Генетика, 2020, T. 56, № 4, стр. 481-487

Варианты гена CFTR у российских пациентов с синдромом CBAVD

Е. Г. Марнат 1, Т. А. Адян 2, А. А. Степанова 2, Т. С. Бескоровайная 2, А. В. Поляков 2, В. Б. Черных 2*

1 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова
117997 Москва, Россия

2 Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова
115522 Москва, Россия

* E-mail: chernykh@med-gen.ru

Поступила в редакцию 02.05.2019
После доработки 24.06.2019
Принята к публикации 23.07.2019

Полный текст (PDF)

Аннотация

Синдром CBAVD – одна из частых генетических причин мужского бесплодия, связанного с обструктивной азооспермией, часто вызвана патогенными вариантами гена CFTR. Обследована группа из 72 российских мужчин с синдромом CBAVD. Выполнено исследование 22 частых патогенных вариантов, для детекции которых использованы методы ПДАФ и MLPA. IVS8-Tn-полиморфизм в интроне 8 гена CFTR анализировали с помощью “гнездной” ПЦР. Патогенные варианты обнаружены у 47 из 72 (65.3%) мужчин. Наиболее частыми из них являлись F508del; CFTRdele2,3(21kb) и W1282X, которые составили 54.2, 12.5 и 8.2% соответственно, от всех патогенных вариантов, выявленных в выборке. Аллель (IVS8-T5) обнаружен у 39 (54.2%) пациентов. В целом, патогенные варианты гена CFTR и/или аллель (IVS8-T5) детектированы у 59 из 72 (81.9%) российских мужчин с синдромом CBAVD. У 32 (44.4%) пациентов отмечено наличие двух вариантов (включая аллель) гена CFTR, связанных с синдромом CBAVD. Полученные результаты свидетельствуют о высокой частоте патогенных вариантов и (IVS8-T5) аллеля гена CFTR у российских мужчин с синдромом CBAVD. Спектр выявленных генных вариантов имеет сходное распределение у российских пациентов с CBAVD и с муковисцидозом, а частоты -аллеля и CFTR-генотипов сходна с выборками мужчин с CBAVD из других популяций.

Ключевые слова: мужское бесплодие, муковисцидоз, CBAVD, азооспермия, ген CFTR, семявыносящий проток.

Синдром CBAVD (MIM #277180) (Congenital bilateral aplasia of vas deferens) – двухсторонняя врожденная аплазия семявыносящих путей, которая является одной из причин обструктивной азооспермии и мужского бесплодия. Данный синдром диагностируют примерно у 1–2% от всех мужчин с бесплодием, а его вероятная частота в европейских популяциях оценивается примерно один на 2000 мужчин [1]. CBAVD может возникать как самостоятельное заболевание, так и быть одним из проявлений муковисцидоза у мужчин [2]. Муковисцидоз (МВ) – одно из распространенных моногенных заболеваний, имеет аутосомно-рецессивный тип наследования и вызван патогенными вариантами в гене CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator). Кодируемый данным геном белок хлорного канала (муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости) экспрессируется в эпителиальных клетках и регулирует трансмембранный транспорт Cl, HCO3 и некоторых других ионов [3].

Ген CFTR расположен в локусе 7q31, имеет размер около 190 тпн, его кодирующая область содержит 27 экзонов. Описано более 2000 патогенных вариантов и несколько сотен полиморфизмов в данном гене [4]. Среди них выделяют: 1) муковисцидоз – вызывающие варианты; 2) варианты, связанные с развитием других муковисцидоз-ассоциированных заболеваний; 3) варианты с неустановленной клинической значимостью. По степени влияния патогенные варианты гена CFTR подразделяют на “тяжелые” и “мягкие”, а по механизму влияния на различные процессы, такие как: синтез, созревание, регуляторную функцию, проводимость, стабильность и количество белка муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости на семь классов [5].

В среднем у 80% мужчин с синдромом CBAVD выявляют один или два патогенных варианта в гене CFTR, в большинстве случаев представленные в гетерозиготном состоянии, и редко – в гомозиготном или в компаунд-гетерозиготном состоянии, часто в сочетании с (IVS8-T5)-аллелем. Данный вариант гена CFTR является “мягкой” мутацией, детектируемый у 40–45% пациентов с синдромом CBAVD [1, 6]. Его экспрессия зависит от прилегающего полиморфного локуса TG-повтора, вместе с которым они составляют комплексный аллель (IVS8-TGmTn) в экзоне 8. Так, наличие 12 или 13 TG-повторов и аллеля 5T в цис-положении приводит к нарушению сплайсинга и снижению экспрессии белка CFTR [7]. Частота и спектр патогенных вариантов и аллеля , а также генотипов гена CFTR у пациентов с CBAVD из различных популяций варьируют и у российских пациентов не изучены.

Цель работы – изучение спектра патогенных вариантов и генотипов по гену CFTR у российских пациентов с синдромом CBAVD.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Обследована группа из 72 неродственных российских мужчин репродуктивного возраста с синдромом CBAVD. Диагноз установлен в результате комплексного обследования по поводу бесплодия в браке. Возраст пациентов варьировал от 22 до 57 лет, средний возраст составил 31.1 ± ± 7.1 года. У обследованных мужчин определен нормальный мужской кариотип (46, ХY) и не выявлено наличие клинически значимых микроделеций Y-хромосомы. В выборку не включали пациентов, имевших азооспермию вследствие муковисцидоза, орхита и эпидидимита, инфекций, передаваемых половым путем, травм органов мошонки или вазэктомии.

Спермиологическое исследование проводили согласно рекомендациям общепринятого руководства ВОЗ по спермиологическому исследованию (2010 г.) [10].

Молекулярно-генетический анализ включал поиск 22 наиболее распространенных патогенных вариантов гена CFTR: CFTRdele2,3(21kb), 394delTT, 3944delTG, L138ins, R334W, F508del, I507del, 1677delTA, G542X, 2143delT, 2184insA, 3821delT, 3849+10kb C>T, 604insA, 621+1g>t, E92K, S1196X, W1282X N1303K, 4022insT, 4015delA и 3272-26A>G, используя методы: полиморфизм длин амплификационных фрагментов (ПДАФ) и мультиплексную амплификацию лигированных проб (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification, MLPA). Исследование IVS8-Tn-полиморфного варианта в интроне 8 гена CFTR выполняли методом “гнездной” ПЦР. Детальная методика молекулярно-генетического исследования описана нами ранее [11].

РЕЗУЛЬТАТЫ

Патогенные варианты гена CFTR обнаружены в 48 из 144 (33.3%) исследованных аллелей и выявлены у 47 из 72 (65.3%) мужчин, в том числе у 46 пациентов в гетерозиготном состоянии, и у одного – в компаунд-гетерозиготном состоянии (L138ins/N1303K). Среди исследованных вариантов гена CFTR выявлены 11 следующих мутаций: F508del, CFTRdele2,3(21kb), L138ins, R334W, 1677delTA, 2143delT, 2184insA, 3849+10kb C>T, 604insA, W1282X и N1303K. Наиболее частыми из них являлись три патогенных варианта: F508del; CFTRdele2,3(21kb) и W1282X, которые составили 54.2, 12.5 и 8.2% от всех выявленных патогенных вариантов, соответственно. Частота встречаемости 11 патогенных вариантов гена CFTR, обнаруженных в исследованной выборке российских пациентов с синдромом CBAVD, приведена в табл. 1.

Таблица 1.  

Частоты встречаемости патогенных вариантов гена CFTR в выборке из 72 российских пациентов с синдромом CBAVD

Патогенный вариант гена CFTR Число пациентов, n Доля от общего числа обнаруженных патогенных вариантов, % Доля от исследованных аллелей, %
F508del 26 54.2 18.1
CFTRdele2,3 6 12.5 4.2
W1282X 4 8.2 2.8
2143delT 3 6.2 2.1
2184insA 2 4.2 1.4
L138ins 2 4.2 1.4
604insA 1 2.1 0.7
3849+10kbCT
N1303K
1 2.1 0.7
1 2.1 0.7
1677delTA 1 2.1 0.7
R334W 1 2.1 0.7

При анализе IVS8-Tn интрона 8 гена CFTR выявлено три его аллельных варианта: , и . Аллель (IVS8-T5) обнаружен у 39 (54.2%) пациентов, в том числе у четырех мужчин в гомозиготном состоянии и у 35 пациентов в гетерозиготном состоянии с другим аллельным вариантом по данному локусу: или (табл. 2).

Таблица 2.

Частота встречаемости различных генотипов по IVS8-Tn полиморфизму гена CFTR в выборке из 72 российских пациентов с синдромом CBAVD

Вариант генотипа по полиморфизму IVS8-Tn Число пациентов с CBAVD, n
(n = 72)
Частота в исследованной выборке пациентов с CBAVD, %
(n = 72)
Частота в выборке здоровых (фертильных) мужчин, %
(n = 230)*
Уровень значимости, р
/ 17 23.6 73.0 p < 0.0001
/ 15 20.8 21.3 p = 0.928
/ 1 1.4 0.9 p = 0.712
/ 17 23.6 4.8 p < 0.0001
/ 18 25.0 0.0 p < 0.0001
/ 4 5.6 0.0 p = 0.0004

* Для сравнительного анализа приведены данные из исследования Черных В.Б. с соавт. [11].

Для наиболее частого патогенного варианта (F508del) выявлено характерное его сцепление с аллелем в цис-положении: генотип 5T/9T (65.4%), либо / (34.6%). Для других патогенных вариантов гена CFTR не отмечено сцепления с определенным генотипом по полиморфному локусу IVS8-Tn. Частота различных генотипов по IVS8-Tn в исследованной выборке из 72 российских пациентов с синдромом CBAVD приведена в табл. 3.

Таблица 3.  

Генотипы у пациентов с синдромом CBAVD, носителей патогенных вариантов гена CFTR и по локусу IVS8-Tn

CFTR-генотип Число пациентов, n Частота в выборке, %
по патогенному варианту гена по полиморфному локусу IVS8-Tn
F508del/N 9T/7T 9 12.5
9T/ 17 23.6
CFTRdele2,3/N / 3 4.2
/ 3 4.2
W1282X/N / 1 1.4
/ 3 4.2
2143delT/N / 1 1.4
/ 2 2.8
2184insA/N / 2 2.8
L138ins/N1303K / 1 1.4
L138ins/N / 1 1.4
604insA/N / 1 1.4
3849+10kbCT/N / 1 1.4
1677delTA/N / 1 1.4
R334W/N / 1 1.4
N/N / 4 5.6
N/N / 5 6.9
N/N / 2 2.8

N – аллель не мутантный.

Согласно наличию или отсутствию патогенного варианта и аллеля в исследованной выборке пациентов с синдромом CBAVD выявлены шесть генотипов по гену CFTR (рис. 1). Наиболее частым являлся генотип, характеризующийся сочетанием патогенного варианта данного гена и -аллеля (“mut/5T”), обнаруженный у 27 (37.5%) пациентов.

Рис. 1.

Структура генотипов по гену CFTR в исследованной выборке пациентов с синдромом CBAVD (n = 72).

Таким образом, мутации гена CFTR и/или наличие аллеля обнаружены у 59 из 72 (81.9%) российских мужчин с синдромом CBAVD, при этом у 32 (44.4%) обнаружено наличие двух патогенных вариантов гена CFTR.

ОБСУЖДЕНИЕ

Полученные результаты свидетельствуют о высокой частоте патогенных вариантов и аллеля у российских мужчин с синдромом CBAVD. Они обнаружены у 82% пациентов из обследованной выборки. Это согласуется с данными европейских исследований, где нарушения выявляют в одном из аллелей гена CFTR у 70–85% мужчин с синдромом CBAVD [6, 1215]. Метаанализ 38 исследований показал, что 78% мужчин с CBAVD имеют по крайней мере один патогенный вариант гена CFTR, из них 46% пациентов имеют два варианта, а 28% – только один его патогенный вариант [21].

Выявлены этнические особенности по распространенности и спектру патогенных вариантов гена CFTR в различных регионах мира. Так у пациентов с CBAVD из популяций Азии частота встречаемости муковисцидоз-вызывающих патогенных вариантов и аллеля несколько ниже, чем в европейских популяциях: 36% – Тайвань [16], Индия – 52% [17], 58% – Япония [18], Китай – 60–63% [19]. Следует отметить, что распространенность синдрома CBAVD в разных регионах и странах мира не одинакова и недостаточно оценена по сравнению с частотой муковисцидоза [1]. Это может быть связано как с различиями по частоте патогенных вариантов гена CFTR в разных популяциях, так и в эффективности диагностики данной формы мужского бесплодия.

В спектре выявленных в обследованной выборке патогенных вариантов гена CFTR наиболее частыми являлись четыре следующих мутации: F508del, CFTRdele2,3(21kb), W1282X и 2143delT. При этом самой частой из них, как в российской, так и в европейских популяциях являлась F508del. Но у российских мужчин с CBAVD и пациентов с данным синдромом из других европейских популяций имеются и определенные отличия. Так, патогенный вариант W1282X более распространен в европейских популяциях, а CFTRdele2,3(21kb), так называемая “славянская” мутация, редко встречается в других, в том числе западноевропейских популяциях, но занимает второе место по распространенности в Российской Федерации [20].

В исследованной нами выборке не наблюдалось наличия “тяжелых” или “мягких” патогенных вариантов в гомозиготном состоянии и только у одного пациента выявлено наличие двух “мягких” мутаций гена CFTR (L138ins/N1303K). Согласно литературным данным среди мужчин из европейских популяций с “изолированным” CBAVD, т.е. CBAVD без муковисцидоза, также не встречаются гомозиготы по “тяжелым” патогенным вариантам гена CFTR, но часто обнаруживают компаунд-гетерозиготы по “тяжелой” мутации гена CFTR с вариантом R117H (c.350G>A), часто отмечаемым у пациентов с CBAVD из западноевропейских популяций [1, 6, 15, 21]. Вариант R117H является “мягкой” мутацией, аллельная частота которой у мужчин с CBAVD в среднем составляет 3%, из них у пациентов европеоидного происхождения – 4–11.3%, при этом генотип F508del/R117H обнаруживают у 4–6% пациентов [1, 21]. Для других популяций данный вариант гена CFTR не характерен [1, 21], в том числе для российских пациентов с муковисцидозом [20].

В исследованной нами выборке российских пациентов с синдромом CBAVD наиболее частыми CFTR генотипами являлись наличие патогенного варианта в гетерозиготном состоянии и его сочетание с -аллелем (генотипы mut/N и mut/5T соответственно), которые суммарно составили 64% от всех выявленных генотипов. Структура генотипов по патогенным вариантам и аллелю в исследованной выборке российских мужчин в целом имеет сходный характер со структурой генотипов у пациентов с CBAVD из европейских популяций, где также преобладают CFTR генотипы mut/5Т и mut/N [1, 6, 1215]. Наиболее частыми компаунд-гетерозиготами из них являются F508del/5Т и F508del/R117H, встречающиеся у 17 и 4% пациентов с CBAVD соответственно [21]. В обследованной нами выборке российских пациентов с CBAVD наиболее частым генотипом также являлся F508del/5Т, при этом его частота несколько выше (23.6%). Это может быть связано с особенностями выборки и преобладанием патогенного варианта F508del, составившего 54.2% от всех выявленных мутаций гена CFTR у обследованных пациентов.

Частота -аллеля не столь выраженно (как многие патогенные варианты) варьирует в разных популяциях мира и составляет в европейских популяциях в среднем 4–5% [1]. У пациентов с CBAVD данный вариант гена CFTR встречается существенно чаще, составляя в европейских популяциях – до 40–45% [6, 1215], в Тайване – 44.4% [16], в Японии – 30% [18] и в Китае – 47% [19]. -аллель в гомозиготном состоянии снижает количество образующейся при сплайсинге полноразмерной (с экзоном 9) мРНК гена CFTR на 90%, но не приводит к развитию муковисцидоза и редко встречается у здоровых (фертильных) мужчин [1]. Генотип /, встречающийся в общей популяции в Европе примерно с частотой один на 400–500 человек [1], обнаружен нами у 5.6% российских мужчин с CBAVD. Частота генотипа 5Т/5Т у пациентов с данным синдромом из других исследований обычно составляет до 5% [6, 1219]. Хотя встречаемость гомозиготности по -аллелю составляет примерно один на 400 человек, что превышает частоту синдрома CBAVD (один на 1000–2000 мужчин) [1]. Это обусловлено неполной пенетрантностью -аллеля у гомозигот и некоторых компаунд-гетерозигот (mutCFTR/5T) из-за влияния на сплайсинг мРНК гена CFTR полиморфного динуклеотидного TG-повтора, располагающегося в интроне 8 непосредственно перед Т-повтором, которые вместе составляют комплексный аллель IVS8-TGmTn. Пропуск экзона 9 в результате альтернативного сплайсинга происходит при наличии 5T-аллеля и 12 или 13 TG-повторов в цис-положении [7].

Согласно полученным результатам частота встречаемости и спектр патогенных вариантов гена CFTR у российских мужчин с CBAVD и у пациентов с муковисцидозом в российской популяции в целом сходны [20]. Вместе с тем выявлены некоторые различия: для генотипов пациентов с CBAVD не характерно наличие “тяжелых” мутаций в гомозиготном состоянии, также при муковисцидозе гораздо реже встречается -аллель, который является специфичным для CBAVD, и не встречаются гомозиготы по данному аллелю. Также редко встречается компаунд-гетерозиготный генотип c наличием “тяжелой” мутации CFTR и , который в редких случаях может приводит к атипичной (“мягкой”) форме муковисцидоза.

Следует особо отметить, что у восьми из 72 (9%) пациентов гетерозигот и компаунд-гетерозигот по патогенным вариантам и аллелю выявлены экстрагенитальные проявления муковисцидоза, в том числе хронический бронхит, гайморит, синусит и панкреатит (данные не представлены). Это свидетельствует о возможности атипичных или стертых (“мягких”) клинических форм муковисцидоза у пациентов с мужским бесплодием вследствие синдрома CBAVD. Для их дифференциальной диагностики необходимо проведение лабораторно-инструментальных методов исследования, основным из которых является потовый тест – определение концентрации хлоридов пота.

У 13 из 72 (18%) мужчин с синдромом CBAVD в исследованной выборке не выявлено аллеля и/или патогенных вариантов гена CFTR. Согласно литературным данным, в европейских и азиатских популяциях также, по крайней мере, у 10–20% пациентов с CBAVD не обнаруживают какие-либо патогенные варианты или аллель в гене CFTR. Это указывает на то, что причиной развития данного синдрома, могут быть и другие факторы, например, патогенные варианты в других генах, которые могут быть связаны с обструктивной азооспермией. Так, в редких случаях двустороннее нарушение проходимости семявыносящих путей имеет Х-сцепленный рецессивный тип наследования (CBAVDX, MIM #300985) и обусловлено патогенными вариантами в гене ADGRG2 [8]. Данный ген расположен в локусе Xp22.13 и кодирует белок, принадлежащий к семейству рецепторов, сопряженных с G-белком – GPR64 (adhesion G protein-coupled receptor G2). Этот белок локализуется в эпителиальных клетках семявыносящих протоков, а также семенных протоков сети яичка и эпидидимиса, где происходит реабсорбция жидкости яичка и дозревание сперматозоидов [9]. В остальных случаях синдрома CBAVD его причина остается неизвестной. Его фенотипические проявления и клиническая картина одинаковы при разных этиологических факторах, при этом патогенетические механизмы данного заболевания и динамика поражения семявыносящих путей изучены недостаточно.

Все процедуры, выполненные в исследовании с участием людей, соответствуют этическим стандартам институционального и/или национального комитета по исследовательской этике и Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям или сопоставимым нормам этики.

От каждого из включенных в исследование участников было получено информированное добровольное согласие.

Протокол исследования одобрен на заседании этического комитета ФГБНУ “Медико-генетический центр научный центр”, Москва, ул. Москворечье, 1 от 04.09.2017 г., протокол № 5/2.

Источник финансирования отсутствует. Работа выполнена в рамках государственного задания Министерства образования и науки РФ.

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Список литературы

  1. Claustres M. Molecular pathology of the CFTR locus in male infertility // Reprod. Biomed. Online. 2005. V. 10(1). P. 14–41.

  2. Chen H., Ruan Y.C., Xu W.M. et al. Regulation of male fertility by CFTR and implications in male infertility // Hum. Reprod. Update. 2012. V. 18. P. 703–713. https://doi.org/10.1093/humupd/dms027

  3. Schwiebert E.M., Benos D.J., Egan M.E. et al. CFTR is a conductance regulator as well as a chloride channel // Physiol. Rev. 1999. V. 79. Suppl. 1. P. S145–S166. https://doi.org/10.1152/physrev.1999.79.1.S145

  4. Riordan J.R., Rommens J.M., Kerem B. et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA // Science. 1989. V. 245. P. 1066–1073.

  5. Welsh M.J., Smith A.E. Molecular mechanisms of CFTR chloride channel dysfunction in cystic fibrosis // Cell. 1993. V. 73. P. 1252–1254.

  6. Chillon M., Casals T., Mercier B. et al. Mutations in the cystic fibrosis gene in patients with congenital absence of the vas deferens // New Eng. J. Med. 1995. V. 332. P. 1475–1480. https://doi.org/10.1056/NEJM199506013322204

  7. Cuppens H., Lin W., Jaspers M. et al. Polyvariant mutant cystic fibrosis transmembrane conductance regulator genes. The polymorphic (TG)m locus explains the partial penetrance of the T5 polymorphism as a disease mutation // J. Clin. Invest. 1998. V. 101. P. 487–196. https://doi.org/10.1172/JCI639

  8. Yang B., Wang J., Zhang W. et al. Pathogenic role of ADGRG2 in CBAVD patients replicated in Chinese population // Andrology. 2017. V. 5(5). P. 954–957. https://doi.org/10.1111/andr.12407

  9. Patat O., Pagin A., Siegfried A. et al. Truncating mutations in the adhesion G protein-coupled receptor G2 gene ADGRG2 cause an X-Linked congenital bilateral absence of vas deferens // Am. J. Hum. Genet. 2016. V. 99(2). P. 437–442. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2016.06.012

  10. Руководство ВОЗ по исследованию и обработке эякулята человека / Под ред. Курило Л.Ф. 5-е изд. М.: Капитал Принт, 2012. 291 с.

  11. Черных В.Б., Степанова А.А., Бескоровайная Т.С. и др. Частота и спектр мутаций и IVS8-T-полиморфизма гена CFTR среди российских мужчин с бесплодием // Генетика. 2010. Т. 46. № 6. С. 844–852.

  12. Dörk T., Dworniczak B., Aulehla-Scholz М., et al. Distinct spectrum of CFTR gene mutations in congenital absence of vas deferens // Hum. Genet. 1997. V. 100(3–4). P. 365–377.

  13. Casals T., Bassas L., Egozcue S. et al. Heterogeneity for mutations in the CFTR gene and clinical correlations in patients with congenital absence of the vas deferens // Hum. Reprod. 2000. V. 15(7). P. 1476-1483.

  14. Claustres M., Guittard C., Bozon D. et al. Spectrum of CFTR mutations in cystic fibrosis and in congenital absence of the vas deferens in France // Hum. Mutat. 2000. V. 16(2). P. 143–156. https://doi.org/10.1002/1098-1004(200008)16:2<143:: AID-HUMU7>3.0.CO;2-J

  15. Schwarzer J.U., Schwarz M. Significance of CFTR gene mutations in patients with congenital aplasia of vas deferens with special regard to renal aplasia // Andrologia. 2012. V. 44(5). P. 305–307. https://doi.org/10.1111/j.1439-0272.2012.01281.x

  16. Wu C.C., Hsieh-Li H.M., Lin Y.M. et al. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene screening and clinical correlation in Taiwanese males with congenital bilateral absence of the vas deferens // Hum. Reprod. 2004. V. 19(2). P. 250–253.

  17. Sharma N., Acharya N., Singh S.K. et al. Heterogenous spectrum of CFTR gene mutations in Indian patients with congenital absence of vas deferens // Hum. Reprod. 2009. V. 24(5). P. 1229–1236. https://doi.org/10.1093/humrep/den500

  18. Anzai C., Morokawa N., Okada H. et al. CFTR gene mutations in Japanese individuals with congenital bilateral absence of the vas deferens // J. Cyst. Fibros. 2003. Р. 141–148. https://doi.org/10.1016/S1569-1993(02)00144-3

  19. Li H., Wen Q., Zhao L. et al. Mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) in Chinese patients with congenital bilateral absence of vas deferens // J. Cyst. Fibros. 2012. V. 11(4). P. 316–323. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2012.01.005

  20. Петрова Н.В., Тимковская Е.Е., Зинченко Р.А. и др. Анализ частоты некоторых мутаций в гене CFTR в разных популяциях России // Мед. генетика. 2006. № 2. С. 28–31.

  21. Yu J., Chen Z., Ni Y., Li Z. CFTR mutations in men with congenital bilateral absence of the vas deferens (CBAVD): a systemic review and meta-analysis // Hum. Reprod. 2012. V. 27(1). P. 25–35. https://doi.org/10.1093/humrep/der377

Дополнительные материалы отсутствуют.