1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Генетика
  4. T. 57, № 8, 2021

Генетика, 2021, T. 57, № 8, стр. 949-954

Новая миссенс-мутация Gly238Ala в гене TBX5 и ее фенотипическая характеристика

Н. Н. Чакова 1, *, Т. В. Долматович 1, С. С. Ниязова 1, С. М. Комиссарова 2, Е. С. Ребеко 2, А. А. Савченко 2

1 Институт генетики и цитологии Национальной академии наук Беларуси
220072 Минск, Республика Беларусь

2 Республиканский научно-практический центр “Кардиология”
220036 Минск, Республика Беларусь

* E-mail: n.chakova@igc.by

Поступила в редакцию 18.09.2020
После доработки 23.11.2020
Принята к публикации 14.12.2020

Полный текст (PDF)

Аннотация

Ген TBX5 кодирует Т-box содержащий транскрипционный фактор 5 (Tbx5), который регулирует процесс эмбриогенеза у позвоночных и беспозвоночных. Мутации в этом гене являются причиной развития редкого моногенного синдрома Холт–Орама (HOS), характеризующегося скелетными аномалиями верхних конечностей, врожденным пороком сердца и/или нарушениями проводящей системы миокарда. Методом высокопроизводительного секвенирования (NGS) выявлен новый нуклеотидный вариант c.713G>C (p.Gly238Ala) в гене TBX5 у пациентки с мягким фенотипом синдрома Холта–Орама (деформация грудного отдела позвоночника (сколиоз), дисплазия лопатки, недостаточность митрального и трикуспидального клапанов с регургитацией I–II степени и истончение межпредсердной перегородки) и угрожающими жизни тахиаритмиями, потребовавшими имплантации кардиовертера-дефибриллятора (ИКД). Мутация p.Gly238Ala локализована в “горячей точке” гена TBX5. Оценка ее патогенности методом анализа in silico показала, что нуклеотидная замена c.713G>C может приводить к изменению структуры и/или функции белка. Устойчивая желудочковая тахикардия/фибрилляция желудочков, которые не являются характерной чертой HOS, могли быть результатом двух дополнительных редких замен (MAF < 0.01%): p.Val3634Asp, rs66785829 в гене ANK2 и p.Arg1193Gln, rs41261344 в гене SCN5A. Мутации в этих генах влияют на функционирование натриевого ионного канала и являются причиной наследственных аритмий.

Ключевые слова: ген TBX5, синдром Холта–Орама, транскрипционный фактор, имплантация кардиовертера-дефибриллятора, высокопроизводительное секвенирование (NGS), новая мутация, фенотипические проявления, желудочковые тахиаритмии.

Ген TBX5, расположенный на хромосоме 12q24.21, кодирует Т-box-содержащий эволюционно консервативный транскрипционный фактор 5 (Tbx5), который регулирует широкий спектр процессов эмбриогенеза у позвоночных и беспозвоночных, включая спецификацию мезодермы и развитие сердечно-сосудистой системы и конечностей [1, 2]. У людей и позвоночных Tbx5 экспрессируется в эпикарде, миокарде всех четырех камер сердца, эндокарде левого желудочка [3] и атриовентрикулярном канале и играет ключевую роль как в структурной организации миокарда, так и в формировании его проводящей системы [4]. Tbx5 является членом семейства транскрипционных факторов, характеризующихся высококонсервативным ДНК-связывающим доменом T‑box [5], который состоит из 180 аминокислот. Показано, что Tbx5 посредством специфического связывания с ДНК активирует транскрипцию генов ANF, CX40 и SRF, которые могут по отдельности или совместно работать с белками NKX2-5, GATA4 и TBX20 [1].

Мутации в гене TBX5 являются причиной развития редкого моногенного синдрома Холт–Орама (HOS, MIM 142900), характеризующегося скелетными аномалиями верхних конечностей, наличием врожденного порока сердца (ВПС), чаще всего представленного дефектом межпредсердной перегородки, и/или нарушениями проводящей системы миокарда. Заболевание представляет собой плейотропное расстройство с полной пенетрантностью, но с различной экспрессией (выраженностью) даже в одной семье [6]. Около 85% пациентов имеют изменения сразу в обеих системах организма [7].

HOS является наиболее распространенным синдромом “сердце-рука”. Этот синдром был впервые описан М. Холт и С. Орамом в 1960 г. [8]. Распространенность HОS у новорожденных составляет приблизительно 0.7 на 100 000 рождений и не имеет гендерных различий [9]. В 1997 г. выявлены первые мутации в гене TBX5 у пациентов с HOS [10, 11]. К настоящему моменту идентифицировано более 90 мутаций [12], локализованных преимущественно в 3–7 экзонах, соответствующих области домена T-box. Практически 87% представлены точковыми изменениями, большинство из которых (37% – нонсенс-мутации, 26% – мутации, вызывающие сдвиг рамки считывания, 10% – мутации в сайтах сплайсинга) действуют по принципу гаплонедостаточности за счет синтеза нефункционального укороченного белка или запуска нонсенс-опосредованного распада мРНК и обычно сопровождаются тяжелыми пороками развития верхних конечностей и сердца [13]. На долю обширных внутригенных делеций и дупликаций в гене TBX5 приходится 8 и 4% соответственно. Описаны также сбалансированные транслокации с участием локуса TBX5 [13]. Миссенс-мутации по разным данным составляют 14–30%, обладают доминантно-негативным эффектом и являются причиной синтеза белков со сниженной ДНК-связывающей активностью. Некоторые исследователи показали, что аминокислотная замена на амино-конце Т-box приводит к очень значительным порокам развития сердца и небольшим аномалиям скелета, а изменение аминокислот на карбоксильном конце наоборот вызывает тяжелые аномалии конечностей и менее значимые сердечные аномалии [7]. Однако существует и противоположное мнение, что ни тип мутации в TBX5, ни место мутации в Т-box не являются предикторами выраженности пороков развития [14].

По результатам ряда исследований, мутации в гене TBX5 выявлялись у 36–70% пациентов с клиническими признаками синдрома HOS [13, 15, 16]. У 78% пациентов с мутациями фенотип заболевания строго соответствовал диагностическим критериям HOS, в 20% случаев имелась менее выраженная клиническая симптоматика [13]. Большинство мутаций возникает de novo [6]. На данный момент базы данных по мутациям в этом гене продолжают активно пополняться новыми вариантами [5, 7].

В настоящей статье мы также сообщаем о не встречавшейся ранее в мировой популяции мутации c.713G>C, приводящей к изменению аминокислоты p.Gly238Ala в области ДНК-связывающего домена T-box транскрипционного фактора Tbx5, выявленной у пациентки с мягким фенотипом HOS и наличием жизнеугрожающих аритмий (устойчивая желудочковая тахикардия/фибрилляции желудочков).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Пациентка А. с жизнеугрожающими желудочковыми аритмиями и синкопальными состояниями наблюдалась в РНПЦ “Кардиология” г. Минска, Беларусь. Клиническое обследование включало ЭКГ в 12 отведениях, ЭхоКГ, МРТ сердца с отсроченным контрастированием и суточное мониторирование ЭКГ (СМ ЭКГ). Получено информированное согласие пациентки на участие в научном исследовании.

Для определения генетической причины нарушения ритма пациентке было выполнено генетическое тестирование методом высокопроизводительного секвенирования (NGS) с использованием набора реагентов “TruSight™ Cardio Sequencing Panel” (Illumina), включающего кодирующие последовательности 174 генов, ассоциированных с наследственными сердечно-сосудистыми заболеваниями, на приборе MiSeq (Illumina). Обработка и аннотирование результатов секвенирования проводились с помощью специального программного обеспечения ANNOVAR rev. 527 [17], позволяющего оценить патогенность выявленного генетического варианта на основе баз данных (dbSNP, 1000genomes, GWAS, HGMD и др.), и предсказательных модулей (PolyPhen-2 [18], SIFT [19], FATHMM [20] и Mutationtester [21]).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Поиск мутаций проводился у 54-летней женщины, которая в 42 года внезапно потеряла сознание на фоне участившихся сердцебиений, что потребовало проведение реанимационных мероприятий и имплантации кардиовертера-дефибриллятора (ИКД). На ЭКГ был зафиксирован эпизод желудочковой тахикардии/фибрилляции желудочков (ЖТ/ФЖ). Сердцебиения и синкопальные состояния отмечались с 6-летнего возраста. По данным ЭхоКГ камеры сердца не расширены, нарушений сократительной способности миокарда левого желудочка (ЛЖ) не выявлено. Фракция выброса ЛЖ составила 63%. Зарегистрирована митральная и трикуспидальная регургитация I–II степени и истончение межпредсердной перегородки в средней трети. ВПС не обнаружено.

По данным суточного мониторирования ЭКГ отмечалась частая желудочковая экстрасистолия (1860 за сутки) с неустойчивыми пробежками полиморфной желудочковой тахикардии (ЖТ). На фоне антиаритмической терапии (бисопролол 5 мг/сутки) эпизоды неустойчивой, устойчивой ЖТ и фибрилляции желудочка (ФЖ) сохранялись. По данным монитора ИКД выявлен эпизод фибрилляции желудочков, успешно купированный разрядом в 35 Дж.

В результате генетического тестирования у пациентки обнаружена новая, ранее не описанная миссенс-мутация c.713G>C в экзоне 7 гена TBX5, которая приводит к замене глицина на аланин (p.Gly238Ala). Мутация расположена в карбоксильной области ДНК-связывающего домена T-box. Остаток глицина высококонсервативен у разных видов животных и сохраняется в гомологичном белке Tbx4 человека (рис. 1). У всех других членов семейства T-box-содержащих белков, таких как Tbx1, Tbx2, Tbx3 и Tbx20, в этом положении находится аспарагин (D), что также указывает на достаточную консервативность данного региона.

Рис. 1.

Сравнительный анализ последовательностей аминокислот. а – на участке белка Тbх5 человека, содержащего замену p.Gly238Ala, с некоторыми животными; б – с другими T-box-содержащими белками у человека.

Между гистидином и аланином существует небольшая физико-химическая разница. Анализ функциональной значимости замены с использованием инструментов in silico (PolyPhen2, SIFT, Mutation tester) показал, что данный вариант вероятно повреждает структуру и/или функцию белка. В базе ClinVar представлен расположенный рядом вариант неопределенной значимости c.712G>A (VUS – variant of uncertain significance), в результате которого происходит замена этой же аминокислоты на серин (p.Gly238Ser, rs1593866534). Кроме того, соседний 237 кодон является “горячей точкой” нуклеотидных замен и к настоящему моменту в нем описаны три патогенные мутации: c.710G>C (p.Arg237Pro, rs104894378), c.710G>A (p.Arg237Gln, rs104894378), c.709C>T (p.Arg237Trp, rs104894382), что подтверждает функциональную важность данной области. Перечисленные варианты, за исключением p.Arg237Gln и p.Arg237Pro, не наблюдались ни в одном из известных проектов секвенирования экзома, что указывает на их диагностическую значимость. Встречаемость минорного аллеля (C>G/T в 710 положении нуклеотидной последовательности) в случае мутаций p.Arg237Gln и p.Arg237Pro также является очень низкой и варьирует в пределах 0.0005–0.000008 и, следовательно, они также не являются распространенными доброкачественными заменами в обследованных популяциях.

Функциональные исследования демонстрируют, что перечисленные мутации в гене TBX5 вызывают снижение ДНК-связывающей способности, в результате чего уменьшается взаимодействие фактора транскрипции Tbx5 с гомеобокс-содержащими факторами транскрипции NKX2-5 и GATA4 [22, 23], контролирующими формирование и развитие сердца. Имеющиеся данные о функциональной значимости аминокислот Arg237 и Gly238, с большой долей вероятности позволяют утверждать, что другие миссенс-мутации в этих кодонах, включая выявленную в данном исследовании, также будут неблагоприятно сказываться на работе белка Tbx5.

Следует отметить, что окончательный диагноз обследуемой нами пациентки был поставлен только после проведения генетического тестирования и обнаружения мутации в гене TBX5, поскольку клинический фенотип заболевания не удовлетворял всем характеристикам HOS. В ходе тщательного дополнительного обследования установлены некоторые скелетные аномалии, включающие деформацию грудного отдела позвоночника (сколиоз) и дисплазию лопатки. Так, например, у некоторых пациентов с HOS описан характерный вид узких наклонных плеч из-за сочетания коротких ключиц, гипоплазии головки плечевой кости и уменьшения мускулатуры [24].

Выявленные при ЭхоКГ-исследовании признаки недостаточности митрального и трикуспидального клапанов с регургитацией I–II степени, а также истончение межпредсердной перегородки также свидетельствовали в пользу патогенности выявленной новой мутации в гене TBX5. Одним из наиболее значимых проявлений заболевания у данной пациентки являлось наличие пароксизмов желудочковой тахикардии/фибрилляции желудочков с рецидивирующими синкопальными состояниями в молодом возрасте. В 42 года при внезапно возникшем синкопальном состоянии был зафиксирован эпизод ЖТ/ФЖ, потребовавший проведения реанимационных мероприятий и имплантации ИКД. Злокачественные нарушения ритма описываются у пациентов с HOS [2, 3] преимущественно при наличии ВПС в результате гемодинамических эффектов. В данном случае пароксизмы ЖТ/ФЖ были зарегистрированы у пациентки при отсутствии ВПС, дилатации камер сердца и гемодинамической перегрузки. Возникновению жизнеугрожающих аритмий и синкопе могли способствовать и обнаруженные у пациентки дополнительные редкие варианты в генах SCN5A и ANK2 (табл. 1), кодирующих альфа-субъединицу сердечного натриевого канала Nav1.5 и регуляторный белок анкирин-В соответственно. Мутации в обоих генах приводят к нарушению функционирования натриевого ионного канала и развитию жизнеугрожающих аритмий.

Таблица 1.

Дополнительные мутации у пациентки А. с синдромом Холта–Орама

Ген Хромосома (экзон) Нуклеотидная замена/rs Аминокислотная замена Статус мутации Частота минорного аллеля в популяциях (MAF)
SCN5A 3 (20) c.35758G>A/rs41261344 p.Arg1193Gln B/LB 0.0008–0.07
ANK2 4 (42) c.10901T>A/rs66785829 p.Val3634Asp B/LB/VUS 0.0009–0.01

Примечание. VUS – вариант с неустановленной значимостью (variant of uncertain significance), B – незначимый вариант (benign); LB – возможно незначимый вариант (likely benign).

Нуклеотидный вариант c.35758G>A в гене SCN5A является хорошо известной редкой мутацией (в среднем, значение MAF < 0.01), которая приводит к аминокислотной замене p.Arg1193Gln в α-субъединице натриевого канала. Данная замена имеет несколько повышенную встречаемость в восточноазиатских популяциях (MAF = 0.07; Exome Aggregation Consortium). Существующие клинические и эпидемиологические исследования в отношении этого варианта демонстрируют несколько противоречивые результаты [25]. Он идентифицирован у пациентов с LQT3 и BrS, а также у лиц с внезапной сердечной смертью (ВСС) [26, 27]. Сообщалось также, что данная мутация дестабилизирует инактивацию каналов и может являться фактором риска перечисленных синдромов [28]. В то же время, не выявлено статистически значимых различий по частоте минорной аллели между группами пациентов с аритмией, у большинства из которых были структурные заболевания сердца, и здоровым контролем в Японии (0.063 для обеих групп), между случаями с синдромом ВСС и контрольной группой на юге Китая (0.0608 и 0.0476 соответственно), а также между пациентами с полным блокадой атриовентрикулярной проводимости и контрольной группой в Корее (0.071 и 0.082 соответственно), что указывает на вероятную доброкачественность этой замены [29, 30]. Можно предположить, что влияние аллельного варианта c.35758G>A в гене SCN5A на формировании клинического фенотипа проявляется при наличии определенных дополнительных факторов, в том числе генетических. В данном случае таким фактором может быть выявленный редкий вариант c.10901T>A (p.Val3634Asp) в гене ANK2 с противоречивой оценкой патогенной значимости (табл. 1) и значением MAF < 0.01. Как известно, анкирин-В в качестве мембранного “адаптера” связывается с различными белками и участвует в регуляции потенциал-зависимого натриевого канала Nav1.5.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ходе проведенного генетического тестирования пациентки с мягким фенотипическим проявлением синдрома HOS и злокачественными желудочковыми тахиаритмиями (желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков) выявлена новая мутация c.713G>C (p.Gly238Ala) в экзоне 7 гена TBX5, а также два редких нуклеотидных варианта p.Val3634Asp (rs66785829) в гене ANK2 и p.Arg1193Gln (rs41261344) в гене SCN5A.

В представленном случае основной причиной наблюдаемого клинического фенотипа, по всей видимости, являлась новая мутация в гене TBX5. Вероятно патогеннная значимость этого нуклеотидного варианта подтверждается данными анализа с использованием предикторов in silico (PolyPhen2, SIFT, Mutation tester), а также ее локализацией в “горячей точке” функционально-значимых мутаций и фенотипическими проявлениями, характерными для синдрома HOS. Можно предположить, что нуклеотидные замены в генах SCN5A и ANK2 вносят определенный вклад в более тяжелое течение заболевания в виде жизнеугрожающих аритмий, демонстрируя аддитивный эффект трех мутаций. Однако данное предположение требует дополнительного изучения.

Приведенный клинический случай показывает важность генетического тестирования для установления точного диагноза у пациентов, имеющих нарушения опорно-двигательной системы верхних конечностей, ВПС и нарушения ритма.

Работа выполнена в рамках мероприятия 254 “Разработать метод диагностики наследственных нарушений сердечного ритма и/или проводимости c высоким риском внезапной сердечной смерти” подпрограммы 1 “Инновационные биотехнологии 2020” ГП “Наукоемкие технологии и техника”, 2016–2020 гг.

Все процедуры, выполненные в исследовании с участием людей, соответствуют этическим стандартам институционального и/или национального комитета по исследовательской этике и Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям или сопоставимым нормам этики.

От каждого из включенных в исследование участников было получено информированное добровольное согласие.

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Список литературы

  1. Greulich F., Rudat C., Kispert A. Mechanisms of T-box gene function in the developing heart // Cardiovasc. Res. 2011. V. 91. № 2. P. 212–222. https://doi.org/10.1093/cvr/cvr112

  2. Stennard F.A., Harvey R.P. T-box transcription factors and their roles in regulatory hierarchies in the developing heart // Development. 2005. V. 132. P. 4897–4910. https://doi.org/0.1242/dev.02099

  3. Hatcher C.J., Goldstein M.M., Mah C.S. et al. Identification and localization of TBX5 transcription factor during human cardiac morphogenesis // Dev. Dyn. 2000. V. 219. № 1. P. 90–95. https://doi.org/10.1002/1097-0177(200009)219:1<90::AID-DVDY1033>3.0.CO;2-L

  4. Postma A.V., Christoffels V.M., Bezzina C.R. Developmental aspects of cardiac arrhythmogenesis // Cardiovasc. Res. 2011. V. 91. № 2. P. 243–251. https://doi.org/10.1093/cvr/cvr134

  5. Packham E.A., Brook J.D. T-box genes in human disorders // Hum. Mol. Genet. 2003. V. 12. № 1. P. 37–44. https://doi.org/10.1093/hmg/ddg077

  6. Spiridon M.R., Petris A.O., Gorduza E.V. et al. Holt-Oram Syndrome with multiple cardiac abnormalities // Cardiol. Res. 2018. V. 9. № 5. P. 324–329. https://doi.org/10.14740/cr767w

  7. Basson C.T., Huang T., Lin R.C. et al. Different TBX5 interactions in heart and limb defined by Holt–Oram syndrome mutations // PNAS. 1999. V. 96. № 6. P. 2919–2924. https://doi.org/10.1073/pnas.96.6.2919

  8. Holt M., Oram S. Familial heart disease with skeletal malformations // Br. Heart. J. 1960. V. 22. № 2. P. 236–242. https://doi.org/10.1136/hrt.22.2.236

  9. Prevalence and incidence of rare diseases: Bibliographic data // Orphanet Rep. Series. 2020. № 1. P. 1–78. http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/ Prevalence_of_rare_diseases_by_alphabetical_list.pdf.

  10. Basson C.T., Bachinsky D.R., Lin R.C. et al. Mutations in human TBX5 [corrected] cause limb and cardiac malformation in Holt-Oram syndrome // Nat. Genet. 1997. V. 15. № 1. P. 30–35. https://doi.org/10.1038/ng0197-30

  11. Li Q.Y., Newbury-Ecob R.A, Terrett J.A. et al. Holt–Oram syndrome is caused by mutations in TBX5, a member of the Brachyury (T) gene family // Nat. Genet. 1997. V. 15. P. 21–29. https://doi.org/10.1038/ng0197-21

  12. Zhu T., Qiao L., Wang Q. et al. T-box family of transcription factor-TBX5, insights in development and disease // Am. J. Transl. Res. 2017. V. 9. № 2. P. 442–453.

  13. Vanlerberghe C., Jourdain A.S., Ghoumid J. et al. Holt-Oram syndrome: clinical and molecular description of 78 patients with TBX5 variants // Eur. J. Hum. Genet. 2019. V. 27. № 3. P. 360–368. https://doi.org/10.1038/s41431-018-0303-3

  14. Brassington A.M., Sung S.S., Toydemir R.M. et al. Expressivity of Holt-Oram syndrome isnot predicted by TBX5 genotype // Am. J. Hum. Genet. 2003. V. 73. № 1. P. 74–85. https://doi.org/10.1086/376436

  15. McDermott D.A., Bressan M.C., He J. et al. TBX5 genetic testing validates strict clinical criteria for Holt–Oram syndrome // Pediatr. Res. 2005. V. 58. № 5. P. 981–986. https://doi.org/10.1203/01.PDR.0000182593.95441.64

  16. Debeer P., Race V., Gewillig M. et al. Novel TBX5 mutations in patients with Holt–Oram syndrome // Clin. Orthop. Relat. Res. 2007. V. 462. P. 20–26.https://doi.org/10.1097/BLO.0b013e3181123ffe

  17. Wang K., Li M., Hakonarson H. ANNOVAR: Functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data // Nucl. Ac. Res. 2010. V. 38. № 16. P. e164. https://doi.org/10.1093/nar/gkq603

  18. Adzhubei I.A., Schmidt S., Peshkin L. et al. A method and server for predicting damaging missense mutations // Nat. Methods. 2010. V. 7. № 4. P. 248–249. https://doi.org/10.1038/nmeth0410-248

  19. Kumar P., Henikoff S., Nag P.C. Predicting the effects of coding nonsynonymous variants on protein function using the SIFT algorithm // Nat. Protoc. 2009. V. 4. № 7. P. 1073–1081. https://doi.org/10.1038/nprot.2009.86

  20. Shihab H.A., Gough J., Cooper D.N. et al. Predicting the functional, molecular and phenotypic consequences of amino acid substitutions using hidden Markov models // Hum.Mutat. 2013. V. 34. № 1. P. 57–65. https://doi.org/10.1002/humu.22225

  21. Schwarz J.M., Rödelsperger C., Schuelke M., Seelow D. Mutation Taster evaluates disease-causing potential of sequence alterations // Nat. Methods. 2010. V. 7. № 8. P. 575–576. https://doi.org/10.1038/nmeth0810-575

  22. Kimura M., Kikuchi A., IchinoiN., Kure S. Novel TBX5 duplication in a Japanese family with Holt-Oram syndrome // Pediatr. Cardiol. 2015. V. 36. № 1. P. 244–247. https://doi.org/10.1007/s00246-014-1028-x

  23. Dreßen M., Lahm H., Lahm A. et al. A novel de novo TBX5 mutation in a patient with Holt-Oram syndrome leading to a dramatically reduced biological function // Mol. Genet. Genomic Med. 2016. V. 4. № 5. P. 557–567. https://doi.org/10.1002/mgg3.234

  24. Smith A.T., Sack G.H., Jr., Taylor G.J. Holt-Oram syndrome // J. Pediatr. 1979. V. 95. № 4. P. 538–543. https://doi.org/10.1016/s0022-3476(79)80758-1

  25. Abe M., Kinoshita K., Matsuoka K. et al. Lack of modulatory effect of the SCN5A R1193Q polymorphism on cardiac fast Na+ current at body temperature // PLoS One. 2018. V. 13. № 11. P.: e0207437. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0207437

  26. Matsusue A., Kashiwagi M., Hara K. et al. An autopsy case of sudden unexpected nocturnal death syndrome with R1193Q polymorphism in the SCN5A gene // Legal Med. (Tokyo). 2012. V. 14. № 6. P. 317–319. https://doi.org/10.1016/j.legalmed.2012.04.009

  27. Hwang H.W., Chen J.J., Lin Y.J. et al. R1193Q of SCN5A, a Brugada and long QT mutation, is a common polymorphism in Han Chinese // J. Med. Genet. 2005. V. 42. № 2. P.: e7. https://doi.org/10.1136/jmg.2004.027995

  28. Maekawa K., Saito Y., Ozawa S. et al. Genetic polymorphisms and haplotypes of the human cardiac sodium channel alpha subunit gene (SCN5A) in Japanese and their association with arrhythmia // Ann. Hum. Gen. 2005. V. 69. № 4. P. 413–428. https://doi.org/10.1046/j.1529-8817.2005.00167.x

  29. Cheng J., Makielski J.C., Yuan P. et al. Sudden unexplained nocturnal death syndrome in Southern China: An epidemiological survey and SCN5A gene screening // Am. J. Forensic Med. Pathol. 2011. V. 32. № 4. P. 359–363. https://doi.org/10.1097/PAF.0b013e3181d03d02

  30. Park H.S., Kim Y.N., Lee Y.S. et al. Genetic analysis of SCN5A in Korean patients associated with atrioventricular conduction block // Genomics Inform. 2012. V. 10. № 2. P. 110–116. https://doi.org/10.5808/GI.2012.10.2.110

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Генетика

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал