1 rs2832407 | ||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
C vs T/T | G vs A/A | T vs C/C | A vs C/C | ||||||||||||||
βST | r2 | P | PFDR | βST | r2 | P | PFDR | βST | r2 | P | PFDR | βST | r2 | P | PFDR | ||
Общая выборка | 523 | –0.04 | 0.002 | 0.312 | 0.416 | 0.09 | 0.008 | 0.046 | 0.184 | –0.04 | 0.002 | 0.301 | 0.416 | 0.01 | <0.001 | 0.794 | 0.793 |
Мужчины | 127 | 0.09 | 0.009 | 0.289 | 0.794 | 0.08 | 0.006 | 0.401 | 0.794 | –0.02 | <0.001 | 0.785 | 0.794 | –0.02 | <0.001 | 0.794 | 0.794 |
Женщины | 396 | –0.10 | 0.010 | 0.046 | 0.187 | 0.08 | 0.007 | 0.106 | 0.211 | –0.05 | 0.002 | 0.337 | 0.450 | 0.02 | <0.001 | 0.724 | 0.724 |
Русские | 119 | 0.04 | 0.002 | 0.620 | 0.788 | 0.13 | 0.018 | 0.158 | 0.633 | 0.02 | <0.001 | 0.788 | 0.788 | –0.02 | <0.001 | 0.783 | 0.788 |
Татары | 143 | –0.02 | <0.001 | 0.771 | 0.771 | 0.21 | 0.044 | 0.014 | 0.041 | –0.19 | 0.038 | 0.021 | 0.041 | –0.03 | 0.001 | 0.683 | 0.771 |
Башкиры | 94 | –0.12 | 0.014 | 0.258 | 0.777 | 0.08 | 0.006 | 0.450 | 0.777 | –0.03 | 0.001 | 0.721 | 0.777 | 0.03 | <0.001 | 0.777 | 0.777 |
Удмурты | 25 | –0.15 | 0.025 | 0.450 | 0.754 | –0.12 | 0.015 | 0.564 | 0.754 | –0.06 | 0.004 | 0.770 | 0.770 | –0.13 | 0.017 | 0.531 | 0.754 |
Метисы | 137 | –0.08 | 0.007 | 0.339 | 0.572 | –0.07 | 0.005 | 0.429 | 0.572 | 0.11 | 0.011 | 0.215 | 0.572 | 0.02 | 0.001 | 0.794 | 0.794 |
Таблица 2.
Модель | Переменные в линейной регрессионной модели | βST | P | r2 модели |
---|---|---|---|---|
SNAP25*этнос | rs363050 | 0.04 | 0.816 | 0.031 |
Этнос | –0.10 | 0.609 | ||
Пол | 0.10 | 0.209 | ||
rs363050 *этнос | 0.17 | 0.048 | ||
rs363050 *пол | 0.10 | 0.632 | ||
Этнос*пол | 0.03 | 0.871 | ||
ARC*ПР | rs2234911 | –0.01 | 0.985 | 0.017 |
ПР2 | –0.08 | 0.712 | ||
Пол | 0.165 | 0.071 | ||
rs2234911*ПР2 | 0.17 | 0.049 | ||
rs2234911*пол | –0.14 | 0.467 | ||
ПР2*пол | –0.07 | 0.725 |
ОБСУЖДЕНИЕ
Согласно литературным данным, снижение уровня экспрессии гена SNAP25 было ассоциировано с развитием СДВГ [5], шизофрении [11], которые характеризуются повышенной тревожностью и когнитивным дефицитом. Функциональные исследования SNAP25 в нокаутных культурах кортикальных нейронов указывают на важность этого белка для нормального когнитивного развития, поскольку его отсутствие, несмотря на формирование нормальных аксональных проекций, приводит к нейродегенерации. Интересно, что дефицит SNAP25 не оказывает существенного влияния на формирование аксонов в течение определенного критического периода постнатального развития, в то время как далее в онтогенезе будет приводить к определенным изменениям в функционировании синапсов [32]. Молекулярно-генетические работы также свидетельствуют об участии гена SNAP25 в регуляции нейробиологических процессов, лежащих в основе когнитивных функций мозга. Изученный в настоящей работе полиморфный локус rs363050 в гене SNAP25 является функциональным, поскольку вариант гена, содержащий аллель *G, демонстрировал снижение экспрессии в люциферазном репортерном тесте по сравнению с аллелем *А [9]. В предыдущих работах аллель rs363050*G был ассоциирован со снижением общих когнитивных способностей (по данным GWAS) у здоровых индивидов [14] и у больных с расстройством аутистического спектра [9]. И наоборот, семейные исследования демонстрируют ассоциацию аллеля rs363050*А с повышением когнитивного функционирования, причем этот эффект в основном наблюдался в группе индивидов 8–15 лет [8]. На основании опубликованных данных можно предположить, что улучшение когнитивных способностей ассоциировано с увеличением уровня мРНК и белка SNAP25. Выявленный в нашей работе характер ассоциации минорного аллеля rs363050*G (а, следовательно, пониженной экспрессии гена SNAP25) с повышенной МТ согласуется с результатами [8, 14], поскольку лица с высокой МТ характеризуются снижением когнитивного функционирования в связи с наличием стрессовой неустойчивости. Противоположный характер ассоциации был отмечен при изучении лиц с болезнью Альцгеймера: так, носители аллеля rs363050*G, наоборот, демонстрировали большую степень улучшения после функциональной терапии [33]. В последнее время генетические работы, включающие большие массивы данных, сконцентрировались на использовании так называемой оценки полигенного риска. Одно из исследований, включающих оценку полигенного риска на основании множества локусов, входящих в генную сеть регуляции уровня SNAP25, не выявило вовлеченности этих генов в вариацию когнитивных характеристик у больных шизофренией [16], что, возможно, объясняется взаимосвязью этого полиморфного варианта с вариациями когнитивных характеристик у психически здоровых индивидов. Примечательно, что другие полиморфные локусы в гене SNAP25 также продемонстрировали ассоциацию с вариациями в когнитивных характеристиках, включая рабочую память [12] и конвергентное мышление как компонент креативности [15], и с предрасположенностью к неврозам в психически здоровой когорте [34].
Изученный полиморфный локус rs1051312 в гене SNAP25 находится в сайте связывания микроРНК (hsa-miR-641, hsa-miR-510) с мРНК и влияет тем самым на стабильность мРНК и экспрессию гена SNAP25: уровень экспрессии мРНК был выше при наличии аллеля rs1051312*C по сравнению с аллелем rs1051312*T [13]. Несмотря на опубликованную ранее ассоциацию низкоактивного аллеля rs1051312*Т с повышением импульсивности у лиц с СДВГ [13] и риском развития болезни Паркинсона, характеризующейся нарушением когнитивного функционирования [17], в настоящей работе не было выявлено ассоциации rs1051312 в гене SNAP25 с вариациями в уровне МТ.
Продемонстрированная в настоящем исследовании взаимосвязь уровня когнитивного функционирования при стрессовой неустойчивости (МТ) с наличием определенного варианта гена SNAP25 в определенной степени согласуется с рядом работ, выявивших изменение уровня экспрессии этого гена под действием постоянного стресса [6]. Хотя в настоящей работе при ассоциации вариантов гена SNAP25 c МТ не был обнаружен эффект ген-средовых взаимодействий, включающий различные стрессовые факторы (стиль родительского воспитания, социо-экономический статус, эпизоды плохого обращения в детстве и др.), изменения в структуре гена SNAP25 могут приводить к различиям в высвобождении серотонина и дофамина в миндалевидном комплексе [35] и, как следствие, к манифестации различий в уровне тревожности.
К настоящему времени известно о существовании двух изоформ белка SNAP25, дифференциально экспрессируемых во время онтогенеза: SNAP25a активно экспрессируется во время развития и синаптогенеза, в то время как SNAP25b высокоактивен в зрелом мозге [36]. Возможно, что наличие того или иного аллеля в локусах rs363050 и rs1051312 может быть связано с экспрессией определенной изоформы белка SNAP25, что будет выражаться в изменении соотношения SNAP25b/SNAP25a, критичного для регуляции синаптогенеза и высвобождения нейромедиаторов [37]. В свою очередь, дефицит негативной регуляции потенциал-зависимых кальциевых каналов вследствие снижения уровня SNAP25 (в связи с наличием низкоактивного аллеля в локусе rs1051312 или rs363050) будет способствовать гипервозбудимости нейронной сети [5], выражаясь в формировании стресс-обусловленного когнитивного дефицита в случае выполнения математических заданий.
Известно, что ген ARC является высококонсервативным у позвоночных, и увеличение его экспрессии обнаруживается в структурах мозга, гомологичных префронтальной коре млекопитающих, в ответ на социо-эмоциональный опыт в раннем постнатальном развитии [38]. Литературные данные свидетельствуют, что Arc играет важную роль в консолидации долгосрочной потенциации, регуляции когнитивных функций [39] и манифестации тревожной коморбидности [22]. Однако ассоциативные исследования, проведенные с его участием, весьма противоречивы. В частности, метаанализ, проведенный у более 28 000 индивидов и оценивающий вовлеченность редких мутаций в гене ARC в риск развития шизофрении, подтвердил важную роль этого гена (из 187 других генов) [21]. С другой стороны, ассоциации между геном ARC (в частности, rs2234911) и когнитивными параметрами, включая распознавание слов, визуально-пространственные способности, уровень интеллекта и вербальное обучение, на уровне статистической значимости обнаружено не было [23]. Тем не менее rs2234911 был вовлечен в вариации показателя общего обучения на уровне тенденции (P = 0.052) в шведской популяции. Авторы предположили, что ген ARC может быть ассоциирован со специфическими когнитивными конструктами, не изученными в данной работе [23]. В нашем исследовании была обнаружена ассоциация аллеля rs2234911*Т с повышенным уровнем другой когнитивной характеристики – математической тревожности. Можно предположить, что полиморфные варианты гена ARC связаны с формированием индивидуальных различий в особенностях когнитивного функционирования в пределах нормы реакции, в то время как функционально значимое изменение нуклеотидной последовательности в данном гене, приводящее к снижению экспрессии, выражается в развитии когнитивного дефицита при психическом расстройстве. С другой стороны, противоречивый характер ассоциаций может быть обусловлен регуляторными особенностями гена ARC, экспрессия которого контролируется на эпигенетическом уровне, что указывает на необходимость учета средовых факторов. В настоящей работе была выявлена ассоциация полиморфного локуса гена ARC в вариации уровня МТ только среди индивидов, являющихся младшими детьми в семье. Обнаруженный эффект может быть объяснен с точки зрения “теории истощения ресурсов”, согласно которой каждый последующий ребенок требует от родителей больше ресурсов, чем те могут предоставить (для обзора см. [40]). Таким образом, в условиях дефицита родительских ресурсов (если индивид является младшим в семье) будут формироваться различия в уровне когнитивного функционирования, связанного со стрессовой чувствительностью, в зависимости от наличия определенного варианта rs2234911 в гене ARC. Выявленный модулирующий эффект индивидуального “порядка рождения” может быть в определенной мере связан с изменениями в эпигенетической регуляции гена под действием этого фактора, который в определенных условиях может выступать в качестве стрессового. В подтверждение этому предположению в литературе существуют данные о снижении экспрессии гена ARC в префронтальной коре в ответ на пренатальный стресс посредством эпигенетической регуляции [28]. Исходя из вышеизложенного, ген ARC может как принимать участие в регуляции степени математической тревожности на когнитивном уровне, так и регулировать ответ организма на стресс, вызванный тревожным состоянием, что подтверждается ассоциацией полиморфного локуса rs2234911 гена ARC с индивидуальными различиями в уровне МТ, продемонстрированной нами.
Существующие к настоящему времени работы свидетельствуют о вовлеченности каинатного рецептора GluK1 (кодируемого геном GRIK1) в регуляцию процессов, связанных с контролем эмоциональной сферы [41] и развитием алкогольной зависимости [42]. Однако работ, продемонстрировавших взаимосвязь аллельных вариантов гена GRIK1 с формированием когнитивных функций, к настоящему времени опубликовано не было. Несмотря на логичность изучения ионотропных каинатных рецепторов глутамата в контексте когнитивных характеристик, связанных с синаптической пластичностью, одним из которых является высокая математическая тревожность, отсутствие ассоциации вариантов rs2832407 гена GRIK1 с уровнем МТ в рамках нашего исследования может объясняться тем, что генетически обусловленное нарушение работы лишь одной из субъединиц данного рецептора не может оказывать существенного влияния на активность мозга и формирование связанных с ней фенотипов.
В результате настоящего исследования впервые была установлена этнически опосредованная вовлеченность гена SNAP25 в вариации индивидуального уровня математической тревожности. Кроме того, выявлен модулирующий эффект “порядка рождения” при анализе ассоциации вариантов гена ARC с изученным когнитивным конструктом. В настоящей работе впервые произведен анализ ассоциаций генов, вовлеченных в регуляцию синаптической пластичности, с вариациями в уровне математической тревожности. Несмотря на ряд преимуществ данной работы (гомогенность выборки по возрасту и уровню образования, анализ нескольких компонентов одной генной сети, учет достаточного числа постнатальных стрессовых средовых факторов, которые могут напрямую или косвенно участвовать в регуляции экспрессии генов, введение поправки на множественность сравнений), нами не были учтены другие важные компоненты генной сети (включая шапероны), участвующие в регуляции глутаматергического функционирования в целом и SNARE-комплекса в частности. Кроме того, средний размер и отсутствие независимой выборки указывают на необходимость проведения дальнейших исследований с использованием большего объема выборок.
Исследование выполнено при финансовой поддержке гранта Российского научного фонда (проект № 17-78-30028).
Все процедуры, выполненные в исследовании с участием людей, соответствуют этическим стандартам институционального и/или национального комитета по исследовательской этике и Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям или сопоставимым нормам этики.
От каждого из включенных в исследование участников было получено информированное добровольное согласие.
Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.
Список литературы
Kovas Y., Haworth C.M., Harlaar N. et al. Overlap and specificity of genetic and environmental influences on mathematics and reading disability in 10-year-old twins // J. Child Psychol. Psychiatry. 2007. V. 48. № 9. P. 914–922.
Казанцева А.В., Еникеева Р.Ф., Романова А.Р. и др. Гены семейства нейрексинов (CNTNAP2 и NRXN1): их роль в развитии математической тревожности // Мед. генет. 2016. Т. 15. № 11(173). С. 17–23.
Еникеева Р.Ф., Лобаскова М.М., Казанцева А.В. и др. Роль генов регуляции синаптической пластичности в формировании индивидуальных различий в объеме рабочей памяти // Теоретич. и эксперим. психология. 2017. Т. 10. № 4. С. 6–15.
Plomin R., Kovas Y., Haworth C.M.A. Generalist genes: genetic links between brain, mind, and education // Mind, Brain and Education. 2007. V. 1. № 1. P. 11–19.
Antonucci F., Corradini I., Fossati G. et al. SNAP-25, a known presynaptic protein with emerging postsynaptic functions // Front. Synaptic Neurosci. 2016. V. 8. P. 7. https://doi.org/10.3389/fnsyn.2016.00007
Cao Y.J., Wang Q., Zheng X.X. et al. Involvement of SNARE complex in the hippocampus and prefrontal cortex of offspring with depression induced by prenatal stress // J. Affect. Disord. 2018. V. 235. P. 374–383. https://doi.org/10.1016/j.jad.2018.04.053
Fortoul N., Bykhovskaia M., Jagota A. Coarse-grained model for zippering of SNARE from partially assembled states // J. Phys. Chem. B. 2018. https://doi.org/10.1021/acs.jpcb.8b09502
Gosso M.F., de Geus E.J., Polderman T.J. et al. Common variants underlying cognitive ability: further evidence for association between the SNAP-25 gene and cognition using a family-based study in two independent Dutch cohorts // Genes Brain Behav. 2008. V. 7. № 3. P. 355–364.
Braida D., Guerini F.R., Ponzoni L. et al. Association between SNAP-25 gene polymorphisms and cognition in autism: functional consequences and potential therapeutic strategies // Transl. Psychiatry. 2015. V. 5. P. e500. https://doi.org/10.1038/tp.2014.136
Bereczki E., Francis P.T., Howlett D. et al. Synaptic proteins predict cognitive decline in Alzheimer’s disease and Lewy body dementia // Alzheimers Dement. 2016. V. 12. № 11. P. 1149–1158. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2016.04.005
Thompson P.M., Egbufoama S., Vawter M.P. SNAP-25 reduction in the hippocampus of patients with schizophrenia // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2003. V. 27. № 3. P. 411–417.
Wang C., Yang B., Fang D. et al. The impact of SNAP25 on brain functional connectivity density and working memory in ADHD // Biol. Psychol. 2018. V. 138. P. 35–40. https://doi.org/10.1016/j.biopsycho.2018.08.005
Németh N., Kovács-Nagy R., Székely A. et al. Association of impulsivity and polymorphic microRNA-641 target sites in the SNAP-25 gene // PLoS One. 2013. V. 8. № 12. P. e84207. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0084207
Chabris C.F., Lee J.J., Benjamin D.J. et al. Why it is hard to find genes associated with social science traits: theoretical and empirical considerations // Am. J. Public Health. 2013. Suppl. 1. P. S152–S166. https://doi.org/10.2105/AJPH.2013.301327
Han W., Zhang M., Feng X. et al. Genetic influences on creativity: an exploration of convergent and divergent thinking // Peer J. 2018. V. 6. P. e5403. https://doi.org/10.7717/peerj.5403
Kirchner S.K., Ozkan S., Musil R. et al. Polygenic analysis suggests the involvement of calcium signaling in executive function in schizophrenia patients // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2018. https://doi.org/10.1007/s00406-018-0961-8
Agliardi C., Guerini F.R., Zanzottera M. et al. SNAP25 gene polymorphisms protect against Parkinson’s disease and modulate disease severity in patients // Mol. Neurobiol. 2018. https://doi.org/10.1007/s12035-018-1386-0
Nikolaienko O., Patil S., Eriksen M.S., Bramham C.R. Arc protein: a flexible hub for synaptic plasticity and cognition // Semin. Cell. Dev. Biol. 2018. V. 77. P. 33–42. https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2017.09.006
Wu J., Petralia R.S., Kurushima H. et al. Arc/Arg3.1 regulates an endosomal pathway essential for activity-dependent β-amyloid generation // Cell. 2011. V. 147. № 3. P. 615–628. https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.09.036
Pandey S.C., Zhang H., Ugale R. et al. Effector immediate-early gene arc in the amygdala plays a critical role in alcoholism // J. Neurosci. 2008. V. 28. № 10. P. 2589–2600. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4752-07.2008
Rees E., Carrera N., Morgan J. et al. Targeted sequencing of 10 198 samples confirms abnormalities in neuronal activity and implicates voltage-gated sodium channels in schizophrenia pathogenesis // Biol. Psychiatry. 2018. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2018.08.022
Calabrò M., Fabbri C., Crisafulli C. et al. The serotonin transporter and the activity regulated cytoskeleton-associated protein genes in antidepressant response and resistance: 5-HTTLPR and other variants // Hum. Psychopharmacol. 2018. V. 33. № 6. P. e2682. https://doi.org/10.1002/hup.2682
Myrum C., Giddaluru S., Jacobsen K. et al. Common variants in the ARC gene are not associated with cognitive abilities // Brain Behav. 2015. V. 5. № 10. P. e00376. https://doi.org/10.1002/brb3.376
Hirata Y., Zai C.C., Souza R.P. et al. Association study of GRIK1 gene polymorphisms in schizophrenia: case-control and family-based studies // Hum. Psychopharmacol. 2012. V. 27. № 4. P. 345–351. https://doi.org/10.1002/hup.2233
Misailidis G., Ragia G., Ivanova D.D. et al. Gene-gene interaction of μ-opioid receptor and GluR5 kainate receptor subunit is associated with smoking behavior in a Greek population: presence of a dose allele effect // Drug Metab. Pers. Ther. 2015. V. 30. № 2. P. 129–135. https://doi.org/10.1515/dmdi-2015-0005
Docherty S.J., Davis O.S., Kovas Y. et al. A genome-wide association study identifies multiple loci associated with mathematics ability and disability // Genes Brain Behav. 2010. V. 9. № 2. P. 234–247. https://doi.org/10.1111/j.1601-183X.2009.00553.x
Docherty S.J., Kovas Y., Plomin R. Gene-environment interaction in the etiology of mathematical ability using SNP sets // Behav. Genet. 2011. V. 41. № 1. P. 141–154. https://doi.org/10.1007/s10519-010-9405-6
Dong E., Guidotti A., Zhang H., Pandey S.C. Prenatal stress leads to chromatin and synaptic remodeling and excessive alcohol intake comorbid with anxiety-like behaviors in adult offspring // Neuropharmacology. 2018. V. 140. P. 76–85. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2018.07.010
World Health Organization. International statistical classification of diseases and related health problems. Geneva, Switzerland: World Health Organization, 2011. V. 2. 10th revision.
Suinn R., Taylor S., Edward R. Suinn Mathematics Anxiety Rating Scale for elementary school students (MARS-E). Psychometric and normative data // Educational and Psychol. Measurement. 1988. V. 48. P. 979–986.
Keller M.C. Gene × environment interaction studies have not properly controlled for potential confounders: the problem and the (simple) solution // Biol. Psychiatry. 2014. V. 75. № 1. P. 18–24. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2013.09.006
Hoerder-Suabedissen A., Korrell K.V., Hayashi S. et al. Cell-specific loss of SNAP25 from cortical projection neurons allows normal development but causes subsequent neurodegeneration // Cereb. Cortex. 2018. https://doi.org/10.1093/cercor/bhy127
Guerini F.R., Farina E., Costa A.S. et al. ApoE and SNAP-25 polymorphisms predict the outcome of multidimensional stimulation therapy rehabilitation in Alzheimer’s disease // Neurorehabil. Neural. Repair. 2016. V. 30. № 9. P. 883–893. https://doi.org/10.1177/1545968316642523
Ortega-Alonso A., Ekelund J., Sarin A.P. et al. Genome-wide association study of psychosis proneness in the Finnish population // Schizophr. Bull. 2017. V. 43. № 6. P. 1304–1314. https://doi.org/10.1093/schbul/sbx006
Kataoka M., Yamamori S., Suzuki E. et al. A single amino acid mutation in SNAP-25 induces anxiety-related behavior in mouse // PLoS One. 2011. V. 6. № 9. P. e25158. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0025158
Prescott G.R., Chamberlain L.H. Regional and developmental brain expression patterns of SNAP25 splice variants // BMC Neurosci. 2011. V. 12. P. 35. https://doi.org/10.1186/1471-2202-12-35
Houenou J., Boisgontier J., Henrion A. et al. A multilevel functional study of a SNAP25 at-risk variant for bipolar disorder and schizophrenia // J. Neurosci. 2017. V. 37. № 43. P. 10389–10397. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1040-17.2017
Bock J., Thode C., Hannemann O. et al. Early socio-emotional experience induces expression of the immediate-early gene Arc/arg3.1 (activity-regulated cytoskeleton-associated protein/activity-regulated gene) in learning-relevant brain regions of the newborn chick // Neuroscience. 2005. V. 133. № 3. P. 625–633.
Shepherd J.D., Bear M.F. New views of Arc, a master regulator of synaptic plasticity // Nat. Neurosci. 2011. V. 14. № 3. P. 279–284. https://doi.org/10.1038/nn.2708
Härkönen J. Birth Order effects on educational attainment and educational transitions in West Germany // Eur. Sociol. Rev. 2014. V. 30. № 2. P. 166–179. https://doi.org/10.1093/esr/jct027
Descalzi G., Chen T., Koga K. et al. Cortical GluK1 kainate receptors modulate scratching in adult mice // J. Neurochem. 2013. V. 126. № 5. P. 636–650. https://doi.org/10.1111/jnc.12351
Kranzler H.R., Armeli S., Wetherill R. et al. Self-efficacy mediates the effects of topiramate and GRIK1 genotype on drinking // Addict. Biol. 2016. V. 21. № 2. P. 450–459. https://doi.org/10.1111/adb.12207
Дополнительные материалы отсутствуют.