1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Генетика
  4. T. 56, № 3, 2020

Генетика, 2020, T. 56, № 3, стр. 260-271

Обратная коморбидность между онкологическими заболеваниями и болезнью Гентингтона: обзор эпидемиологических и биологических доказательств

Д. Е. Гомбоева 1, *, Е. Ю. Брагина 1, М. С. Назаренко 1,  2, В. П. Пузырев 1,  2

1 Научно-исследовательский институт медицинской генетики, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук
634050 Томск, Россия

2 Сибирский государственный медицинский университет
634050 Томск, Россия

* E-mail: Gombo-D@mail.ru

Поступила в редакцию 27.06.2019
После доработки 24.07.2019
Принята к публикации 07.08.2019

Полный текст (PDF)

Аннотация

Одновременное развитие нескольких заболеваний (коморбидность, синтропия) у отдельных пациентов распространено в современной клинике. Однако результаты недавних генетико-эпидемиологических исследований указывают на новое явление – заболевания могут быть обратно коморбидными (дистропия), т.е. могут наблюдаться вместе у отдельных индивидов реже, чем ожидается на основе их популяционных частот. К таким болезням относятся, в частности, болезнь Гентингтона и опухолевые заболевания. Приводится анализ имеющихся данных по обоснованию гипотезы онкопротекции у носителей мутации в гене гентингтина, включая особенности взаимодействия генов и белков, задействованных в процессах аутофагии и апоптоза.

Ключевые слова: обратная коморбидность, дистропия, онкологические заболевания, нейродегенерация, болезнь Гентингтона.

Болезнь Гентингтона (БГ, или хорея Гентингтона) – нейродегенеративное заболевание аутосомно-доминантного типа наследования с распространенностью 1–4 случая на 100 000 населения, преимущественно поражающее базальные ганглии, а именно нейроны полосатого тела [1, 2]. Мутация, приводящая к БГ, заключается в увеличении числа CAG-повторов в первом экзоне гена HTT (4p16.3), кодирующего белок гентингтин [3]. В норме число повторов составляет от 6 до 35, в среднем – 17–20 повторов [4]. У носителей промежуточных аллелей с числом повторов 36–39 наблюдается неполная пенетрантность и в редких случаях отмечают атипичные клинические проявления заболевания в более позднем возрасте. Индивидуумы с количеством 40 и более повторов имеют полную пенетрантность мутации [5].

В результате экспансии CAG-повторов происходит увеличение длины полиглутаминового тракта в N-концевом фрагменте белка гентингтина, что изменяет его конформационную структуру и ведет к нарушению функционирования [6]. Гентингтин важен для развития ЦНС в эмбриогенезе [7], вовлечен во множество процессов, в том числе в регуляцию транскрипционной активности генов [8–10], везикулярного транспорта [11], аутофагии [12], а также участвует в ориентации веретена деления клетки [7].

Клинические проявления БГ включают триаду симптомов: когнитивных, моторных, а также психических нарушений [13]. В среднем возраст начала заболевания составляет от 35 до 40 лет, однако этот показатель значительно варьирует и находится в обратной корреляции с количеством CAG-повторов [14, 15]. Ювенильные формы БГ проявляются на первом–втором десятке жизни и характеризуются худшим прогнозом течения [16].

Патогенез БГ сложен. Предполагается, что вклад в нейродегенерацию при БГ вносят как токсические свойства мутантного белка, склонного к агрегации, так и изменение функции нормального белка гентингтина [10]. Кроме того, большое значение имеют нарушение транскрипции [17], везикулярного транспорта [18], митохондриальная дисфункция [19], нарушение кальциевого гомеостаза [20], окислительный и протеолитический стресс [21].

Несмотря на известную причину, лечение БГ лишь симптоматическое [22], однако в мире активно проводятся исследования в этом направлении. Так, разрабатываются подходы генной терапии, включающие использование антисмысловых олигонуклеотидов [23], актуальным является использование методов редактирования генов с применением технологий CRISPR/Cas9 [24]. Кроме того, выполняется поиск биологических маркеров, в частности микроРНК, для оценки прогрессии заболевания и мониторинга лечения [25].

В России БГ изучается как в клиническом, так и в экспериментальном направлении для разработки новых методик лечения [26]. В результате созданы методы моделирования БГ с помощью культивирования линий нейронов стриатума из индуцированных стволовых клеток человека [27], развиваются методы генной терапии [28]. Однако такой вопрос как обратная коморбидность относительно БГ еще не рассматривался в отечественном научном сообществе, в то время как за рубежом активно проводятся работы по этой теме [29–37]. Обратная коморбидность, или дистропия, представляет собой одну из разновидностей феномена сочетанных заболеваний и заключается в снижении частоты совместного фенотипического проявления двух и более заболеваний у одного индивидуума по сравнению с популяцией в целом [38–40].

Целью настоящей работы является обзор современных исследований возможных механизмов обратной коморбидности БГ и злокачественных новообразований (ЗНО), в фокусе которых ген гентингтин и его участие в наиболее важных для нейродегенерации и канцерогенеза процессах – апоптоз и аутофагия.

ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Предпосылками к изучению биологической основы феномена онкопротекции среди пациентов с БГ стали данные нескольких эпидемиологических исследований (табл. 1). Вследствие низкой частоты встречаемости БГ работ, посвященных оценке распространенности разных типов онкологических заболеваний у данных пациентов, немного. Первые сведения о снижении встречаемости ЗНО среди больных БГ получены в 1999 г. S.A. Sørensen с соавт. [41], которые, анализируя данные регистра БГ в Дании (n = 694), обнаружили низкую заболеваемость ЗНО почти всех локализаций (за исключением ротовой полости и глотки) по сравнению с общей популяцией.

Таблица 1.  

Эпидемиологические исследования распространенности злокачественных новообразований у пациентов с болезнью Гентингтона

Автор, год n SIR/ES 95% ДИ Результат
Sørensen S.A. et al., 1999 [41] 694 0.60 0.50–0.80 Снижение риска развития ЗНО в целом*, за исключением новообразований ротовой полости и глотки
Ji J. et al., 2012 [29] 1515 0.47 0.38–0.58 Снижение риска развития ЗНО в целом*, за исключением новообразований ЖКТ
Turner M.R. et al., 2012 [30] 4865 0.71 0.61–0.83 Снижение риска развития ЗНО в целом*
Catalá-López F. et al., 2014 [32] 2204 0.53 0.42–0.67 Снижение риска развития ЗНО в целом*, а именно рака молочной железы, ЖКТ, легких, гематопоэтической и лимфоидной тканей
Coarelli G. et al., 2017 [35] 372 0.21 0.13–0.31 Снижение риска развития ЗНО в целом*, за исключением повышения риска ЗНО кожи (SIR = 5.11; 95% ДИ = 1.65–11.95)
McNulty P. et al., 2018 [37] 6528 0.26 0.22–0.30 Снижение риска развития ЗНО в целом*

Примечание. n – общее число обследованных пациентов с БГ; SIR – показатель стандартизованного относительно возраста и пола соотношения наблюдаемой и ожидаемой заболеваемости ЗНО у пациентов с БГ; 95% ДИ – 95%-ный доверительный интервал; ES – размер эффекта; * ЗНО в целом означает, что SIR был рассчитан для онкологических заболеваний разных локализаций.

Следующее исследование было проведено в Швеции [29], в котором, помимо БГ, рассматривалась распространенность ЗНО среди пациентов с другими заболеваниями, связанными с экспансией тринуклеотидных повторов, включая спинально-бульбарную амиотрофию Кеннеди и наследственную атаксию (НА). Онкологические заболевания были диагностированы у 6% из 1515 больных БГ, у 7.2% из 471 больных СБА и у 12.3% из 3425 больных НА.

Позже G. Coarelli с соавт. [35], анализируя истории болезней пациентов с БГ (n = 372) и различными НА (n = 134), подтвердили данные предыдущих работ о снижении распространенности ЗНО среди индивидов с болезнями экспансии тринуклеотидных повторов. В результате этого исследования обнаружен низкий риск развития рака среди больных БГ и спиноцеребеллярной атаксией по сравнению с общей популяцией, за исключением ранее не сообщавшегося высокого риска ЗНО кожи для больных БГ (SIR 5.11; 95% ДИ = 1.65–11.95). Авторы предположили, что наиболее вероятными механизмами, связывающими нейродегенерацию и ЗНО, могут быть увеличение экспрессии онкосупрессора p53 в различных тканях у больных БГ [42], уменьшение количества и активности белка Akt [43], секвестрация и инактивация протеинкиназы mTOR [35, 44, 45].

Подтверждением низкого риска развития ЗНО для больных БГ стала работа коллектива авторов из Великобритании [30], а также метаанализ, выполненный F. Catalá-López с соавт. [32]. Наиболее выраженный протективный эффект наблюдался в отношении развития рака молочной железы (РМЖ), колоректального рака, ЗНО легких, а также гематопоэтической и лимфоидной тканей [32].

Наконец, в недавнем исследовании установлено, что среди пациентов с БГ, участвующих в крупномасштабном европейском проекте REGISTRY, частота ЗНО значительно снижена и составляет 173 случая среди 6528 обследуемых, при этом количество CAG-повторов гена HTT не связано с заболеваемостью ЗНО [37]. Однако, как отмечают авторы, частота ЗНО повышается в первый год постановки диагноза БГ, что связывают с более интенсивным медицинским обследованием в этот период, чем уже после постановки диагноза.

В редких случаях развития ЗНО у пациентов с БГ, описанных в литературе, отмечают наличие крайне агрессивных и атипичных опухолей. Так, Shousha [41а] сообщает о пациентке с БГ, у которой развился РМЖ в виде плеоморфной инвазивной протоковой карциномы. При иммуногистохимическом окрашивании ткань опухоли была негативной по рецепторам эстрогена и прогестерона, HER2, цитокератину 5, однако позитивна по отношению к p53, E-кадгерину, цитокератину 7, S100 и CD68. Гентингтин был диффузно распределен по цитоплазме опухолевых клеток. Спустя 15 мес. после проведения мастэктомии с резекцией подмышечных лимфатических узлов пациентка скончалась от осложнений БГ. В другом клиническом случае сообщается о развитии опухолевого процесса у пациента с БГ после проведения терапии комбинацией тетрабеназина и тиаприда [46]. Таким образом, прием нейролептических препаратов, используемых для улучшения неврологических показателей, в некоторых случаях приводит к усилению опухолевого процесса.

Резюмируя данные эпидемиологических исследований, стоит отметить, что, несмотря на редкие исключения, регистрируется снижение частоты заболеваемости онкопатологией среди пациентов с БГ по сравнению с общей популяцией. Дальнейший научный интерес к этому феномену охватывает различные направления, например исследование через призму координированно функционирующих генов, то есть генные сети, контролирующие все существенные с точки зрения нейродегенерации и канцерогенеза процессы, а также эпигенетические аспекты (метилирование ДНК, ацетилирование гистонов, некодирующие РНК).

ГЕНТИНГТИН КАК ЗВЕНО ОБРАТНОЙ КОМОРБИДНОСТИ БОЛЕЗНИ ГЕНТИНГТОНА И ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Ген HTT экспрессируется практически во всех клетках и тканях организма человека, но наибольшего уровня его экспрессия достигает в нейронах ЦНС, а наименьший уровень транскриптов гентингтина встречается в клетках мезенхимальных тканей [47]. Для понимания связей между онкологическими заболеваниями и БГ одним из подходов стало изучение неизмененных и мутантных форм белка гентингтина непосредственно при канцерогенезе и ассоциированных с ним процессов (метастазирование, мезенхимально-эпителиальный переход).

Гентингтин – белок, состоящий из 3144 аминокислот с молекулярной массой, равной 348 кДа. В его N-концевой части полиглутаминовому тракту предшествует последовательность из 17 аминокислот, имеющая структуру α-петли и необходимая для удержания белка в эндоплазматическом ретикулуме и передачи сигнала в ядро клетки [42, 43]. Также в гентингтине представлены участки, богатые пролином (prolin-rich domain, PRD), имеющие структуру пролин-пролиновых завитков. Последние важны как для поддержания структуры белка в целом, так и для стабилизации полиглутаминовой цепи [44].

Гентингтин взаимодействует с большим числом белков, включая p53, профилин, бета-тубулин, динеин, различные транскрипционные факторы, белки теплового шока, киназы и многие другие, причем число белок-белковых взаимодействий увеличивается в случае мутантной формы гентингтина [45]. Кроме того, гентингтин способен взаимодействовать с ДНК, изменяя транскрипцию многих генов [48].

Множественность белок-белковых взаимодействий гентингтина определяет широкий спектр его функций. Прежде всего гентингтин необходим для деления и дифференцировки клеток, что особенно важно в период эмбриогенеза; так, показано, что нокаутированные по гену Htt мыши погибают на 7–8-й день эмбрионального развития [49]. Гентингтин участвует в регуляции транскрипции посредством взаимодействия с транскрипционными факторами SP-1 [50], CREB-связывающим белком [9], NF-κB [51], а также с репрессорными элементами. Осуществляемая гентингтином регуляция транскрипции возможна благодаря наличию в нем особых сигнальных последовательностей.

Другой процесс, в котором принимает участие гентингтин, – везикулярный транспорт. Он осуществляется благодаря особой структуре белка, представляющей собой особый скаффолд (платформу) для взаимодействия белков между собой. Гентингтин участвует также в митохондриальном транспорте, нейрогенезе и энергетическом обмене [52].

Гентингтин (wild-type huntingtin, WT-HTT) является аутофаго-зависимым белком, взаимодействует с несколькими протеинами, включая динеин, динактин, HAP1-комплекс, оптиневрин/Rab8, p62, ULK1 [53]. Кроме этого, гентингтин способен связывать онкосупрессорный белок p53 и опосредованно модифицировать транскрипцию p53-таргетных генов, вовлеченных в ответ клетки на стресс, репарацию ДНК, апоптоз и контроль клеточного цикла [54].

Мутантный гентингтин расщепляется каспазами, кальпаином, аспартатными эндопептидазами и металлопротеиназами, в результате чего образуются короткие N-фрагменты [55, 56]. Такие поврежденные формы белка склонны к агрегации и становятся причиной нейротоксичности. Помимо повреждения формы белка и его структуры, в патогенезе БГ большое значение имеет посттрансляционная модификация белка [57].

Несмотря на то что в двух эпидемиологических работах есть противоречивые результаты по связи числа CAG-повторов гена HTT с риском развития ЗНО, при детализации диагноза выявлена связь большего количества CAG-повторов с меньшей частотой возникновения BRCA2-зависимого рака яичников [34]. Ассоциативный анализ у пациентов со спорадическим типом рака выявил, что длина аллеля НТТ является независимым фактором метастазирования, особенно для HER2-позитивного подтипа РМЖ. Среди пациентов с РМЖ и мутациями в гене BRCA1 возраст манифестации заболевания был на несколько лет раньше в случае носительства большего количества CAG-повторов гена HTT. Таким образом, несмотря на то что риск возникновения ЗНО обратно коррелирует с длиной CAG-повторов в гене HTT, большая длина повторов может усилить прогрессию РМЖ при условии ее инициации [34].

В качестве одного из молекулярных механизмов обратной коморбидности БГ и ЗНО рассматривается онкотоксичная функция CAG-повторов, реализуемая на уровне РНК. Совсем недавно показано, что малые интерферирующие РНК (siRNA), синтезируемые на основе CAG-повторов, являются специфичными и чрезвычайно токсичными для опухолевых клеток [36]. При этом механизм токсичности siRNA заключается в РНК-интерференции к комплементарным транскриптам, их связывании и, следовательно, уменьшении экспрессии генов, кодирующих жизненно важные белки для клетки. Авторы статьи предлагают использование siRNA в качестве новой терапии онкологических заболеваний.

Данные экспериментальных работ подчеркивают связь мутантного белка гентингтина с прогрессией РМЖ на мышиной модели [31]. В исследовании M. Sousa с соавт. (2013) на трансгенных мышах показано, что мутантный гентингтин способствует ускорению канцерогенеза, усилению эпителиально-мезенхимального перехода и повышению двигательной активности клеток и их инвазивности. Как отмечают авторы, возможной молекулярной причиной этого является накопление рецепторов ErbB2/HER2 на поверхности мембран клеток и блокировка их эндоцитоза с активацией Akt, связанная с нарушением взаимодействия мутантного гентингтина с динамином, принимающим участие в эндоцитозе этих рецепторов [31].

С другой стороны, изменение структуры, а также регуляции функциональной активности гена HTT может ослаблять межклеточные контакты при РМЖ. В 2015 г. M.S. Thion с соавт. установили, что сайленсинг гена HTT и нефосфорилированный S421-HTT у трансгенных мышей BALB/c способствовал метастазированию и прогрессии опухоли молочной железы. Авторы связывают это с взаимодействием HTT и белка плотных межклеточных контактов – ZO1, что приводит к нарушению регуляции экспрессии гена и локализации белка в клетке [33].

Метилирование ДНК – эпигенетическая модификация генома, связанная с присоединением метильной группы в 5'-положении цитозина с помощью ДНК-метилтрансфераз: DNMT1, DNMT3A и DNMT3B [58, 59]. В клетках в промоторных регионах генов скопления CpG-динуклеотидов (сайтов) в виде CpG-островков часто гипометилированы [60]. Всего у человека обнаружено около 29 млн CpG-динуклеотидов. Метилирование ДНК приводит к репрессии транскрипции вследствие взаимодействия ДНК со специфическими метил-CpG-связывающими белками, препятствующими связыванию транскрипционных факторов [61]. Однако в некоторых случаях метилирование ДНК может приводить и к активации экспрессии генов, если скопления CpG-динуклеотидов локализованы в кодирующих регионах [59, 62].

Изменение экспрессии генов в нейронах при БГ определяется тем, что мутантный гентингтин способен влиять на метилирование ДНК. Как было упомянуто выше, гентингтин взаимодействует с большим числом ДНК-связывающих транскрипционных факторов, а это, в свою очередь, может приводить к изменениям паттернов метилирования ДНК [63]. Одним из таких транскрипционных факторов является NRSF/REST (repressor element 1-silencing transcription factor), регулирующий экспрессию порядка 1300 генов [64, 65]. Данный транскрипционный фактор опосредует эпигенетическую регуляцию экспрессии таргетных генов, рекрутируя гистоновые деацетилазы и метил-CpG-связывающий белок MECP2 [66].

В нейронах полосатого тела у трансгенных мышей с экспансией полиглутаминового тракта белка Htt до 111 аминокислот (STHdhQ111/Q111) показано изменение рисунка метилирования ДНК в промоторных, проксимальных и дистальных регуляторных регионах генов по сравнению с неизмененными клетками [63]. Промоторные регионы генов нейрогенеза и дифференцировки нейронов, такие как Ap-1, Sox2, Pax6 и Nes, были гиперметилированы с последующим снижением уровня их экспрессии в клетках с мутантным гентингтином. Таким образом, мутантный белок гентингтин может умеренно и постепенно изменять конформацию хроматина и транскрипцию генов во время развития и дифференцировки нейронов, внося вклад в формирование БГ.

Фибробласты пациентов с БГ по сравнению со здоровыми индивидами также имели существенные изменения в метилировании ДНК с преобладанием CpG-сайтов со сниженным уровнем метилирования, которое было индуцировано экспозицией ингибиторов гистоновых деацетилаз (HDACi 4b) [67]. Белковые продукты генов, в которых локализовались дифференциально метилированные CpG-сайты, связаны с процессом репродукции, а именно с генами, расположенными на Y-хромосоме (EIF1AY, TSPY4 и KDM5D). Увеличение уровня метилирования ДНК в гене KDM5D/Kdm5d также выявлено в ДНК сперматозоидов мыши при назначении HDACi 4b.

Важным фактором нарушения процесса транскрипции при БГ является изменение ацетилирования гистонов – другого типа эпигенетических модификаций. Эти изменения связывают со способностью гентингтина к прямому взаимодействию с гистонацетилтрансферазами [9, 68, 69] и с SETD2 (регулятор H3K36me3, содержащий SET домен) [70]. Исследования с применением ингибиторов гистоновых деацетилаз у трансгенных мышей-самцов с мутацией в гене гентингтина показали улучшение моторных и когнитивных функций у их потомков, что сопровождалось увеличением экспрессии в гене Kdm5d и уменьшением метилирования гистона H3K4 в ЦНС [71]. Улучшение моторной функции, уменьшение атрофии головного мозга и снижение образования агрегатов мутантного гентингтина выявлены у модельных мышей с БГ при назначении им ингибитора гистоновой деацетилазы – SIRT2 [72].

Нарушения эпигенетической регуляции экспрессии генов, происходящие без изменения нуклеотидной последовательности ДНК, играют большую роль в патогенезе многих заболеваний, в том числе онкологических и нейродегенеративных. Изучение общности таких процессов может послужить источником знания об эпигенетических факторах дистропии БГ и канцерогенеза.

РОЛЬ АУТОФАГИИ И АПОПТОЗА ДЛЯ ДИСТРОПИИ БОЛЕЗНИ ГЕНТИНГТОНА И ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Такие процессы как аутофагия и апоптоз имеют важное гомеостатическое значение для всего организма, и нарушение данных процессов – потенциальный фактор, способствующий дистропии нейродегенеративных и онкологических заболеваний.

Аутофагия является механизмом удаления из клетки ненужных и токсичных веществ, белков и органелл путем слияния цитоплазматического содержимого с мембраной лизосом [73]. Выделяют три типа аутофагии: 1) микроаутофагия, 2) аутофагия, ассоциированная с шаперонами, 3) наиболее хорошо изученная – макроаутофагия, которую в литературе чаще всего называют просто аутофагией. Этот третий тип включает в себя поглощение крупных образований, таких как органеллы – митохондрии (митофагия), эндоплазматический ретикулум (ЭПРфагия), неправильно упакованных белков, склонных к агрегации, – агрефагия [74]. Регуляция аутофагии осуществляется несколькими механизмами, одним из ведущих является регуляция серин/треониновой киназой mTOR, которая осуществляет ингибирование аутофагии в условиях достатка нутриентов, в условиях же их недостатка прекращается ее супрессия и аутофагия активируется. Другой механизм регуляции, зависящий от уровня АТФ, осуществляется через киназу AMPK [75].

Основные компоненты комплексов, участвующих в аутофагии, кодируются так называемыми аутофаго-зависимыми генами ATG (autophagy-related proteins) [74]. На модельных организмах идентифицировано более 30 Atg генов [76], из которых 16 гомологов присутствуют у человека [77]. Гены ATG регулируют аутофагию на всех этапах процесса, начиная с этапов инициации и кончая этапами деградации аутофагосом [78]. Однако роль ATG-генов не сводится только к аутофагии – известно, что они задействованы также в регуляции таких процессов, как эндо- и экзоцитоз, макропиноцитоз, образование экзосом и внутриклеточный транспорт [79–82].

Роль аутофагии для онкологических заболеваний неоднозначна. Аутофагия оказывает ингибирующее влияние на этапах инициации канцерогенеза. Она способствует поддержанию геномной стабильности. В частности, митофагия – элиминация поврежденных и дефектных митохондрий препятствует развитию окислительного стресса и повреждению ДНК активными радикалами кислорода, а также снижает накопление адаптерных белков, к примеру p62, увеличение содержания которого в клетке приводит к канцерогенезу [83], активируя NRF2, NF-κB, mTOR [82, 84, 85]. Инактивация такого компонента как беклин 1 у мышей приводит к усиленному росту опухолей [86–88]. Мутации в генах аутофагии приводят к инициации канцерогенеза, однако препятствуют малигнизации процесса [82]. Поскольку аутофагия ингибирует рост опухоли на этапах инициации, гены аутофагии можно назвать онкосупрессорами, среди которых можно отметить гены Atg4c, Atg5, Atg7, Ag9b, Atg12b, Uvrag, Bif1, PARK2. Мутации этих генов связаны с развитием некоторых онкологических заболеваний. Однако на дальнейших этапах аутофагия усиливает канцерогенез и малигнизацию опухоли [89]. Аутофагия способствует выживанию опухолевых клеток в условиях гипоксии и дефицита энергетических субстратов [90], а также миграции опухолевых клеток [91] и опухолевой инвазии, что подтверждается экспериментами с нокдауном гена ATG, при котором было показано ослабление метастазирования [82]. Таким образом, онкосупрессорная роль аутофагии, характерная на этапах инициации опухолевого процесса, постепенно меняется на про-онкогенный на поздних этапах роста опухоли.

В аспекте нейродегенеративных заболеваний роль аутофагии примечательна, в первую очередь, в силу необходимости дополнительной очистки клеток от белковых агрегатов, накапливающихся при таких состояниях, как БГ, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. При БГ происходит накопление агрегатов мутантного гентингтина, очистка от которого осуществляется путем селективной аутофагии [92]. Удлиненный полиглутаминовый тракт мутантного гентингтина препятствует нормальному расщеплению белка посредством убиквинтин-протеосомной системы, что ведет к повышению активации аутофагии по механизму перекрестной регуляции [93]. Интересно, что гентингтин не только является мишенью для деградации путем агрефагии, но и сам участвует в регуляции процесса аутофагии в норме, а в случае его мутации эти взаимодействия нарушаются. Мутантный гентингтин активирует аутофагию, секвестируя mTOR, снижая его ингибирующую активность [94]. Белок Htt способен связывать адаптерный белок p62/SQSTM1, распознающий K63-убиквинтинированные элементы, направленные на аутофагию [95]. Удивительно, что в гентингтине имеются домены аутофагии, консервативные с белками аутофагии дрожжей (ATG11, ATG23, Vac 8) [96], это может указывать на то, что ген Htt может являться результатом слияния многих “древних” генов дрожжей [97]. В экспериментах на мышах с БГ показано, что удаление каспазы-6 приводило к значительному снижению p62 и увеличению другого маркера аутофагии – LC3-II [98]. Гентингтин также участвует в транспорте аутофагосом из дистальных аксонов [99].

Учитывая все вышеприведенное, можно предположить, что в основе онкопротекции мутантного гентингтина может быть активация аутофагии, которая имеет ингибирующее влияние на канцерогенез на начальных этапах. Стоит отметить важное значение влияния нарушения аутофагии на дисрегуляцию микроРНК при БГ, которые могут иметь как онкосупрессорный, так и проонкогенный потенциал. В частности, было показано повышение экспрессии таких микроРНК как miR-9, miR-128, let-7, ассоциированных с регуляцией функции ЦНС, синаптической активностью [100]. miR-128 играет ключевую роль в канцерогенезе немелкоклеточного рака легких, а именно повышение ее экспрессии ингибировало пролиферацию опухолевых клеток, колониеобразование, миграцию и инвазию, а также приводило к остановке клеточного цикла на фазе G1, индуцировало апоптоз опухолевых клеток in vitro [101].

Одним из биологических путей, представляющих интерес для дистропии ЗНО и нейродегенеративных болезней, является апоптоз [102]. Действительно, при нейродегенеративных заболеваниях активация апоптоза повышена, тогда как онкологические заболевания, напротив, характеризуются ингибированием апоптоза. С позиции изучения феномена обратной коморбидности апоптоз имеет решающее значение в выборе судьбы клетки.

Апоптоз представляет собой вид программируемой клеточной гибели, для которого характерны конденсация хроматина, фрагментация ядра, образование апоптотических телец и отсутствие воспаления (в отличие от некроза) [103]. Посредством него из организма удаляются ненужные, дефектные и генетически измененные клетки. Апоптоз можно разделить на три основные фазы: индукторную, эффекторную и фазу деградации. Индукция апоптоза возможна двумя основными путями – внешним и внутренним.

Внешний путь апоптоза запускается через рецепторы клеточной смерти, содержащие так называемые домены смерти DD (death domain). К рецепторам смерти относятся: TNFR1, CD95 (cell death 95, FAS, DR2), DR3, DR4 (TRAIL1), DR5 (TRAIL2) [104]. В результате специфического взаимодействия лиганда с рецептором смерти (Fas-L с FAS, TNFR1 с TNFα, TRAILR1 с TRAIL) происходит олигомеризация последнего, в результате чего внутриклеточный домен смерти способен взаимодействовать с адаптерными белками FADD (Fas-associated death domain), TRADD (tumor necrosis factor receptor type 1-associated DEATH domain protein) [104], рекрутирующими инициаторные про-каспазы-8 и -10 [105]. Такой комплекс белков FADD с инициаторными каспазами называется комплексом, вызывающим смерть (DISC – death inducing signaling complex). Далее DISC задействует эффекторные каспазы-3, -6 и -7 [106], расщепляющие специфические субстраты, фрагментацию ДНК и гибель клетки.

Внутренний путь активации апоптоза зависит от митохондрий и запускается вследствие действия таких факторов, как повреждение ДНК, нарушение гомеостаза эндоплазматического ретикулума [107], гипоксия, окислительный стресс [108], повышение концентрации ионов кальция. Для его активации необходим выход цитохрома С, фактор инициации апоптоза (AIF) из митохондрий [109], что происходит вследствие повышения проницаемости наружной мембраны митохондрий [110]. Данный процесс регулируется особыми белками семейства Bcl-2. Среди них выделяют про-апоптотические (Bad, Bax, Bak, Bik, Bid, Bim, Hrk, Bcl-Xs, PUMA, Noxa, Bok) и антиапоптотические белки (Bcl-XL, Bcl-W, Bcl-2, Bfl-1, Mcl-1), баланс которых определяет проницаемость митохондриальной мембраны [111]. Высвобождающийся цитохром С активирует прокаспазу-3 и совместно с Apaf-1 формирует апоптосому [112]. Два пути активации апоптоза пересекаются на уровне каспазы-3, каспазы-6 и -7 [106], в конечном счете приводя к смерти клетки [113].

Отдельного внимания при рассмотрении вопроса апоптоза при БГ и онкологических заболеваниях требует белок p53, имеющий большое значение для многих биологических процессов, в том числе регуляции клеточного цикла, апоптоза, аутофагии, репарации ДНК. Данный белок способствует активации апоптоза, посредством ряда механизмов включая снижение экспрессии антиапоптотического Bcl-2, повышение экспрессии CD95, транскрипционную активацию проапоптотических белков PUMA, Bid, Bax [114, 115], а также участвует в транскрипционной регуляции экспрессии каспазы-6. Мутации гена p53 крайне часты при злокачественных новообразованиях [116]. Кроме того, именно p53 объединяет процессы аутофагии и апоптоза, что зависит от его локализации [117]. Так, локализуясь в ядре, p53 стимулирует аутофагию посредством активации АМФ-киназы либо посредством трансактивации DRAM [118]. Напротив, локализованный в цитоплазме p53 блокирует аутофагию и индуцирует апоптоз [117]. Как известно, гентингтин взаимодействует с p53 [9], что может отразиться на транскрипции таргетных для p53 генов [53].

Гентингтин обладает антиапоптотическим действием [119]. На нервные клетки он оказывает протективное действие, что может быть связано с ингибированием цитохром С-зависимого расщепления каспазы-9 [120]. Нейропротективные свойства гентингтина связывают также с тем, что гентингтин повышает экспрессию нейротрофического фактора BDNF [121]. Мутантный гентингтин, напротив, активирует апоптоз.

Таким образом, гентингтин в обычных условиях способствует подавлению апоптоза, проявляя нейропротективный эффект в ЦНС, тогда как риск проявления онкопатологии при этом будет равен общепопуляционному риску. При БГ в условиях экспрессии мутантного белка гентингтина он будет активировать апоптоз как в нервной системе, так и вне ее пределов, так как он экспрессируется практически повсеместно, тем самым подавляя канцерогенез. В таком случае для больных с БГ риск возникновения онкопатологии будет ниже, чем для популяции в целом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Феномен сочетания болезней у одного больного – известный факт, отмеченный клиницистами конца XIX в. (Бушар, его термин “артритизм”), начала XX в., обозначенный как синтропия (Пфаундлер), наконец Файнштейн, предложивший термин “коморбидность” [38, 40, 122, 123]. Но при изучении взаимоотношений болезней у одного индивидуума в ходе эпидемиологических исследований был обнаружен интересный факт – один тип патологии может обеспечить защиту от другого. Так, впервые это было обнаружено для пациентов с болезнью Паркинсона – они имели более низкую частоту возникновения ЗНО, чем ожидалось [124]. Наблюдения такого рода были обнаружены и в отношении других заболеваний ЦНС и рака. Такая взаимная защита получила название обратной коморбидности, дистропии, дистропных болезней [40]. Обратная коморбидность онкологических заболеваний установлена для болезни Альцгеймера, рассеянного склероза, нейрогенной анорексии, шизофрении [32]. К этой категории относится БГ и онкологические заболевания.

В основе развития любого заболевания лежат сложные процессы, как правило затрагивающие работу многих систем организма. Среди них внимания заслуживают механизмы, объясняющие различные примеры обратной коморбидности (дистропные болезни), т.е. взаимоисключения фенотипического проявления одного заболевания на фоне другого, в особенности болезни с поздним началом, такие как нейродегенеративные и онкологические.

По мере накопления экспериментальных и эпидемиологических данных по этой проблеме обнаруживаются значительные перекрывающие связи между нейродегенерацией и канцерогенезом, включая генетические, биохимические, эпигенетические и другие факторы. Выявление молекулярных механизмов, объясняющих феномен исключения развития столь серьезных для современного общества заболеваний как онкологические, у носителей фатальной мутации в гене гентингтина, безусловно, – важная задача на пути к разработке индивидуализированных методов лечения.

Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ № 19-015-00391 “Эпигенетические механизмы супрессии опухолевого процесса при болезни Гентингтона”.

Настоящая статья не содержит каких-либо исследований с использованием в качестве объекта животных.

Настоящая статья не содержит каких-либо исследований с участием в качестве объекта людей.

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Список литературы

  1. Bates G.P., Dorsey R., Gusella J.F. et al. Huntington disease // Nat. Reviews. Dis. Primers. 2015. V. 1. P. 15005. https://doi.org/10.1038/nrdp.2015.5

  2. Reiner A., Albin R.L., Anderson K.D. et al. Differential loss of striatal projection neurons in Huntington disease // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1988. V. 85. P. 5733–5737.

  3. The Huntington’s Disease Collaborative Research Group. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington’s disease chromosomes // Cell. 1993. V. 72. P. 971–983. https://doi.org/10.1016/00928674(93)90585-E

  4. Kremer B., Goldberg P., Andrew S.E. et al. A worldwide study of the Huntington’s disease mutation. The sensitivity and specificity of measuring CAG repeats // N. Engl. J. Med. 1994. V. 330. P. 1401–1406. https://doi.org/10.1056/NEJM199405193302001

  5. Ha A.D., Jankovic J. Exploring the correlates of intermediate CAG repeats in Huntington disease // Postgrad. Med. J. 2011. V. 123. № 5. P. 116–121. https://doi.org/10.3810/pgm.2011.09.2466

  6. DiFiglia M., Sapp E., Chase K.O. et al. Aggregation of huntingtin in neuronal intranuclear inclusions and dystrophic neurites in brain // Science. 1997. V. 277. P. 1990–1993. https://doi.org/10.1126/science.277.5334.1990

  7. Godin J.D., Colombo K., Molina-Calavita M. et al. Huntingtin is required for mitotic spindle orientation and mammalian neurogenesis // Neuron. 2010. V. 67. P. 392–406. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2010.06.027

  8. Boutell J.M., Thomas P., Neal J.W. et al. Aberrant interactions of transcriptional repressor proteins with the Huntington’s disease gene product, huntingtin // Human Mol. Genet. 1999. V. 8. P. 1647–1655. https://doi.org/10.1093/hmg/8.9.1647

  9. Steffan J.S., Kazantsev A., Spasic-Boskovic O. et al. The Huntington’s disease protein interacts with p53 and CREB-binding protein and represses transcription // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2000. V. 97. P. 6763–6768. https://doi.org/10.1073/pnas.98.1.3

  10. Dragatsis I., Levine M.S., Zeitlin S. Inactivation of Hdh in the brain and testis results in progressive neurodegeneration and sterility in mice // Nat. Genet. 2000. V. 26. P. 300–306. https://doi.org/10.1038/81593

  11. Caviston J.P., Holzbaur E.L. Huntingtin as an essential integrator of intracellular vesicular trafficking // Trends Cell Biol. 2009. V. 19. № 4. P. 147–155. https://doi.org/10.1016/j.tcb.2009.01.005

  12. Martin D.D.O., Ladha S., Ehrnhoefer D.E., Hayden M.R. Autophagy in Huntington disease and huntingtin in autophagy // Trends in Neurosci. 2015. V. 38. P. 26–35. https://doi.org/10.1016/j.tins.2014.09.003

  13. Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д., Иллариошкин С.Н. и др. Моногенные болезни центральной нервной системы // Наследственные болезни нервной системы / Под ред. Вельтищева Ю.Е., Темина П.А. М.: Медицина, 1998. С. 9–104.

  14. Langbehn D.R., Hayden M.R., Paulsen J.S., PREDICT‑HD Investigators of the Huntington Study Group. CAG-repeat length and the age of onset in Huntington disease (HD): a review and validation study of statistical approaches // Am. J. Med. Genet. B. 2010. V. 153B. № 2. P. 397–408. https://doi.org/10.1002/ajmg.b.30992

  15. Ross C.A., Tabrizi S.J. Huntington’s disease: from molecular pathogenesis to clinical treatment // Lancet Neurol. 2011. V. 10. № 1. P. 83–98. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(10)70245-3

  16. Van Dijk J.G., van der Velde E.A., Roos R.A.C. et al. Juvenile Huntington’s disease // Hum. Genet. 1986. V. 73. P. 235–239.

  17. Kumar A., Vaish M., Ratan R.R. Transcriptional dysregulation in Huntington’s disease: A failure of adaptive transcriptional homeostasis // Drug Discov. Today. 2014. V. 19. № 7. P. 956–962. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2014.04.013

  18. Gunawardena S., Her L.S., Brusch R.G. et al. Disruption of axonal transport by loss of huntingtin or expression of pathogenic polyQ proteins in Drosophila // Neuron. 2003. V. 40. P. 25–40.

  19. Panov A.V., Gutekunst C.A., Leavitt B.R. et al. Early mitochondrial calcium defects in Huntington’s disease are a direct effect of polyglutamines // Nat. Neurosci. 2002. V. 5. P. 731–736. https://doi.org/10.1038/nn884

  20. Tang T., Slow E., Lupu V. et al. Disturbed Ca2+ signaling and apoptosis of medium spiny neurons in Huntington’s disease // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2005. V. 102. № 7. P. 2602–2607. https://doi.org/10.1073/pnas.0409402102

  21. Browne S.E., Ferrante R.J., Beal M.F. Oxidative stress in Huntington’s disease // Brain Pathol. 1999. V. 9. № 1. P. 147–163.

  22. Jimenez-Sanchez M., Licitra F., Underwood B.R., Rubinsztein D.C. Huntington’s disease: Mechanisms of pathogenesis and therapeutic strategies // Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 2017. V. 7. № 7. a024240. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a024240

  23. Stanek L.M., Yang W., Angus S. et al. Antisense oligonucleotide-mediated correction of transcriptional dysregulation is correlated with behavioral benefits in the YAC128 mouse model of Huntington’s disease // J. Huntingtons Dis. 2013. V. 2. P. 217–228. https://doi.org/10.3233/JHD-130057

  24. Shin J.W., Kim K.H., Chao M.J. et al. Permanent inactivation of Huntington’s disease mutation by personalized allele-specific CRISPR/Cas9 // Hum. Mol. Genet. 2016. V. 25. P. 4566–4576. https://doi.org/10.1093/hmg/ddw286

  25. Reed E.R., Latourelle J.C., Bockholt J.H. et al. MicroRNAs in CSF as prodromal biomarkers for Huntington disease in the PREDICT-HD study // Neurology. 2018. V. 90. e264–e272. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000004844

  26. Иллариошкин С.Н., Клюшников С.А., Вигонт В.А. и др. Молекулярный патогенез болезни Гентингтона // Биохимия. 2018. № 9. С. 1299–1310.

  27. Некрасов Е.Д., Лебедева О.С., Васина А.Н. и др. Платформа для изучения болезни Гентингтона на основе индуцированных плюрипотентных стволовых клеток // Анналы клинич. и эксперим. неврологии. 2012. Т. 6. № 4. С. 30–35.

  28. Malankhanova T.B., Malakhova A.A., Medvedev S.P., Zakian S.M. Modern genome editing technologies in Huntington’s disease research // J. Huntingtons Dis. 2017. V. 6. № 1. P. 19–31. https://doi.org/10.3233/JHD-160222

  29. Ji J., Sundquist K., Sundquist J. Cancer incidence in patients with polyglutamine diseases: a population-based study in Sweden // Lancet Oncol. 2012. V. 13. P. 642–648. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(12)70132-8

  30. Turner M.R., Goldacre R., Goldacre M.J. Reduced cancer incidence in Huntington’s disease: record linkage study clue to an evolutionary trade-off? // Clin. Genet. 2012. V. 83. P. 588–590. https://doi.org/10.1111/cge.12010

  31. Sousa M.C., McGuire J.R., Thion M.S. et al. The Huntington disease protein accelerates breast tumour development and metastasis through ErB2/HER2 signalling // EMBO Mol. Med. 2013. V. 5. P. 309–325. https://doi.org/10.1002/emmm.201201546

  32. Catalá-López F., Suárez-Pinilla M., Suárez-Pinilla P. et al. Inverse and direct cancer comorbidity in people with central nervous system disorders: a meta-analysis of cancer incidence in 577 013 participants of 50 observational studies // Psychother. Psychosom. 2014. V. 83. P. 89–105. https://doi.org/10.1159/000356498

  33. Thion M.S., McGuire J.R., Sousa C.M. et al. Unraveling the role of huntingtin in breast cancer metastasis // J. Natl. Cancer. Inst. 2015. V. 107. № 10. djv208. https://doi.org/10.1093/jnci/djv208

  34. Thion M.S., du Montcel S.T., Golmard J.-L. et al. CAG repeat size in huntingtin alleles is associated with cancer prognosis // Eur. J. Hum. Genet. 2016. V. 24. P. 1310–1315. https://doi.org/10.1038/ejhg.2016.13

  35. Coarelli G., Diallo A., Thion M.S. et al. Low cancer prevalence in polyglutamine expansion diseases // Neurology. 2017. V. 88. № 12. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000003725

  36. Murmann A.E., Gao Q.Q., Putzbach W.E. et al. Small interfering RNAs based on huntingtin trinucleotide repeats are highly toxic to cancer cells // EMBO Reports. 2018. V. 19. e45336. https://doi.org/10.15252/embr.201745336

  37. McNulty P., Pilcher R., Ramesh R. et al. Reduced cancer incidence in Huntington’s disease: analysis in the Registry study // J. Huntington’s Dis. 2018. V. 7. № 3. P. 209–222. https://doi.org/10.3233/JHD-170263

  38. Pfaundler M., von Seht L. Über Syntropie von Krankheitszuständen // Z. Kinderheilk. 1921. V. 30. № 1–2. P. 298–313. https://doi.org/10.1007/bf02222706

  39. Valderas J.M., Starfield B., Sibbald B. et al. Defining comorbidity: implications for understanding health and health services // The Annals Family Medicine. 2009. V. 7. № 4. P. 357–363. https://doi.org/10.1370/afm.983

  40. Пузырев В.П. Генетические основы коморбидности у человека // Генетика. 2015. Т. 51. № 4. С. 491–502.

  41. Sørensen S.A., Fenger K., Olsen J.H. Significantly lower incidence of cancer among patients with Huntington disease an apoptotic effect of an expanded polyglutamine tract? // Cancer. 1999. V. 86. № 7. P. 1342–1346. 41a. Shousha S. Pleomorphic invasive ductal carcinoma of the breast in a patient with Huntington’s disease // Case Reports in Pathology. 2014. V. 2014. Article ID 979137. https://doi.org/10.1155/2014/979137

  42. Atwal R.S., Xia J., Pinchev D. et al. Huntingtin has a membrane association signal that can modulate huntingtin aggregation, nuclear entry and toxicity // Hum. Mol. Genet. 2007. V. 16. P. 2600–2615. https://doi.org/10.1093/hmg/ddm217

  43. Rockabrand E., Slepko N., Pantalone A. et al. The first 17 amino acids of huntingtin modulate its sub-cellular localization, aggregation and effects on calcium homeostasis // Hum. Mol. Genet. 2007. V. 16. P. 61–77. https://doi.org/10.1093/hmg/ddl440

  44. Saudou F., Humbert S. The biology of huntingtin // Neuron. 2016. V. 89. № 5. P. 910–926. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2016.02.003

  45. Ratovitski T., Chighladze E., Arbez N. et al. Huntingtin protein interactions altered by polyglutamine expansion as determined by quantitative proteomic analysis // Cell Cycle. 2012. V. 11. P. 2006–2021.

  46. Nozaki I., Furukawa Y., Kato-Motozaki Y. et al. Neuroleptic malignant syndrome induced by combination therapy with tetrabenazine and tiapride in a Japanese patient with Huntington’s disease at the terminal stage of recurrent breast cancer // Intern. Med. 2014. V. 53. P. 1201–1204. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.53.1717

  47. Sousa M.C., Humbert S. Huntingtin: Here, There, Everywhere! // J. Huntington’s. Dis. 2013. V. 2. P. 395–403. https://doi.org/10.3233/JHD-130082

  48. Benn C.L., Sun T., Sadri-Vakili G. et al. Huntingtin modulates transcription, occupies gene promoters in vivo, and binds directly to DNA in polyglutamine-dependent manner // J. Neurosci. 2008. V. 28. P. 10720–10733. https://doi.org/10.4161/cc.20423

  49. Nasir J., Floresco S.B., O’Kusky J.R. et al. Targeted disruption of the Huntington’s disease gene results in embryonic lethality and behavioral and morphological changes in heterozygotes // Cell. 1995. V. 81. P. 811–823. https://doi.org/10.1016/0092-8674(95)90542-1

  50. Li S.H., Cheng A.L., Zhou H. et al. Interaction of Huntington disease protein with transcriptional activator Sp1 // Mol. Cell. Biol. 2002. V. 22. P. 1277–1287. https://doi.org/10.1128/MCB.22.5.1277-1287.2002

  51. Takano H., Gusella J.F. The predominantly HEAT-like motif structure of huntingtin and its association and coincident nuclear entry with dorsal, an NF-kB/Rel/dorsal family transcription factor // BMC Neurosci. 2002. V. 3. P. 15. https://doi.org/10.1186/1471-2202-3-15

  52. Borrell-Pagès M., Zala D., Humbert S., Saudou F. Huntington’s disease: from huntingtin function and dysfunction to therapeutic strategies // Cell. Mol. Life Sci. 2006. V. 63. № 22. P. 2642–2660. https://doi.org/10.1007/s00018-006-6242-0

  53. Saudou F., Humbert S. The biology of huntingtin // Neuron. 2016. V. 89. № 5. P. 910–926. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2016.02.003

  54. Bae B.I., Xu H., Igarashi S. et al. p53 mediates cellular dysfunction and behavioral abnormalities in Huntington’s disease // Neuron. 2005. V. 47. P. 29–41. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2005.06.005

  55. Menzies F.M., Fleming A., Rubinsztein D.C. Compromised autophagy and neurodegenerative diseases // Nat. Rev. Neurosci. 2015. V. 16. P. 345–357. https://doi.org/10.1038/nrn3961

  56. Miller J., Arrasate M., Shaby B.A. et al. Quantitative relationships between huntingtin levels, polyglutamine length, inclusion body formation, and neuronal death provide novel insight into Huntington’s disease molecular pathogenesis // J. Neurosci. 2010. V. 30. P. 10541–10550. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0146-10.2010

  57. Orr H.T. Polyglutamine neurodegeneration: expanded glutamines enhance native functions // Curr. Opin. Genet. Dev. 2012. V. 22. № 3. P. 251–255. https://doi.org/10.1016/j.gde.2012.01.001

  58. Klose R.J., Bird A.P. Genomic DNA methylation: the mark and its mediators // Trends Biochem. Sci. 2006. V. 31. P. 89–97. https://doi.org/10.1016/j.tibs.2005.12.008

  59. Федотова Е.Ю., Иллариошкин С.Н. Метилирование при нейродегенеративных заболеваниях // Генетика. 2019. Т. 55. № 3. С. 247–254.

  60. Rollins R.A., Haghighi F., Edwards J.R. et al. Large-scale structure of genomic methylation patterns // Genome Res. 2006. V. 16. P. 157–163. https://doi.org/10.1101/gr.4362006

  61. Prokhortchouk E., Defossez P. The cell biology of DNA methylation in mammals // Biochim. Biophys. Acta. 2008. V. 1783. № 11. P. 2167–2173. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2008.07.015

  62. Hwang J.-Y., Aromolaran K.A., Zukin R.S. The emerging field of epigenetics in neurodegeneration and neuroprotection // Nat. Rev. Neurosci. 2017. V. 18. № 6. P. 347–361. https://doi.org/10.1038/nrn2017.46

  63. Ng C.W., Yildirim F., Yap Y.S. et al. Extensive changes in DNA methylation are associated with expression of mutant huntingtin // PNAS. 2013. V. 110. № 6. P. 2354–2359. https://doi.org/10.1073/pnas.1221292110

  64. Bruce A.W., Donaldson I.J., Wood I.C. et al. Genome-wide analysis of re-pressor element 1 silencing transcriptionfactor/neuron-restrictive silencing factor (REST/NRSF) target genes // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2004. V. 101. P. 10458–10463. https://doi.org/10.1073/pnas.0401827101

  65. Johnson R., Gamblin R.J., Ooi L. et al. Identification of the REST regulon reveals extensive transposable element-mediated binding site duplication // Nucl. Acids Res. 2006. V. 34. P. 3862–3877. https://doi.org/10.1093/nar/gkl525

  66. Ooi L., Wood I.C. Chromatin crosstalk in development and disease: Lessons from REST // Nat. Rev. Genet. 2007. V. 8. № 7. P. 544–554.

  67. Jia H., Morris C.D., Williams R.M. et al. HDAC inhibition imparts beneficial transgenerational effects in Huntington’s disease mice via altered DNA and histone methylation // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2015. V. 112. E56–E64. https://doi.org/10.1073/pnas.1415195112

  68. Jiang H., Poirier M.A., Liang Y. et al. Depletion of CBP is directly linked with cellular toxicity caused by mutant huntingtin // Neurobiol. Dis. 2006. V. 23. P. 543–551. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2006.04.011

  69. Coppede F. The potential of epigenetic therapies in neurodegenerative diseases // Front. Genet. 2014. V. 5. P. 220. https://doi.org/10.3389/fgene.2014.00220

  70. Faber P.W., Barnes G.T., Srinidhi J. et al. Huntingtin interacts with a family of WW domain proteins // Hum. Mol. Genet. 1998. V. 7. № 9. P. 1463–1474. https://doi.org/10.1093/hmg/7.9.1463

  71. Jia H., Kast R.J., Steffan J.S., Thomas E.A. Selective histone deacetylase (HDAC) inhibition imparts beneficial effects in Huntington’s disease mice: implications for the ubiquitin-proteasomal and autophagy systems // Hum. Mol. Genet. 2012. V. 21. P. 5280–5293. https://doi.org/10.1093/hmg/dds379

  72. Chopra V., Quinti L., Kim J. et al. The sirtuin 2 inhibitor AK-7 is neuroprotective in Huntington’s disease mouse models // Cell Rep. 2012. V. 2. № 6. P. 1492–1497. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2012.11.001

  73. Cuervo A.M. Autophagy: In sickness and in health // Trends Cell Biol. 2004. V. 14. P. 70–77. https://doi.org/10.1016/j.tcb.2003.12.002

  74. Klionsky D.J., Baehrecke E.H., Brumell J.H. et al. A comprehensive glossary of autophagy-related molecules and processes (2nd ed.) // Autophagy. 2011. V. 7. № 11. P. 1273–1294. https://doi.org/10.4161/auto.7.11.17661

  75. Duran A., Amanchy R., Linares J.F. et al. p62 is a key regulator of nutrient sensing in the mTORC1 pathway // Mol. Cell. 2011. V. 44. № 1. P. 134–146. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2011.06.038

  76. Ktistakis N.T., Tooze S.A. Digesting the expanding mechanisms of autophagy // Trends Cell Biol. 2016. V. 26. № 8. P. 624–663. https://doi.org/10.1016/j.tcb.2016.03.006

  77. Cheong H., Klionsky D.J. Biochemical methods to monitor autophagy related processes in yeast // Methods Enzymol. 2008. V. 451. P. 1–26. https://doi.org/10.1016/S0076-6879(08)032011

  78. Рябая О.О., Егорова А.В., Степанова Е.В. Роль аутофагии в механизме гибели опухолевых клеток // Успехи соврем. биологии. 2015. Т. 135. № 2. С. 177–188.

  79. White E. Deconvoluting the context-dependent role for autophagy in cancer // Nat. Rev. Cancer. 2012. V. 12. № 6. P. 401–410. https://doi.org/10.1038/nrc3262

  80. Baixauli F., López-Otin C., Mittelbrunn M. Exosomes andautophagy: coordinated mechanisms for the maintenance of cellular fitness // Front. Immunol. 2014. V. 5. № 403. https://doi.org/10.3389/fimmu.2014.00403

  81. Ponpuak M., Mandell M.A., Kimura T. et al. Secretory autophagy // Curr. Opin. Cell Biol. 2015. V. 35. P. 106–116. https://doi.org/10.1016/j.ceb.2015.04.016

  82. Amaravadi R., Kimmelman A.C., White E. Recent insights into the function of autophagy in cancer // Genes Dev. 2016. V. 30. P. 1913–1930. https://doi.org/10.1101/gad.287524.116

  83. Komatsu M., Waguri S., Koike M. et al. Homeostatic levels of p62 control cytoplasmic inclusion body formation in autophagy-deficient mice // Cell. 2007. V. 131. P. 1149–1163. https://doi.org/10.1038/ncb2021

  84. Komatsu M., Kurokawa H., Waguri S. et al. The selective autophagy substrate p62 activates the stress responsive transcription factor Nrf2 through inactivation of Keap1 // Nat. Cell Biol. 2010. V. 12. P. 213–223. https://doi.org/10.1038/ncb2021

  85. Lau A., Zheng Y., Tao S. et al. Arsenic inhibits autophagic flux, activating the Nrf2–Keap1 pathway in a p62-dependent manner // Mol. Cell. Biol. 2013. V. 33. P. 2436–2446. https://doi.org/10.1128/MCB.01748-12

  86. Qu X., Yu J., Bhagat G. et al. Promotion of tumorigenesis by heterozygous disruption of the beclin 1 autophagy gene // J. Clin. Invest. 2003. V. 112. P. 1809–1820. https://doi.org/10.1172/JCI20039

  87. Yue Z., Jin S., Yang C. et al. Beclin 1, an autophagy gene essential for early embryonic development, is a haploinsufficient tumor suppressor // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2003. V. 100. P. 15077–15082. https://doi.org/10.1073/pnas.2436255100

  88. Hanahan D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer // Cell. 2011. V. 100. P. 57–70.

  89. Пархитько А.А., Фаворова О.О., Хенске Э.П. Аутофагия: механизмы, регуляция и роль в развитии опухолей // Биохимия. 2013. Т. 78. № 4. С. 466–480.

  90. Degenhardt K., Mathew R., Beaudoin B. et al. Autophagy promotes tumor cell survival and restricts necrosis, inflammation, and tumorigenesis // Cancer Cell. 2006. V. 10. P. 51–64. https://doi.org/10.1016/j.ccr.2006.06.001

  91. Kenific C.M., Stehbens S.J., Goldsmith J. et al. NBR1 enables autophagy-dependent focal adhesion turnover // J. Cell Biol. 2016. V. 212. P. 577–590. https://doi.org/10.1083/jcb.201503075

  92. Tan J.M., Wong E.S., Kirkpatrick D.S. et al. Lysine 63-linked ubiquitination promotes the formation and autophagic clearance of protein inclusions associated with neurodegenerative diseases // Hum. Mol. Genet. 2008. V. 17. P. 431–439. https://doi.org/10.1093/hmg/ddm320

  93. Ding W.X., Yin X.M. Sorting, recognition and activation of the misfolded protein degradation pathways through macroautophagy and the proteasome // Autophagy. 2008. V. 4. P. 141–150. https://doi.org/10.4161/auto.5190

  94. Jana N.R., Nukina N. BAG-1 associates with the polyglutamine-expanded huntingtin aggregates // Neurosci. Lett. 2005. V. 378. P. 171–175. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2004.12.031

  95. Schwab C., Yu S., McGeer E.G., McGeer P.L. Optineurin in Huntington’s disease intranuclear inclusions // Neurosci. Lett. 2012. V. 506. № 1. P. 149–154. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2011.10.070

  96. Steffan J.S. Does huntingtin play a role in selective macroautophagy? // Cell Cycle. 2010. V. 9. № 17. P. 3401–3413. https://doi.org/10.4161/cc.9.17.12718

  97. Cortez C.J., La Spada A.R. The many faces of autophagy dysfunction in Huntington’s disease: from mechanism to therapy // Drug Disc Today. 2014. V. 19. № 7. P. 963–971. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2014.02.014

  98. Gafni J., Papanikolaou T., DeGiacomo F. et al. Caspase-6 activity in a BACHD mouse modulates steady-state levels of mutant huntingtin protein but is not necessary for production of a 586 amino acid proteolytic fragment // J. Neurosci. 2012. V. 32. № 22. P. 7454–7465. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.6379-11.2012

  99. Wong Y.C., Holzbaur E.L. The regulation of autophagosome dynamics by huntingtin and HAP1 is disrupted by expression of mutant huntingtin, leading to defective cargo degradation // J. Neurosci. 2014. V. 34. P. 1293–1305. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1870-13.2014

  100. Pircs K., Petri R., Madsen S. et al. Huntingtin aggregation impairs autophagy, leading to argonaute-2 accumulation and global microRNA dysregulation // Cell Reports. 2018. V. 24. P. 1397–1406. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.07.017

  101. Hu J., Cheng Y., Li Y. et al. Microrna-128 plays a critical role in human non-small cell lung cancer tumorigenesis, angiogenesis and lymphangiogenesis by dirctly targeting vascular endothelial growth factor-c // Eur. J. Cancer. 2014. V. 50. P. 2336–2350. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2014.06.005

  102. Driver J.A. Inverse association between cancer and neurodegenerative disease: review of the epidemiologic and biological evidence // Biogerontology. 2014. V. 15. P. 547–557. https://doi.org/10.1007/s10522-014-9523-2

  103. Kerr J.F., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics // Br. J. Cancer. 1972. V. 26. № 4. P. 239–257.

  104. Guicciardi M.E., Gores G.J. Life and death by death receptors // FASEB J. 2009. V. 23. № 6. P. 1625–1637. https://doi.org/10.1096/fj.08-111005

  105. Chan S.L., Mattson M.P. Caspase and calpain substrates: roles in synaptic plasticity and cell death // J. Neurosci. Res. 1999. V. 58. № 1. P. 167–190.

  106. Degterev A., Boyce M., Yuan J. A decade of caspases // Oncogene. 2003. V. 22. P. 8543–8567. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1207107

  107. Nakagawa T., Zhu H., Morishima N. et al. Caspase-12 mediates endoplasmic-reticulum-specific apoptosis and cytotoxicity by amyloid-b // Nature. 2000. V. 403. P. 98–103. https://doi.org/10.1038/47513

  108. Schmitt C.A., Lowe S.W. Apoptosis and therapy // J. Pathol. 1999. V. 187. P. 127–137. https://doi.org/10.1002/(SICI)1096-9896(199901)187: 1<127::AID-PATH251>3.0.CO;2-T

  109. Danial N.N., Korsmeyer S.J. Cell death: critical control points // Cell. 2004. V. 116. № 2. P. 205–219. https://doi.org/10.1016/S0092-8674(04)00046-7

  110. Mayer B., Oberbauer R. Mitochondrial regulation of apoptosis // News Physiol. Sci. 2003. V. 18. P. 89–94.

  111. Reed J.C. Bcl-2 family proteins: regulators of apoptosis and chemoresistance in haematologic malignancies // Semin. Haematol. 1997. V. 34. P. 9–19.

  112. Kroemer G., Galluzzi L., Brenner C. Mitochondrial membrane permeabilization in cell death // Physiol. Rev. 2007. V. 87. № 1. P. 99–163. https://doi.org/10.1152/physrev.00013.2006

  113. Radogna F., Dicato M., Diederich M. Cancer-type-specific crosstalk between autophagy, necroptosis and apoptosis as a pharmacological target // Biochem. Pharmacol. 2015. V. 94. № 1. P. 1–11. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2014.12.018

  114. Miyashita T., Reed J.C. Tumor suppressor p53 is a direct transcriptional activator of human bax gene // Cell. 1995. V. 80. P. 293–299.

  115. Nikoletopoulou V., Markaki M., Palikaras K., Tavernarakis N. Crosstalk between apoptosis, necrosis and autophagy // Biochim. Biophys. Acta. 2013. V. 1833. № 12. P. 3448–3459. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2013.06.001

  116. Levine A.J., Momand J., Finlay C.A. The p53 tumour suppressor gene // Nature. 1991. V. 351. P. 453–456. https://doi.org/10.1038/351453a0

  117. Green D.R., Kroemer G. Cytoplasmic functions of the tumour suppressor p53 // Nature. 2009. V. 458. № 7242. P. 1127–1130. https://doi.org/10.1038/nature07986

  118. Feng Z., Zhang H., Levine A.J., Jin S. The coordinate regulation of the p53 and mTOR pathways in cells // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2005. V. 102. P. 8204–8209. https://doi.org/10.1073/pnas.0502857102

  119. Rigamonti D., Bauer J.H., De-Fraja C. et al. Wild-type huntingtin protects from apoptosis upstream of caspase-3 // J. Neurosci. 2000. V. 20. P. 3705–3713. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.20-10-03705.2000

  120. Rigamonti D., Sipione S., Goffredo D. et al. Huntingtin’s neuroprotective activity occurs via inhibition of procaspase-9 processing // J. Biol. Chem. 2001. V. 276. № 18. P. 14545–14548. https://doi.org/10.1074/jbc.C100044200

  121. Rangone H., Humbert S., Saudou F. Huntington’s disease: how does huntingtin, an anti-apoptotic protein, become toxic? // Pathol. Biol. 2004. V. 52. P. 338–342. https://doi.org/10.1016/j.patbio.2003.06.004

  122. Puzyrev V.P., Makeeva O.A., Freidin M.B. Syntropy, genetic testing and personalized medicine // Person. Med. 2010. V. 4. № 7. P. 399–405. https://doi.org/10.2217/pme.10.35

  123. Feinstein A.R. Pretherapeutic classification of comorbidity in chronic diseases // J. Chronic Dis. 1970. V. 23. № 7. P. 455–468.

  124. Doshay L.J. Problem situations in the treatment of paralysis agitans // J. Am. Med. Assoc. 1954. V. 156. P. 680–684.

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Генетика

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал