Генетика, 2020, T. 56, № 1, стр. 98-106

Взаимосвязь стресс-обусловленного когнитивного функционирования с вариантами генов регуляции синаптической пластичности

А. В. Казанцева 1*, Р. Ф. Еникеева 1, А. Р. Романова 2, С. Б. Малых 3 4, С. И. Галяутдинова 2, Э. К. Хуснутдинова 1 4

1 Институт биохимии и генетики Уфимского федерального исследовательского центра Российской академии наук
450054 Уфа, Россия

2 Башкирский государственный университет, кафедра биологии, кафедра общей психологии
450074 Уфа, Россия

3 Психологический институт Российской академии образования
125009 Москва, Россия

4 Московский государственный университет им. M.В. Ломоносова
119991 Москва, Россия

* E-mail: kazantsa@mail.ru

Поступила в редакцию 07.02.2019
После доработки 27.03.2019
Принята к публикации 09.04.2019

Полный текст (PDF)

Аннотация

Наличие трудностей при выполнении математических операций, связанных с высокой стрессовой неустойчивостью (так называемая математическая тревожность, МТ), представляет важную проблему для достижения индивидуальной успешности. К настоящему времени молекулярно-генетических работ в отношении МТ проведено не было. Согласно “гипотезе универсальных генов”, гены, вовлеченные в модуляцию когнитивных функций и стрессового компонента посредством регуляции глутаматергического функционирования и синаптической пластичности, включая SNAP25, ARC и GRIK1, могут представлять интерес для выявления генетической природы формирования МТ. Учитывая важность учета стрессовых средовых факторов, дана оценка как основного эффекта полиморфных вариантов генов SNAP25 (rs1051312, rs363050), ARC (rs2234911) и GRIK1 (rs2832407), так и ген-средовых взаимодействий в формировании межиндивидуальных различий в уровне МТ у 523 индивидов без когнитивных нарушений с учетом половых и этнических различий. Была обнаружена ассоциация аллеля SNAP25 rs363050*G с более высоким уровнем МТ у индивидов татарской этнической принадлежности (P = 0.014, PFDR = 0.041, r2 = 0.044). В результате множественного регрессионного анализа выявлена модель ген-средового взаимодействия: ARC (rs2234911)* “порядок рождения”, детерминирующая вариации уровня МТ (βST = 0.17, r2 = 0.017, Р = 0.049). Полученные данные указывают на то, что гены SNAP25 и ARC могут как принимать участие в формировании степени математической тревожности на когнитивном уровне, так и регулировать ответ организма на стресс, вызванный тревожным состоянием.

Ключевые слова: успешность в обучении, тревожность, когнитивные функции, SNP, анализ ассоциаций, ранние гены, кальциевые каналы, глутамат.

DOI: 10.31857/S0016675820010063

Изучение продуктивности когнитивных функций как составной части психического здоровья приобретает сегодня все большую актуальность в связи с тем, что они лежат в основе жизненного успеха и самореализации каждого человека. Вместе с тем наличие когнитивных нарушений вне клинических форм, затрагивающих трудоспособное население, негативно сказывается на индивидуальной успешности и эмоциональном состоянии. Современное высокотехнологичное общество и используемые в повседневной жизни инновации предполагают владение основными навыками оперирования математическими данными. Изучение этиологии формирования трудностей при использовании математических операций, зачастую связанных с наличием высокой стрессовой неустойчивости при выполнении этих операций (так называемая математическая тревожность, МТ), представляет важную задачу как в целях достижения индивидуальной успешности, так и для экономического благосостояния общества в целом.

Несмотря на большой вклад генетического компонента в формирование трудностей в обучении математике, продемонстрированный в близнецовых исследованиях (коэффициент наследуемости составляет 0.2–0.9 [1]), генетические работы, посвященные изучению данной проблемы, единичны. Ранее нами была показана вовлеченность ряда аллельных вариантов генов, участвующих в регуляции рабочей памяти и синаптической пластичности, в формирование индивидуальных различий в уровне МТ [2, 3], что подтверждает гипотезу универсальных генов (universalist genes hypothesis) [4], согласно которой один и тот же ген может быть вовлечен как в формирование, так и в отсутствие определенного психологического признака и/или заболевания. В последние годы предметом активного обсуждения являются особенности глутаматергического функционирования (в частности, повышения уровня глутамата в гиппокампе и префронтальной коре) при ряде психических заболеваний с общей аффективной коморбидностью, включая депрессивные расстройства, шизофрению, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) [5, 6]. Ca2+-зависимое высвобождение нейромедиаторов (в частности, глутамата) из пресинаптических терминалей осуществляется посредством связывания синаптических везикул с пресинаптическими мембранами. Известно, что важную роль в процессе такого связывания выполняет SNARE-комплекс, одним из компонентов которого является синаптосомально-ассоциированный белок 25 кДа (SNAP25) [7]. Нарушения в формировании SNARE-комплекса и активности белка SNAP25 приводят к дефициту высвобождения нейромедиаторов, нарушениям регуляции кальциевых каналов и синаптической пластичности [5]. Ранее сообщалось о позитивной корреляции уровня SNAP25 с когнитивными способностями, включая регуляцию памяти и обучения [8, 9]. В свою очередь, дефицит SNAP25 наблюдается при различного вида когнитивных нарушениях, включая болезнь Альцгеймера [10] и шизофрению [11], и расстройствах эмоциональной сферы, СДВГ в частности [5, 12]. Проведенные ранее ассоциативные работы сконцентрированы на изучении полиморфных локусов rs1051312 и rs363050 в гене SNAP25 (20p12.2). Полиморфный локус rs1051312 располагается в 3'-нетранслируемом регионе гена SNAP25 в сайте связывания miR-641, что и определяет различия в экспрессии этого гена [13]. Функциональная значимость другого полиморфного локуса (rs363050) в гене SNAP25 (экзон 1) также была ранее продемонстрирована [9]. Различные опубликованные данные указывают на вовлеченность полиморфных вариантов гена SNAP25 в развитие как когнитивных характеристик [8, 9, 12, 14, 15], так и психопатологий (шизофрении [16], болезни Паркинсона [17], СДВГ [13]).

Одним из компонентов глутаматергической нейротрансмиссии, участвующих в регуляции синаптической пластичности, является белок Arc, ассоциированный с цитоскелетом. В последние годы белок Arc находится под пристальным вниманием исследователей, изучающих процессы обучения и памяти, поскольку активность гена ARC (8q24.3) в нервных клетках млекопитающих критически важна для запоминания новой информации, долговременной потенциации и адаптивных функций, включая формирование долгосрочной памяти [18]. Нарушения экспрессии гена ARC наблюдаются при некоторых психопатологиях, характеризующихся когнитивным дефицитом [19]. С другой стороны, снижение активности белка Arc связано с формированием тревожного поведения [20], что указывает на возможную вовлеченность гена ARC в формирование когнитивных фенотипов аффективной природы, включая математическую тревожность. Полиморфные локусы (включая rs2234911 в экзоне 1) и изменения нуклеотидной последовательности в гене ARC ранее изучались в основном у индивидов с шизофренией [21], депрессивными расстройствами с тревожной коморбидностью [22]. Единичные работы, включающие изучение взаимосвязи вариантов гена ARC у психически здоровых индивидов с различиями в когнитивных способностях, не продемонстрировали ассоциаций полиморфного локуса rs2234911 [23]. Однако авторы предположили, что ген ARC может быть ассоциирован с другими специфическими когнитивными конструктами, не изученными ранее [23].

Другими важными компонентами глутаматергической системы являются каинатные рецепторы глутамата, играющие ключевую роль в передаче сигналов в синапсах и синаптической пластичности в мозге. Ген ионотропного каинатного рецептора глутамата (GRIK1, 21q21.3) кодирует субъединицу рецептора GluK1, необходимого для передачи сигналов астроглия–нейрон в гиппокампе, и экспрессируется в гиппокампе и клетках Пуркинье [24]. Изменения в уровне его экспрессии и ассоциация его аллельных вариантов с психопатологиями (шизофренией и депрессивным расстройством, в частности) [24] и табакокурением [25] были отмечены ранее. Примечательно, что полиморфный вариант в гене GRIK1 (rs363449) был выявлен в числе первых десяти наиболее значимых SNPs, ассоциированных с уровнем математических способностей, при проведении полногеномного анализа ассоциаций [26].

Необходимо отметить важность и необходимость изучения модулирующего эффекта средовых факторов в формировании такого психологического конструкта аффективно-когнитивной природы как математическая тревожность. К настоящему времени была проведена схожая в методологическом аспекте работа, оценивающая роль таких факторов как организация домашних условий, негативное отношение родителей, жесткая дисциплина дома, социо-экономический статус, а также организация обучения в школе и негативное отношение учителя и их модулирующий эффект на развитие математических способностей в зависимости от генетического профиля индивида (включающего полиморфный локус в гене GRIK1) [27]. Белки SNAP25 и Arc, участвующие в регуляции синаптической пластичности, также находятся под значительным контролем некоторых средовых факторов, особенно стрессовых событий [28], что свидетельствует о необходимости проведения исследования на основе выявления возможных ген-средовых взаимодействий (G × E), ассоциированных с формированием вариаций в уровне МТ.

Таким образом, в соответствии с “гипотезой универсальных генов” особенности глутаматергического функционирования и регуляции синаптической пластичности в ответ на обучение, как один из механизмов формирования когнитивных функций, могут определять потенциальное участие генов SNAP25, ARC и GRIK1 в развитии определенных когнитивных фенотипов. Учитывая аффективную природу формирования МТ и участие когнитивно-ассоциированных систем в ее развитии, целью настоящего исследования была оценка как основного эффекта полиморфных вариантов генов SNAP25, ARC и GRIK1, так и ген-средовых взаимодействий в формировании межиндивидуальных различий в уровне МТ у индивидов без когнитивных нарушений.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследовании приняли участие 523 здоровых индивида (76% женщин) – студенты ВУЗов Республики Башкортостан (ср. возраст 20.99 ± 3.32 лет), из них русских – 119, татар – 143, башкир – 94, удмуртов – 25, индивидов смешанной этнической принадлежности – 142. Все индивиды, включенные в исследование, не состояли на учете у психиатра и нарколога и отрицали у себя отягощенную наследственность по психическим заболеваниям. Участники исследования прошли психологическое тестирование и анкетирование, учитывавшее национальную принадлежность до трех поколений, порядок рождения и число детей в семье, статус курения, стиль воспитания, знание своего родного языка (билингвизм). Информация о стиле воспитания включала в себя такие вопросы о детско-родительских отношениях в семье как: эпизоды плохого обращения в детстве, воспитание в полной/неполной семье, материальное положение семьи, место воспитания – городская/сельская местность, число детей в семье, возраст матери ребенка и вес ребенка при рождении (вес менее 2500 г считался низким [29]). От всех участников было получено добровольное согласие на участие в исследовании. Данное исследование было одобрено биоэтическим комитетом ИБГ УФИЦ РАН.

Для оценки уровня МТ использовали опросник Revised Mathematics Anxiety Rating Scale of Elementary (MARS) [30], состоящий из 25 вопросов и адаптированный для студентов ВУЗов сотрудниками лаборатории возрастной психогенетики Психологического института РАО (Москва). Значения шкалы МТ (MARS) в изученной выборке подчинялись закону нормального распределения.

ДНК выделена из лимфоцитов периферической крови методом фенольно-хлороформной экстракции. Генотипирование полиморфных вариантов генов SNAP25 (rs1051312, rs363050) и ARC (rs2234911) проводили методом ПЦР с флуоресцентной детекцией (FLASH/RTAS, ФГУП “ГосНИИгенетика”, Москва). Образцы ДНК амплифицировали в смеси двух пар последовательностей олигонуклеотидов, помеченных различными флуоресцентными красителями. Детекцию осуществляли на амплификаторе с возможностью проведения анализа флуоресценции по конечной точке – “CFX96” (BioRad, США).

Для оценки основного эффекта полиморфных локусов генов-кандидатов и G × E взаимодействий в вариации уровня МТ был проведен линейный регрессионный анализ в программе PLINK v. 1.09. В качестве независимых переменных в G × E анализе выступали генотипы и демографические параметры, а в качестве зависимой переменной – уровень МТ. Гаплотипические блоки были сконструированы на основе метода доверительных интервалов; оценка неравновесия по сцеплению между маркерами проведена с использованием программы Haploview 4.2. В случае выявления статистически значимой модели ген-средового взаимодействия нами был проведен множественный регрессионный анализ с включением половой принадлежности в качестве ковариаты (согласно [31]) в программе STATA 11.0. В качестве коррекции на множественность сравнений была проведена процедура False discovery rate (FDR) (PLINK v. 1.09).

РЕЗУЛЬТАТЫ

В ходе выполненного исследования был проведен анализ полиморфных локусов генов SNAP25 (rs1051312, rs363050), ARC (rs2234911) и GRIK1 (rs2832407) и продемонстрирована их вовлеченность в вариации когнитивного функционирования при решении математических заданий у индивидов без когнитивных нарушений в зависимости от индивидуальной стрессовой чувствительности с учетом половой, этнической принадлежности и социо-демографических факторов. Результаты оценки распределения частот аллелей и генотипов полиморфных локусов генов SNAP25, ARC и GRIK1 соответствовали распределению Харди–Вайнберга: P = 0.403 для rs1051312 (SNAP25), Р = = 0.638 для rs363050 (SNAP25), Р = 0.211 для rs2234911 (ARC), Р = 0.374 для rs2832407 (GRIK1). Поскольку не выявлено статистически значимых различий в распределении частот аллелей и генотипов изученных локусов между индивидами разной этнической принадлежности (P > 0.05), анализ ассоциаций был проведен как в общей выборке, так и в отдельных этнических группах, а также среди мужчин и женщин. С целью проверки подчинения показателя МТ нормальному распределению был проведен W-тест Шапиро–Уилка (Shapiro–Wilk’s W-test) как в общей выборке, так и в отдельных этнических группах, а также среди мужчин и женщин, который продемонстрировал соответствие изученных количественных данных распределению Гаусса (P > 0.05).

В результате линейного регрессионного анализа была обнаружена ассоциация локуса rs363050 в гене SNAP25 (P = 0.014, PFDR = 0.041, r2 = 0.044) и rs2234911 в гене ARC (P = 0.041, PFDR = 0.021, r2 = = 0.038) с уровнем МТ у индивидов татарской этнической принадлежности после FDR-коррекции на множественность сравнений (табл. 1). В частности, у носителей минорных аллелей SNAP25 rs363050*G и ARC rs2234911*T наблюдалось статистически значимое увеличение и снижение уровня МТ в группе татар по сравнению с носителями генотипов rs363050*A/A и rs2234911*С/C соответственно. Проведенный нами анализ неравновесия по сцеплению между локусами rs1051312 и rs363050 в гене SNAP25 не выявил наличия сильного сцепления между изучаемыми маркерами (D' = 0.09), в связи с чем гаплотипический анализ не проводился. Анализ ген-средовых взаимодействий, учитывающий наряду с полиморфными локусами эффект 14 потенциальных социо-демографических параметров, продемонстрировал, что “порядок рождения” (младшие дети в семье) оказывает модулирующий эффект на ассоциацию локуса ARC rs2234911 с фенотипическими вариациями в уровне МТ (β = = 6.27, Р = 0.041). Поскольку ранее сообщалось о необходимости включения половой принадлежности в модель множественной регрессии наряду с анализируемыми независимыми переменными [31], с целью выявления фактора (или их взаимодействия), ассоциированного с вариациями МТ, на следующем этапе нами был проведен множественный регрессионный анализ на основании переменных, продемонстрировавших вовлеченность в вариацию МТ на предыдущих этапах статистического анализа. В результате анализа была выявлена модель ARC (rs2234911)* “порядок рождения”, детерминирующая вариации МТ (βST = 0.17, r2 = 0.017, Р = 0.049) (табл. 2). Так, повышенный уровень МТ отмечался у индивидов-носителей аллеля rs2234911*Т, являющихся младшими детьми в семье, по сравнению с генотипом rs2234911*С/C. Кроме того, модель, включающая в себя SNAP25 rs363050 и этническую принадлежность, также достигла уровня статистической значимости при включении половой принадлежности как ковариаты (βST = 0.17, r2 = 0.031, Р = 0.048) (табл. 2). В частности, индивиды татарской этнической принадлежности с аллелем rs363050*G характеризовались более высоким уровнем МТ. Однако в ходе множественного регрессионного анализа этно-специфичный характер ассоциации локуса ARC rs2234911 с вариациями МТ не был подтвержден (P > 0.05).

Таблица 1.  

Результаты линейного регрессионного анализа ассоциации полиморфных локусов rs363050 и rs1051312 в гене SNAP25, rs2234911 в гене ARC и rs2832407 в гене GRIK1 с показателями по шкале “математическая тревожность”

Группа N SNAP25 rs1051312 SNAP25 rs363050 ARC rs2234911 GRIK1 rs2832407
C vs T/T G vs A/A T vs C/C A vs C/C
βST r2 P PFDR βST r2 P PFDR βST r2 P PFDR βST r2 P PFDR
Общая выборка 523 –0.04 0.002 0.312 0.416 0.09 0.008 0.046 0.184 –0.04 0.002 0.301 0.416 0.01 <0.001 0.794 0.793
Мужчины 127 0.09 0.009 0.289 0.794 0.08 0.006 0.401 0.794 –0.02 <0.001 0.785 0.794 –0.02 <0.001 0.794 0.794
Женщины 396 –0.10 0.010 0.046 0.187 0.08 0.007 0.106 0.211 –0.05 0.002 0.337 0.450 0.02 <0.001 0.724 0.724
Русские 119 0.04 0.002 0.620 0.788 0.13 0.018 0.158 0.633 0.02 <0.001 0.788 0.788 –0.02 <0.001 0.783 0.788
Татары 143 –0.02 <0.001 0.771 0.771 0.21 0.044 0.014 0.041 –0.19 0.038 0.021 0.041 –0.03 0.001 0.683 0.771
Башкиры 94 –0.12 0.014 0.258 0.777 0.08 0.006 0.450 0.777 –0.03 0.001 0.721 0.777 0.03 <0.001 0.777 0.777
Удмурты 25 –0.15 0.025 0.450 0.754 –0.12 0.015 0.564 0.754 –0.06 0.004 0.770 0.770 –0.13 0.017 0.531 0.754
Метисы 137 –0.08 0.007 0.339 0.572 –0.07 0.005 0.429 0.572 0.11 0.011 0.215 0.572 0.02 0.001 0.794 0.794

Примечание. N – число проанализированных индивидов; βST – стандартизованный коэффициент регрессии; r2 – процент вариации, PР-value для теста Вальда (Wald-test). Статистически значимые различия (до и после FDR-коррекции) выделены полужирным шрифтом.

Таблица 2.  

Множественный регрессионный анализ, выявляющий эффект средовых факторов (этнической принадлежности и “порядка рождения” индивида), модулирующий ассоциацию полиморфного локуса rs363050 в гене SNAP25 и rs2234911 в гене ARC с математической тревожностью, с включением половой принадлежности в качестве ковариаты (согласно [31])

Модель Переменные в линейной регрессионной модели βST P r2 модели
SNAP25*этнос rs363050 0.04 0.816 0.031
Этнос –0.10 0.609
Пол 0.10 0.209
rs363050 *этнос 0.17 0.048
rs363050 *пол 0.10 0.632
Этнос*пол 0.03 0.871
ARC*ПР rs2234911 –0.01 0.985 0.017
ПР2 –0.08 0.712
Пол 0.165 0.071
rs2234911*ПР2 0.17 0.049
rs2234911*пол –0.14 0.467
ПР2*пол –0.07 0.725

Примечание. ПР2 – “порядок рождения” индивида (второй в семье); этнос – этническая принадлежность. Статистически значимые модели показаны полужирным шрифтом. r2 – процент вариации; βST – стандартизованные коэффициенты регрессии.

ОБСУЖДЕНИЕ

Согласно литературным данным, снижение уровня экспрессии гена SNAP25 было ассоциировано с развитием СДВГ [5], шизофрении [11], которые характеризуются повышенной тревожностью и когнитивным дефицитом. Функциональные исследования SNAP25 в нокаутных культурах кортикальных нейронов указывают на важность этого белка для нормального когнитивного развития, поскольку его отсутствие, несмотря на формирование нормальных аксональных проекций, приводит к нейродегенерации. Интересно, что дефицит SNAP25 не оказывает существенного влияния на формирование аксонов в течение определенного критического периода постнатального развития, в то время как далее в онтогенезе будет приводить к определенным изменениям в функционировании синапсов [32]. Молекулярно-генетические работы также свидетельствуют об участии гена SNAP25 в регуляции нейробиологических процессов, лежащих в основе когнитивных функций мозга. Изученный в настоящей работе полиморфный локус rs363050 в гене SNAP25 является функциональным, поскольку вариант гена, содержащий аллель *G, демонстрировал снижение экспрессии в люциферазном репортерном тесте по сравнению с аллелем [9]. В предыдущих работах аллель rs363050*G был ассоциирован со снижением общих когнитивных способностей (по данным GWAS) у здоровых индивидов [14] и у больных с расстройством аутистического спектра [9]. И наоборот, семейные исследования демонстрируют ассоциацию аллеля rs363050*А с повышением когнитивного функционирования, причем этот эффект в основном наблюдался в группе индивидов 8–15 лет [8]. На основании опубликованных данных можно предположить, что улучшение когнитивных способностей ассоциировано с увеличением уровня мРНК и белка SNAP25. Выявленный в нашей работе характер ассоциации минорного аллеля rs363050*G (а, следовательно, пониженной экспрессии гена SNAP25) с повышенной МТ согласуется с результатами [8, 14], поскольку лица с высокой МТ характеризуются снижением когнитивного функционирования в связи с наличием стрессовой неустойчивости. Противоположный характер ассоциации был отмечен при изучении лиц с болезнью Альцгеймера: так, носители аллеля rs363050*G, наоборот, демонстрировали большую степень улучшения после функциональной терапии [33]. В последнее время генетические работы, включающие большие массивы данных, сконцентрировались на использовании так называемой оценки полигенного риска. Одно из исследований, включающих оценку полигенного риска на основании множества локусов, входящих в генную сеть регуляции уровня SNAP25, не выявило вовлеченности этих генов в вариацию когнитивных характеристик у больных шизофренией [16], что, возможно, объясняется взаимосвязью этого полиморфного варианта с вариациями когнитивных характеристик у психически здоровых индивидов. Примечательно, что другие полиморфные локусы в гене SNAP25 также продемонстрировали ассоциацию с вариациями в когнитивных характеристиках, включая рабочую память [12] и конвергентное мышление как компонент креативности [15], и с предрасположенностью к неврозам в психически здоровой когорте [34].

Изученный полиморфный локус rs1051312 в гене SNAP25 находится в сайте связывания микроРНК (hsa-miR-641, hsa-miR-510) с мРНК и влияет тем самым на стабильность мРНК и экспрессию гена SNAP25: уровень экспрессии мРНК был выше при наличии аллеля rs1051312*C по сравнению с аллелем rs1051312*T [13]. Несмотря на опубликованную ранее ассоциацию низкоактивного аллеля rs1051312*Т с повышением импульсивности у лиц с СДВГ [13] и риском развития болезни Паркинсона, характеризующейся нарушением когнитивного функционирования [17], в настоящей работе не было выявлено ассоциации rs1051312 в гене SNAP25 с вариациями в уровне МТ.

Продемонстрированная в настоящем исследовании взаимосвязь уровня когнитивного функционирования при стрессовой неустойчивости (МТ) с наличием определенного варианта гена SNAP25 в определенной степени согласуется с рядом работ, выявивших изменение уровня экспрессии этого гена под действием постоянного стресса [6]. Хотя в настоящей работе при ассоциации вариантов гена SNAP25 c МТ не был обнаружен эффект ген-средовых взаимодействий, включающий различные стрессовые факторы (стиль родительского воспитания, социо-экономический статус, эпизоды плохого обращения в детстве и др.), изменения в структуре гена SNAP25 могут приводить к различиям в высвобождении серотонина и дофамина в миндалевидном комплексе [35] и, как следствие, к манифестации различий в уровне тревожности.

К настоящему времени известно о существовании двух изоформ белка SNAP25, дифференциально экспрессируемых во время онтогенеза: SNAP25a активно экспрессируется во время развития и синаптогенеза, в то время как SNAP25b высокоактивен в зрелом мозге [36]. Возможно, что наличие того или иного аллеля в локусах rs363050 и rs1051312 может быть связано с экспрессией определенной изоформы белка SNAP25, что будет выражаться в изменении соотношения SNAP25b/SNAP25a, критичного для регуляции синаптогенеза и высвобождения нейромедиаторов [37]. В свою очередь, дефицит негативной регуляции потенциал-зависимых кальциевых каналов вследствие снижения уровня SNAP25 (в связи с наличием низкоактивного аллеля в локусе rs1051312 или rs363050) будет способствовать гипервозбудимости нейронной сети [5], выражаясь в формировании стресс-обусловленного когнитивного дефицита в случае выполнения математических заданий.

Известно, что ген ARC является высококонсервативным у позвоночных, и увеличение его экспрессии обнаруживается в структурах мозга, гомологичных префронтальной коре млекопитающих, в ответ на социо-эмоциональный опыт в раннем постнатальном развитии [38]. Литературные данные свидетельствуют, что Arc играет важную роль в консолидации долгосрочной потенциации, регуляции когнитивных функций [39] и манифестации тревожной коморбидности [22]. Однако ассоциативные исследования, проведенные с его участием, весьма противоречивы. В частности, метаанализ, проведенный у более 28 000 индивидов и оценивающий вовлеченность редких мутаций в гене ARC в риск развития шизофрении, подтвердил важную роль этого гена (из 187 других генов) [21]. С другой стороны, ассоциации между геном ARC (в частности, rs2234911) и когнитивными параметрами, включая распознавание слов, визуально-пространственные способности, уровень интеллекта и вербальное обучение, на уровне статистической значимости обнаружено не было [23]. Тем не менее rs2234911 был вовлечен в вариации показателя общего обучения на уровне тенденции (P = 0.052) в шведской популяции. Авторы предположили, что ген ARC может быть ассоциирован со специфическими когнитивными конструктами, не изученными в данной работе [23]. В нашем исследовании была обнаружена ассоциация аллеля rs2234911*Т с повышенным уровнем другой когнитивной характеристики – математической тревожности. Можно предположить, что полиморфные варианты гена ARC связаны с формированием индивидуальных различий в особенностях когнитивного функционирования в пределах нормы реакции, в то время как функционально значимое изменение нуклеотидной последовательности в данном гене, приводящее к снижению экспрессии, выражается в развитии когнитивного дефицита при психическом расстройстве. С другой стороны, противоречивый характер ассоциаций может быть обусловлен регуляторными особенностями гена ARC, экспрессия которого контролируется на эпигенетическом уровне, что указывает на необходимость учета средовых факторов. В настоящей работе была выявлена ассоциация полиморфного локуса гена ARC в вариации уровня МТ только среди индивидов, являющихся младшими детьми в семье. Обнаруженный эффект может быть объяснен с точки зрения “теории истощения ресурсов”, согласно которой каждый последующий ребенок требует от родителей больше ресурсов, чем те могут предоставить (для обзора см. [40]). Таким образом, в условиях дефицита родительских ресурсов (если индивид является младшим в семье) будут формироваться различия в уровне когнитивного функционирования, связанного со стрессовой чувствительностью, в зависимости от наличия определенного варианта rs2234911 в гене ARC. Выявленный модулирующий эффект индивидуального “порядка рождения” может быть в определенной мере связан с изменениями в эпигенетической регуляции гена под действием этого фактора, который в определенных условиях может выступать в качестве стрессового. В подтверждение этому предположению в литературе существуют данные о снижении экспрессии гена ARC в префронтальной коре в ответ на пренатальный стресс посредством эпигенетической регуляции [28]. Исходя из вышеизложенного, ген ARC может как принимать участие в регуляции степени математической тревожности на когнитивном уровне, так и регулировать ответ организма на стресс, вызванный тревожным состоянием, что подтверждается ассоциацией полиморфного локуса rs2234911 гена ARC с индивидуальными различиями в уровне МТ, продемонстрированной нами.

Существующие к настоящему времени работы свидетельствуют о вовлеченности каинатного рецептора GluK1 (кодируемого геном GRIK1) в регуляцию процессов, связанных с контролем эмоциональной сферы [41] и развитием алкогольной зависимости [42]. Однако работ, продемонстрировавших взаимосвязь аллельных вариантов гена GRIK1 с формированием когнитивных функций, к настоящему времени опубликовано не было. Несмотря на логичность изучения ионотропных каинатных рецепторов глутамата в контексте когнитивных характеристик, связанных с синаптической пластичностью, одним из которых является высокая математическая тревожность, отсутствие ассоциации вариантов rs2832407 гена GRIK1 с уровнем МТ в рамках нашего исследования может объясняться тем, что генетически обусловленное нарушение работы лишь одной из субъединиц данного рецептора не может оказывать существенного влияния на активность мозга и формирование связанных с ней фенотипов.

В результате настоящего исследования впервые была установлена этнически опосредованная вовлеченность гена SNAP25 в вариации индивидуального уровня математической тревожности. Кроме того, выявлен модулирующий эффект “порядка рождения” при анализе ассоциации вариантов гена ARC с изученным когнитивным конструктом. В настоящей работе впервые произведен анализ ассоциаций генов, вовлеченных в регуляцию синаптической пластичности, с вариациями в уровне математической тревожности. Несмотря на ряд преимуществ данной работы (гомогенность выборки по возрасту и уровню образования, анализ нескольких компонентов одной генной сети, учет достаточного числа постнатальных стрессовых средовых факторов, которые могут напрямую или косвенно участвовать в регуляции экспрессии генов, введение поправки на множественность сравнений), нами не были учтены другие важные компоненты генной сети (включая шапероны), участвующие в регуляции глутаматергического функционирования в целом и SNARE-комплекса в частности. Кроме того, средний размер и отсутствие независимой выборки указывают на необходимость проведения дальнейших исследований с использованием большего объема выборок.

Исследование выполнено при финансовой поддержке гранта Российского научного фонда (проект № 17-78-30028).

Все процедуры, выполненные в исследовании с участием людей, соответствуют этическим стандартам институционального и/или национального комитета по исследовательской этике и Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям или сопоставимым нормам этики.

От каждого из включенных в исследование участников было получено информированное добровольное согласие.

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Список литературы

  1. Kovas Y., Haworth C.M., Harlaar N. et al. Overlap and specificity of genetic and environmental influences on mathematics and reading disability in 10-year-old twins // J. Child Psychol. Psychiatry. 2007. V. 48. № 9. P. 914–922.

  2. Казанцева А.В., Еникеева Р.Ф., Романова А.Р. и др. Гены семейства нейрексинов (CNTNAP2 и NRXN1): их роль в развитии математической тревожности // Мед. генет. 2016. Т. 15. № 11(173). С. 17–23.

  3. Еникеева Р.Ф., Лобаскова М.М., Казанцева А.В. и др. Роль генов регуляции синаптической пластичности в формировании индивидуальных различий в объеме рабочей памяти // Теоретич. и эксперим. психология. 2017. Т. 10. № 4. С. 6–15.

  4. Plomin R., Kovas Y., Haworth C.M.A. Generalist genes: genetic links between brain, mind, and education // Mind, Brain and Education. 2007. V. 1. № 1. P. 11–19.

  5. Antonucci F., Corradini I., Fossati G. et al. SNAP-25, a known presynaptic protein with emerging postsynaptic functions // Front. Synaptic Neurosci. 2016. V. 8. P. 7. https://doi.org/10.3389/fnsyn.2016.00007

  6. Cao Y.J., Wang Q., Zheng X.X. et al. Involvement of SNARE complex in the hippocampus and prefrontal cortex of offspring with depression induced by prenatal stress // J. Affect. Disord. 2018. V. 235. P. 374–383. https://doi.org/10.1016/j.jad.2018.04.053

  7. Fortoul N., Bykhovskaia M., Jagota A. Coarse-grained model for zippering of SNARE from partially assembled states // J. Phys. Chem. B. 2018. https://doi.org/10.1021/acs.jpcb.8b09502

  8. Gosso M.F., de Geus E.J., Polderman T.J. et al. Common variants underlying cognitive ability: further evidence for association between the SNAP-25 gene and cognition using a family-based study in two independent Dutch cohorts // Genes Brain Behav. 2008. V. 7. № 3. P. 355–364.

  9. Braida D., Guerini F.R., Ponzoni L. et al. Association between SNAP-25 gene polymorphisms and cognition in autism: functional consequences and potential therapeutic strategies // Transl. Psychiatry. 2015. V. 5. P. e500. https://doi.org/10.1038/tp.2014.136

  10. Bereczki E., Francis P.T., Howlett D. et al. Synaptic proteins predict cognitive decline in Alzheimer’s disease and Lewy body dementia // Alzheimers Dement. 2016. V. 12. № 11. P. 1149–1158. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2016.04.005

  11. Thompson P.M., Egbufoama S., Vawter M.P. SNAP-25 reduction in the hippocampus of patients with schizophrenia // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2003. V. 27. № 3. P. 411–417.

  12. Wang C., Yang B., Fang D. et al. The impact of SNAP25 on brain functional connectivity density and working memory in ADHD // Biol. Psychol. 2018. V. 138. P. 35–40. https://doi.org/10.1016/j.biopsycho.2018.08.005

  13. Németh N., Kovács-Nagy R., Székely A. et al. Association of impulsivity and polymorphic microRNA-641 target sites in the SNAP-25 gene // PLoS One. 2013. V. 8. № 12. P. e84207. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0084207

  14. Chabris C.F., Lee J.J., Benjamin D.J. et al. Why it is hard to find genes associated with social science traits: theoretical and empirical considerations // Am. J. Public Health. 2013. Suppl. 1. P. S152–S166. https://doi.org/10.2105/AJPH.2013.301327

  15. Han W., Zhang M., Feng X. et al. Genetic influences on creativity: an exploration of convergent and divergent thinking // Peer J. 2018. V. 6. P. e5403. https://doi.org/10.7717/peerj.5403

  16. Kirchner S.K., Ozkan S., Musil R. et al. Polygenic analysis suggests the involvement of calcium signaling in executive function in schizophrenia patients // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2018. https://doi.org/10.1007/s00406-018-0961-8

  17. Agliardi C., Guerini F.R., Zanzottera M. et al. SNAP25 gene polymorphisms protect against Parkinson’s disease and modulate disease severity in patients // Mol. Neurobiol. 2018. https://doi.org/10.1007/s12035-018-1386-0

  18. Nikolaienko O., Patil S., Eriksen M.S., Bramham C.R. Arc protein: a flexible hub for synaptic plasticity and cognition // Semin. Cell. Dev. Biol. 2018. V. 77. P. 33–42. https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2017.09.006

  19. Wu J., Petralia R.S., Kurushima H. et al. Arc/Arg3.1 regulates an endosomal pathway essential for activity-dependent β-amyloid generation // Cell. 2011. V. 147. № 3. P. 615–628. https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.09.036

  20. Pandey S.C., Zhang H., Ugale R. et al. Effector immediate-early gene arc in the amygdala plays a critical role in alcoholism // J. Neurosci. 2008. V. 28. № 10. P. 2589–2600. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4752-07.2008

  21. Rees E., Carrera N., Morgan J. et al. Targeted sequencing of 10 198 samples confirms abnormalities in neuronal activity and implicates voltage-gated sodium channels in schizophrenia pathogenesis // Biol. Psychiatry. 2018. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2018.08.022

  22. Calabrò M., Fabbri C., Crisafulli C. et al. The serotonin transporter and the activity regulated cytoskeleton-associated protein genes in antidepressant response and resistance: 5-HTTLPR and other variants // Hum. Psychopharmacol. 2018. V. 33. № 6. P. e2682. https://doi.org/10.1002/hup.2682

  23. Myrum C., Giddaluru S., Jacobsen K. et al. Common variants in the ARC gene are not associated with cognitive abilities // Brain Behav. 2015. V. 5. № 10. P. e00376. https://doi.org/10.1002/brb3.376

  24. Hirata Y., Zai C.C., Souza R.P. et al. Association study of GRIK1 gene polymorphisms in schizophrenia: case-control and family-based studies // Hum. Psychopharmacol. 2012. V. 27. № 4. P. 345–351. https://doi.org/10.1002/hup.2233

  25. Misailidis G., Ragia G., Ivanova D.D. et al. Gene-gene interaction of μ-opioid receptor and GluR5 kainate receptor subunit is associated with smoking behavior in a Greek population: presence of a dose allele effect // Drug Metab. Pers. Ther. 2015. V. 30. № 2. P. 129–135. https://doi.org/10.1515/dmdi-2015-0005

  26. Docherty S.J., Davis O.S., Kovas Y. et al. A genome-wide association study identifies multiple loci associated with mathematics ability and disability // Genes Brain Behav. 2010. V. 9. № 2. P. 234–247. https://doi.org/10.1111/j.1601-183X.2009.00553.x

  27. Docherty S.J., Kovas Y., Plomin R. Gene-environment interaction in the etiology of mathematical ability using SNP sets // Behav. Genet. 2011. V. 41. № 1. P. 141–154. https://doi.org/10.1007/s10519-010-9405-6

  28. Dong E., Guidotti A., Zhang H., Pandey S.C. Prenatal stress leads to chromatin and synaptic remodeling and excessive alcohol intake comorbid with anxiety-like behaviors in adult offspring // Neuropharmacology. 2018. V. 140. P. 76–85. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2018.07.010

  29. World Health Organization. International statistical classification of diseases and related health problems. Geneva, Switzerland: World Health Organization, 2011. V. 2. 10th revision.

  30. Suinn R., Taylor S., Edward R. Suinn Mathematics Anxiety Rating Scale for elementary school students (MARS-E). Psychometric and normative data // Educational and Psychol. Measurement. 1988. V. 48. P. 979–986.

  31. Keller M.C. Gene × environment interaction studies have not properly controlled for potential confounders: the problem and the (simple) solution // Biol. Psychiatry. 2014. V. 75. № 1. P. 18–24. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2013.09.006

  32. Hoerder-Suabedissen A., Korrell K.V., Hayashi S. et al. Cell-specific loss of SNAP25 from cortical projection neurons allows normal development but causes subsequent neurodegeneration // Cereb. Cortex. 2018. https://doi.org/10.1093/cercor/bhy127

  33. Guerini F.R., Farina E., Costa A.S. et al. ApoE and SNAP-25 polymorphisms predict the outcome of multidimensional stimulation therapy rehabilitation in Alzheimer’s disease // Neurorehabil. Neural. Repair. 2016. V. 30. № 9. P. 883–893. https://doi.org/10.1177/1545968316642523

  34. Ortega-Alonso A., Ekelund J., Sarin A.P. et al. Genome-wide association study of psychosis proneness in the Finnish population // Schizophr. Bull. 2017. V. 43. № 6. P. 1304–1314. https://doi.org/10.1093/schbul/sbx006

  35. Kataoka M., Yamamori S., Suzuki E. et al. A single amino acid mutation in SNAP-25 induces anxiety-related behavior in mouse // PLoS One. 2011. V. 6. № 9. P. e25158. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0025158

  36. Prescott G.R., Chamberlain L.H. Regional and developmental brain expression patterns of SNAP25 splice variants // BMC Neurosci. 2011. V. 12. P. 35. https://doi.org/10.1186/1471-2202-12-35

  37. Houenou J., Boisgontier J., Henrion A. et al. A multilevel functional study of a SNAP25 at-risk variant for bipolar disorder and schizophrenia // J. Neurosci. 2017. V. 37. № 43. P. 10389–10397. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1040-17.2017

  38. Bock J., Thode C., Hannemann O. et al. Early socio-emotional experience induces expression of the immediate-early gene Arc/arg3.1 (activity-regulated cytoskeleton-associated protein/activity-regulated gene) in learning-relevant brain regions of the newborn chick // Neuroscience. 2005. V. 133. № 3. P. 625–633.

  39. Shepherd J.D., Bear M.F. New views of Arc, a master regulator of synaptic plasticity // Nat. Neurosci. 2011. V. 14. № 3. P. 279–284. https://doi.org/10.1038/nn.2708

  40. Härkönen J. Birth Order effects on educational attainment and educational transitions in West Germany // Eur. Sociol. Rev. 2014. V. 30. № 2. P. 166–179. https://doi.org/10.1093/esr/jct027

  41. Descalzi G., Chen T., Koga K. et al. Cortical GluK1 kainate receptors modulate scratching in adult mice // J. Neurochem. 2013. V. 126. № 5. P. 636–650. https://doi.org/10.1111/jnc.12351

  42. Kranzler H.R., Armeli S., Wetherill R. et al. Self-efficacy mediates the effects of topiramate and GRIK1 genotype on drinking // Addict. Biol. 2016. V. 21. № 2. P. 450–459. https://doi.org/10.1111/adb.12207

Дополнительные материалы отсутствуют.