Генетика, 2022, T. 58, № 1, стр. 68-75
Распространенность полиморфных вариантов гена ABCB1 среди коренных популяций Сибири
Т. А. Баирова 1, *, Н. В. Немчинова 1, Е. В. Беляева 1, А. Ю. Самбялова 1, О. А. Ершова 1, Л. В. Рычкова 1
1 Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека
664003 Иркутск, Россия
* E-mail: tbairova38@mail.ru
Поступила в редакцию 17.02.2021
После доработки 27.04.2021
Принята к публикации 12.05.2021
- EDN: KGOEAF
- DOI: 10.31857/S0016675821110023
Аннотация
Проведен сравнительный анализ распространенности генотипов и аллелей полиморфных вариантов C3435T и C1236T гена множественной лекарственной устойчивости (ABCB1) среди подростков популяций коренных народов Северной Азии: тофаларов, эвенков, сойтов. Выборка включала 86 человек (26 тофаларов, 38 эвенков, 22 сойота). Средний возраст обследованных составил: у сойотов – 14 лет, эвенков – 13 лет, тофаларов – 12 лет. Для идентификации генотипов по изученным полиморфным вариантам использовали метод полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. 3435СС-генотип и 1236СС-генотип ABCB1 ассоциированы с фармакорезистентностью. В выборках сойотов, эвенков и тофаларов частота CC-генотипа составила 31.82, 18.42 и 15.38% соответственно. Частота аллеля 3435С гена ABCB1 составила 0.59, 0.46 и 0.52 соответственно. Частота 1236СС-генотипа ABCB1 у сойотов составила 22.73%, эвенков – 18.42%, тофаларов – 7.69%. Частота аллеля 1236С гена ABCB1 у сойотов, эвенков и тофаларов составила соответственно 0.55, 0.58 и 0.54. Определение вариантов гена имеет значение для прогнозирования чувствительности к ксенобиотикам, в том числе к лекарственной терапии. Сходство частот вариантов ABCB1 у коренных народов Северной Азии с таковыми в других азиатских и европейских популяциях позволяет рассматривать возможность применения стандартов и схем терапии заболеваний с использованием препаратов – субстратов P‑гликопротеина.
Эффективность лекарственной терапии связывают с функционированием продуктов генов множественной лекарственной устойчивости (Multidrug Drug Resistance, MDR1, в новой номенклатуре ATP BindingCassette, ABCB1) – представителя семейства АВС-транспортеров. К одному из широко представленных в организме АВС-транспортеру относят Р-гликопротеин (P-gp) – мультиспецифический эффлюксный переносчик эндогенных соединений (стероидные гормоны, липиды, факторы активации тромбоцитов, альдостерон, β-амилоид, пептиды и различные интерлейкины) [1], лекарств и ксенобиотиков с различными структурами: противоопухолевые препараты, антигистаминные препараты, нейролептики, антидепрессанты, противосудорожные препараты, антимикробные и антиретровирусные препараты и др. [1–5]. P-gp обнаруживают на апикальной мембране эндотелиоцитов гистогематических барьеров [6].
ABCB1 кодирует Р-гликопротеин, располагается на 7-й хромосоме, регион q21.12, содержит 28 экзонов [7]. ABCB1 полиморфен, описано 648 вариантов [8]. Хорошо изучены расположенные в промоторе cинонимичные (не связанные с изменениями аминокислотной последовательности) однонуклеотидные замены C3435T (rs1045642), C1236T (rs1128503) из-за их высокой встречаемости в популяциях, доказанной роли в обеспечении транспорта эндогенных и токсичных экзогенных соединений, гомеостазе иммунокомпетентных клеток, роли в патогенезе заболеваний [9–13].
Данные однонуклеотидные замены связаны с измененной функциональной активностью P-gp. Так, сотрудниками Техасского университета показано, что носительство 1236TT-генотипа ассоциировано со снижением экспрессии белка P-gp в плаценте на 11%, а 3435ТT-генотипа – на 16% в сравнении с носителями СС-генотипов [14]. По данным D. Wang с соавт. экспрессия мРНК аллеля 3435C в печени значительно выше, чем у аллеля 3435T [15].
С другой стороны, результаты метаанализа с участием 1036 пациентов не продемонстрировали корреляции между C3435T и измененной фармакокинетикой субстрата P-gp – иммунодепрессанта циклоспорина [16].
В отношении связи C1236T с фармакокинетикой лекарственных препаратов мнения разнятся: если одни исследователи сообщают о наличии ассоциации носительства данного однонуклеотидного полиморфизма с фармакокинетикой [17], то другие отрицают [18].
Не наблюдалось взаимосвязи гаплотипа 3435CT-G2677TA-1236СT с транспортом субстратов P-gp – сердечного гликозида дигоксина и цитостатика иматиниба [19]. Результаты исследования о влиянии C3435T и C1236T на метаболизм лекарственных средств противоречивы; механизм, с помощью которого экспрессия АВСВ1 регулируется, остается неясным [20]. Некоторые авторы основную роль в аллельной изменчивости экспрессии обоих вариантов ABCB1 определяют изменением вторичной структуры мРНК [15, 20], другие – ее третичной структуры [21, 22].
Распространенность C3435T и C1236T варьирует в разных этносах и расах, что может определять вариативность терапии лекарственными препаратами, транспорт которых осуществляется P-gp [23, 24]. Однако не известна распространенность указанных полиморфных вариантов среди некоторых коренных народов Северной Азии. Это побудило нас провести данное исследование.
Цель работы – проведение сравнительного анализа распространенности генотипов и аллелей полиморфных вариантов гена множественной лекарственной устойчивости (ABCB1) среди подростков коренных малочисленных популяций Северной Азии: сойотов, эвенков, тофаларов.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В исследовании приняли участие 86 добровольцев из коренных этногрупп Сибири (тофаларов – 26 человек, эвенков – 38, сойотов – 22), проживающих на территории Иркутской области и Республики Бурятия. Исследованные коренные народы Сибири относятся к монголоидной расе, входят в состав малой североазиатской расы, но принадлежат к разным антропологическим типам: сойты и эвенки – к байкальскому, тофалары – к катаганскому. Эвенки и тофалары относятся к малочисленным народам России (постановление Правительства РФ от 24 марта 2000 г. № 255). Для всех народов характерен традиционный природоресурсный тип хозяйствования.
Средний возраст обследованных составил: у сойотов – 14 (12.5–15.5) лет, эвенков – 13 (11–15) лет, тофаларов – 12 (11.5–15) лет. В проведенное исследование не включали родственников, по крайней мере в трех поколениях. Этническая принадлежность добровольцев устанавливалась на основании оценки генеалогии участника исследования по обеим родительским линиям до третьего поколения с помощью анкетирования.
Экспедиционные работы были проведены в 2009–2015 гг. в населенных пунктах, выбор которых определялся этническим составом населения, согласно данным Всероссийской переписи 2010 г., в том числе:
1) в пос. Орлик, Хужир, Сорок Окинского района Бурятии – территории компактного проживания сойотов. Согласно данным Всероссийской переписи населения (2010 г.) в России проживает 3608 сойотов. Сойоты являются потомками саянских самодийцев – древнейшего населения Восточных Саян. Говорили на вымершем сейчас языке, который относился к самодийской группе уральской языковой семьи. Впоследствии были подвержены тюркизации и перешли на близкий тувинскому сойотско-цаатанский язык.
2) в пос. Алыгжер, Нерха, Верхняя Гутара Нижнеудинского района Иркутской области (Тофаларии) – территории компактного проживания тофаларов. Согласно данным Всероссийской переписи населения (2010 г.) в России проживает 762 тофалара. В настоящее время тофалары проживают на территории Восточных Саян в пределах трех муниципальных образований, объединенных историко-культурным названием Тофалария и расположенных на юге Иркутской области, в труднопроходимой местности. Связи с областным центром г. Иркутском нет. Связь с районным центром г. Нижнеудинском осуществляется посредством малой авиации, сообщение между населенными пунктами – с использованием конного и авиатранспорта. Тофаларский язык принадлежит к саянской ветви восточно-тюркских языков.
3) в пос. Ербогачен Катангского района Иркутской области – территория компактного проживания эвенков, удаленная от областного центра г. Иркутска на расстоянии 1815 км. Связь с областным центром осуществляется посредством малой авиации, однако во время непогоды взлетно-посадочная грунтовая полоса размывается и связь прекращается. Согласно данным Всероссийской переписи населения (2010 г.), в России проживает 38 396 представителей этого этноса, из которых 1272 человек проживают на территории севера Иркутской области, в Катангском, Качугском, Казачинско-Ленском районах. Язык – эвенкийский. Принадлежит к тунгусо-маньчжурской группе алтайской языковой семьи (рис. 1).
В работе с подростками соблюдались этические принципы, предъявляемые Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (World Medical Association Declaration of Helsinki 1964 г. в редакции 2013 г. (изменения внесены на 64-й Генеральной Ассамблее ВМАЮ, Бразилия)). Все участники исследования информированы о научной направленности исследования и дали свое согласие на участие в совместной работе.
Материалом для молекулярно-генетического исследования являлась ДНК, экстракцию которой проводили из цельной венозной крови. Образцы крови забирали из локтевой вены натощак в пробирки с антикоагулянтом (6%-й раствор этилендиаминтетрауксусной кислоты; ГОСТ 10652-73). Для выделения ДНК использовали наборы реагентов ДНК-сорб-В (ООО “НекстБио”, Россия). Экстракцию ДНК осуществляли согласно протоколу производителя набора реагентов. Типирование полиморфных вариантов C3435T и C1236T гена ABCB1 осуществляли с помощью метода полимеразной цепной реакции с детекцией результатов в режиме “реального времени” на амплификаторе ДТ-Прайм (ООО “НПО ДНК-Технология”, Россия). Для амплификации полиморфных вариантов гена ABCB1 были использованы “Набор реагентов для определения полиморфизма C1236T MDR1 (rs1128503)” и “Набор реагентов для определения полиморфизма С3435Т MDR (rs1045642)” (ООО “Синтол”, Россия). Амплификацию и детекцию результатов осуществляли в соответствии с протоколом производителя наборов реагентов.
Для обработки полученных данных применяли методы математической статистики, реализованные в лицензионном интегрированном статистическом пакете комплексной обработки данных STATISTICA 6.0. Для оценки соответствия распределения генотипов ожидаемым значениям использовали равновесие Харди–Вайнберга (онлайн-калькулятор OEGE Hardy–Weinberg Equilibrium). Для сравнения частоты аллелей и генотипов между анализируемыми группами использовали z-критерий. Различия считались статистически значимыми при p < 0.05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Распределение частот генотипов и С-аллелей полиморфных вариантов C3435T и C1236T в исследуемых выборках подростков представлено в табл. 1.
Таблица 1.
Распределение частоты генотипов и аллелей полиморфных вариантов C3435T и C1236T ABCB1 в популяционных выборках подростков
| Популяционные выборки | N | Генотип CC, абс (%) | Генотип CT, абс (%) | Генотип TT, абс (%) | Аллель С, % | He | Ho | χ2 | Соответствие равновесию Харди–Вайнберга |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| С3435T | |||||||||
| Сойоты | 22 | 7 (31.82) | 12 (54.55) | 3 (13.64) | 59.09 | 0.4835 ± 0.0305 | 0.5455 ± 0.1062 | 0.36 | p > 0.05 |
| Эвенки | 38 | 7 (18.42) | 21 (55.26) | 10 (26.32) | 46.05 | 0.4969 ± 0.0128 | 0.5526 ± 0.0807 | 0.44 | p > 0.05 |
| Тофалары | 26 | 4 (15.38) | 19 (73.08) | 3 (11.54) | 51.92 | 0.4993 ± 0.0144 | 0.7308 ± 0.087 | 6.59 | p < 0.05 |
| C1236Т | |||||||||
| Сойоты | 22 | 5 (22.73) | 14 (63.64) | 3 (13.64) | 54.55 | 0.4959 ± 0.0206 | 0.6364 ± 0.1026 | 1.81 | p > 0.05 |
| Эвенки | 38 | 7 (18.42) | 30 (78.95) | 1 (2.63) | 57.89 | 0.4875 ± 0.0198 | 0.7895 ± 0.0661 | 14.6 | p < 0.001 |
| Тофалары | 26 | 2 (7.69) | 24 (92.31) | 0 | 53.85 | 0.497 ± 0.017 | 0.9231 ± 0.0523 | 15.5 | p < 0.001 |
Распределение генотипов изученных полиморфных вариантов гена ABCB1 выявило отклонение от закона Харди–Вайнберга (Ха–В) в выборках тофаларов (оба полиморфных варианта) и эвенков (полиморфный вариант C1236Т). Во всех случаях отклонения от соответствия закону Ха–В связаны с увеличением частоты гетерозигот. Сравнительный анализ распределения частот генотипов не выявил статистически значимых отличий между изучаемыми выборками как для полиморфного варианта C3435T (χ2 = 4.928; d.f. = 4; p = 0.295), так и для полиморфного варианта C1236T (χ2 = 8.447; d.f. = 4; p = 0.077) гена ABCB1. При сравнительном анализе частот аллелей статистически значимых отличий также не обнаружено ни для полиморфного варианта C3435T (χ2 = 1.913; d.f. = 2; p = 0.384), ни для полиморфного варианта C1236T (χ2 = 0.244; d.f. = 2; p = 0.885) гена ABCB1. Результаты сравнительного анализа распространенности 3435C и 1236C гена ABCB1 в популяциях Азии представлены в табл. 2.
Таблица 2.
Сопоставление частотных характеристик распространенности предковых С-аллелей полиморфных вариантов C3435T и C1236T ABCB1 с аналогичными данными в других популяциях Азии
| Популяции [ссылка] | С3435T (%) | C1236T (%) | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| N | C-al., % | эвенки (46.05) |
сойоты (59.90) |
тофалары (51.92) |
N | C-al., % | эвенки (57.89) |
сойоты (54.55) |
тофалары (53.85) |
|
| Вьетнам [8] | 99 | 40.4 | z = 0.712 p = 0.477 |
z = 2.189 p = 0.029 |
z = 1.337 p = 0.181 |
99 | 57.6 | z = –0.093 p = 0.926 |
z = 0.201 p = 0.840 |
z = 0.329 p = 0.742 |
| Япония [8] | 104 | 48.1 | z = 0.172 p = 0.863 |
z = 1.256 p = 0.209 |
z = 0.338 p = 0.736 |
104 | 60.1 | z = 0.199 p = 0.842 |
z = 0.512 p = 0.609 |
z = 0.662 p = 0.508 |
| Китай, Пекин [8] | 103 | 37.9 | z = 1.102 p = 0.270 |
z = 2.518 p = 0.012 |
z = 1.681 p = 0.093 |
103 | 69.9 | z = 1.756 p = 0.079 |
z = 1.792 p = 0.073 |
z = 2.029 p = 0.042 |
| Тыва [25] | 142 | 43 | z = 0.346 p = 0.729 |
z = 1.933 p = 0.053 |
z = 1.036 p = 0.299 |
142 | 46 | z = 1.713 p = 0.087 |
z = 0.895 p = 0.371 |
z = 0.891 p = 0.373 |
| Чукчи [26] | 77 | 39.0 | z = 0.879 p = 0.379 |
z = 2.293 p = 0.022 |
z = 1.468 p = 0.142 |
77 | 40.9 | z = 2.289 p = 0.022 |
z = 1.437 p = 0.151 |
z = 1.464 p = 0.143 |
| Эвены [26] | 48 | 32.3 | z = 1.684 p = 0.092 |
z = 2.896 p = 0.004 |
z = 2.156 p = 0.031 |
48 | 45.8 | z = 1.422 p = 0.155 |
z = 0.780 p = 0.436 |
z = 0.763 p = 0.445 |
| Нанайцы [27] | 140 | 55.0 | z = 1.386 p = 0.165 |
z = 1.508 p = 0.612 |
z = 0.409 p = 0.682 |
– | – | – | – | – |
| Северные киргизы [25] | 41 | 43 | z = 0.225 p = 0.822 |
z = 1.622 p = 0.105 |
z = 0.831 p = 0.406 |
41 | 40 | z = 2.089 p = 0.037 |
z = 0.377 p = 0.169 |
z = 1.391 p = 0.164 |
| Южные киргизы [25] | 44 | 49 | z = 0.220 p = 0.826 |
z = 0.997 p = 0.319 |
z = 0.159 p = 0.874 |
44 | 43 | z = 1.745 p = 0.081 |
z = 1.069 p = 0.285 |
z = 1.068 p = 0.286 |
| Казахи [26] | 100 | 56.0 | z = 1.345 p = 0.179 |
z = 0.305 p = 0.761 |
z = 0.371 p = 0.711 |
100 | 41.0 | z = 2.381 p = 0.017 |
z = 1.474 p = 0.141 |
z = 1.508 p = 0.132 |
| Узбеки [28] | 60 | 76.6 | z = 3.568 p < 0.001 |
z = 2.373 p = 0.018 |
z = 1.656 p = 0.096 |
60 | 26.7 | z = 6.595 p < 0.001 |
z = 7.644 p < 0.001 |
z = 5.593 p < 0.001 |
| Пакистан [8] | 96 | 51.0 | z = 0.595 p = 0.552 |
z = 0.899 p = 0.369 |
z = –0.039 p = 0.969 |
96 | 53.1 | z = 0.574 p = 0.566 |
z = 0.006 p = 0.995 |
z = –0.061 p = 0.952 |
| Индийцы (Британия) [8] | 102 | 59.3 | z = 1.850 p = 0.064 |
z = –0.096 p = 0.924 |
z = 0.805 p = 0.421 |
102 | 59.3 | z = 0.077 p = 0.939 |
z = 0.411 p = 0.681 |
z = 0.554 p = 0.580 |
| Бангладеш [8] | 86 | 61.0 | z = 2.05 p = 0.04 |
z = –0.040 p = 0.968 |
z = 1.005 p = 0.315 |
86 | 62.8 | z = 0.620 p = 0.536 |
z = 0.855 p = 0.393 |
z = 1.030 p = 0.303 |
Сравнительный анализ распространенности полиморфных вариантов C3435T и C1236T гена ABCB1 свидетельствует о различиях распространенности аллелей между эвенками и узбеками за счет большей частоты встречаемости предкового аллеля 3435C у узбеков. Распространенность аллеля 1236C выше среди изучаемых коренных народов Сибири, чем у коренных жителей Узбекистана.
ОБСУЖДЕНИЕ
Мы описали распределение частот генотипов и аллелей полиморфных вариантов C3435T и C1236T гена ABCB1 в выборках малых коренных народов Северной Азии: тофаларов, эвенков, сойотов. Выявлено отклонение от равновесия Ха–В в выборках тофаларов и эвенков в сторону увеличения частоты гетерозигот, что, вероятно, обусловлено высокой частотой межэтнических браков и метисацией коренного населения, несмотря на отсутствие указаний респондентов на данный факт. О высокой метисации среди тофаларов указывают сотрудники Института цитологии и генетики СО РАН, свидетельствующие, что доля браков с пришлым населением высока и составляла по состоянию на 1990-й год до 50% [29]. Отсутствие данных по другим изучаемым этносам позволяет нам обратиться к результатам Всероссийской переписи населения, зарегистрировавшей 12% этнически смешанных браков в Российской Федерации [30], что могло отразиться на популяционно-генетических процессах коренных малочисленных народов Северной Азии. Высокая частота гетерозигот позволяет, с одной стороны, стабилизировать генофонд, с другой, поддержать наследственное разнообразие в малой популяции. Как указывал в 1962 г. Алан Робертсон, гетерозиготное преимущество – это “сила, поддерживающая генетическую изменчивость в популяциях” [31].
Полученные данные по частотам С-аллелей полиморфных вариантов C3435T и C1236T среди коренных популяций Северной Азии находятся в пределах вариаций частот этих аллелей среди представителей разных рас, кроме африканцев, частота предкового С-аллеля обоих полиморфных вариантов у жителей достигает 85–91% (р > 0.05) [32] (табл. 3).
Таблица 3.
Сопоставление частотных характеристик распространенности предковых С-аллелей полиморфных вариантов C3435T и C1236T ABCB1 с аналогичными данными в популяциях Европы, Африки и Латинской Америки
| Популяции [8] | C3435T (%) | C1236T (%) | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| N | C-al., % | эвенки (46.05) |
сойоты (59.90) |
тофалары (51.92) |
N | C-al., % | эвенки (57.89) |
сойоты (54.55) |
тофалары (53.85) |
|
| Европа | ||||||||||
| Италия | 107 | 53.3 | z = 0.579 p = 0.562 |
z = 0.331 p = 0.741 |
z = –0.093 p = 0.926 |
107 | 57.9 | z = –0.190 p = 0.849 |
z = 0.053 p = 0.958 |
z = 0.153 p = 0.878 |
| Британия, Шотландия | 91 | 47.3 | z = –0.064 p = 0.949 |
z = 0.823 p = 0.410 |
z = 0.193 p = 0.847 |
91 | 57.7 | z = –0.176 p = 0.861 |
z = 0.028 p = 0.978 |
z = 0.125 p = 0.900 |
| Финляндия | 99 | 42.4 | z = 0.193 p = 0.847 |
z = 1.254 p = 0.210 |
z = 0.648 p = 0.517 |
99 | 57.1 | z = –0.109 p = 0.913 |
z = –0.020 p = 0.984 |
z = 0.075 p = 0.940 |
| Русские | 90 | 57 | z = 0.941 p = 0.347 |
z = 0.006 p = 0.995 |
z = 0.235 p = 0.814 |
90 | 45 | z = 1.139 p = 0.255 |
z = 0.566 p = 0.571 |
z = 0.573 p = 0.566 |
| Африка | ||||||||||
| Нигерия | 99 | 88.3 | z = 5.003 p < 0.001 |
z = 2.903 p = 0.004 |
z = 3.906 p < 0.001 |
99 | 89.9 | z = 4.034 p < 0.001 |
z = 3.721 p < 0.001 |
z = 4.007 p < 0.001 |
| Гамбия | 113 | 81.0 | z = 3.951 p < 0.001 |
z = 1.891 p = 0.059 |
z = 2.858 p = 0.004 |
113 | 83.6 | z = 3.041 p = 0.002 |
z = 2.768 p = 0.006 |
z = 3.041 p = 0.002 |
| Кения | 99 | 85.9 | z = 4.593 p < 0.001 |
z = 2.520 p = 0.012 |
z = 3.505 p < 0.001 |
99 | 88.9 | z = 3.846 p < 0.001 |
z = 3.538 p < 0.001 |
z = 3.821 p < 0.001 |
| Латинская Америка | ||||||||||
| Пуэрто-Рико | 104 | 57.2 | z = 0.990 p = 0.322 |
z = –0.005 p = 0.996 |
z = 0.264 p = 0.792 |
104 | 59.6 | z = –0.009 p = 0.993 |
z = 0.199 p = 0.842 |
z = 0.310 p = 0.757 |
| Мексиканцы (США) | 64 | 52.3 | z = 0.406 p = 0.685 |
z = 0.369 p = 0.712 |
z = –0.200 p = 0.841 |
64 | 53.1 | z = 0.264 p = 0.792 |
z = –0.130 p = 0.896 |
z = –0.168 p = 0.866 |
| Колумбия | 94 | 55.9 | z = 0.834 p = 0.404 |
z = 0.102 p = 0.919 |
z = 0.138 p = 0.890 |
94 | 57.4 | z = –0.143 p = 0.886 |
z = 0.004 p = 0.997 |
z = 0.100 p = 0.921 |
| Перу | 85 | 62.4 | z = 1.497 p = 0.134 |
z = –0.031 p = 0.975 |
z = 0.726 p = 0.468 |
85 | 67.1 | z = 0.781 p = 0.435 |
z = 0.847 p = 0.397 |
z = 0.998 p = 0.318 |
Имеется малое количество данных о генофонде популяций Сибири, особенно о генофонде малочисленных коренных этнических групп: сойотов, тофаларов, эвенков, в том числе о частотах генов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков [33, 34]. Результаты представленного исследования свидетельствуют о сопоставимости частот предковых С-аллелей полиморфных вариантов C1236T и C3435T в изученных выборках с аналогичными данными в популяциях Европы, Латинской Америки и Азии [8]. Однако наши выводы следует считать предварительными из-за малочисленности изученных выборок, тем не менее полученные нами данные указывают на применимость у представителей коренных малочисленных народов Северной Азии стандартных клинических схем лечения с использованием препаратов, транспорт которых осуществляется системой P-gp.
Таким образом, сравнительный анализ частот аллелей и генотипов указывает на отсутствие статистически значимых различий встречаемости предковых С-аллелей полиморфных вариантов C1236T и C3435T как между выборками коренных популяций Северной Азии (сойтов, эвенков, тофаларов), так и с популяциями Европы, Азии и Латинской Америки. Сходство частот аллелей коренных народов Северной Азии с азиатскими и европейскими популяциями дает возможность применить использование общепринятых клинических рекомендаций для назначения лекарств – субстратов P-gp у представителей малочисленных коренных народов Северной Азии.
Все процедуры, выполненные в исследовании с участием людей, соответствуют этическим стандартам институционального и/или национального комитета по исследовательской этике и Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям или сопоставимым нормам этики.
От каждого из включенных в исследование участников было получено информированное добровольное согласие.
Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.
Список литературы
Sharom F.J. ABC multidrug transporters: structure, function and role in chemoresistance // Pharmacogenomics. 2008. V. 9. № 1. P. 105–127. https://doi.org/10.2217/14622416.9.1.105
Sarginson J.E., Lazzeroni L.C., Ryan H.S. et al. ABCB1 (MDR1) polymorphisms and antidepressant response in geriatric depression // Pharmacogenetics and Genomics. 2010. V. 20. № 8. P. 467–475. https://doi.org/10.1097/FPC.0b013e32833b593a
Sun J., He Z.G., Cheng G. et al. Multidrug resistance P‑glycoprotein: Crucial significance in drug disposition and interaction // Med. Sci. Monit. 2004. V. 10. № 1. P. RA5–RA14.
Marques P., Courand P.Y., Gouin-Thibault I. et al. P‑glycoprotein influences urinary excretion of aldosterone in healthy individuals // J. Hypertension. 2019. V. 37. № 11. P. 2225–2231. https://doi.org/10.1097/HJH.0000000000002150
Gameiro M., Silva R., Rocha-Pereira C. et al. Cellular models and in vitro assays for the screening of modulators of P-gp, MRP1 and BCRP // Molecules. 2017. V. 22. № 4. P. 600. https://doi.org/10.3390/molecules22040600
Якушева Е.Н., Черных И.В., Бирюкова А.С. Характеристика гликопротеина-Р как белка транспортера лекарственных веществ // Рос. мед.-биол. вестн. им. акад. И.П. Павлова. 2011. № 3. С. 142–146.
Callaghan R., Berridge G., Ferry D.R., Higgins C.F. The functional purification of P-glycoprotein is dependent on maintenance of a lipid–protein interface // BiochimBiophysActa. 1997. V. 1328. № 2. P. 109. https://doi.org/10.1016/s0005-2736(97)00079-5
https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene= ABCB1&keywords=ABCB1
Ahmed S.S., Husain R.A., Kumar S., Ramakrishnan V. Association between MDR1 gene polymorphisms and Parkinson’s disease in Asian and Caucasian populations: a meta-analysis // J. Neurol. Sci. 2016. V. 368. P. 255–262. https://doi.org/10.1016/j.jns.2016.07.041
Wang J., Wang B., Bi J. et al. MDR1 gene C3435T polymorphism and cancer risk: A meta-analysis of 34 case–control studies // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2012. V. 138. № 6. P. 979–989. https://doi.org/10.1007/s00432-012-1171-9
Zaorska K., Zawierucha P., Świerczewska M. et al. Prediction of steroid resistance and steroid dependence in nephrotic syndrome children // J. Transl. Med. 2021. V. 19. № 1. P. 1–13. https://doi.org/10.1186/s12967-021-02790-w
Bossennec M., Di Roio A., Caux C., Ménétrier-Caux C. MDR1 in immunity: friend or foe? // OncoImmunology. 2018. V. 7. № 12. P. e1499388. https://doi.org/10.1080/2162402X.2018.1499388
Marzolini C., Paus E., Buclin T., Kim R.B. Polymorphisms in human MDR1 (P-glycoprotein): Recent advances and clinical relevance // Clin Pharmacol. Ther. 2004. V. 75. № 1. P. 13–33. https://doi.org/10.1016/j.clpt.2003.09.012
Hemauer S.J., Nanovskaya T.N., Abdel-Rahman S.Z. et al. Modulation of human placental P-glycoprotein expression and activity by MDR1 gene polymorphisms // Biochem. Pharmacol. 2010. V. 79. № 6. P. 921–925. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2009.10.026
Wang D., Johnson A.D., Papp A.C. et al. Multidrug resistance polypeptide 1 (MDR1, ABCB1) variant 3435C>T affects mRNA stability // Pharmacogenet. Genomics. 2005. V. 15. № 10. P. 693–704. https://doi.org/10.1097/01.fpc.0000178311.02878.83
Jiang Z.P., Wang Y.R., Xu P. et al. Meta-analysis of the effect of MDR1 C3435T polymorphism on cyclosporine pharmacokinetics // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2008. V. 103. № 5. P. 433–444. https://doi.org/10.1111/j.1742-7843.2008.00300.x
Qiu F., He X.J., Sun Y.X. et al. Influence of ABCB1, CYP3A4*18B and CYP3A5*3 polymorphisms on cyclosporine A pharmacokinetics in bone marrow transplant recipients // Pharmacol Rep. 2011. V. 63. № 3. P. 815–825. https://doi.org/10.1016/s1734-1140(11)70594-1
Haufroid V., Mourad M., Van Kerckhove V. et al. The effect of CYP3A5 and MDR1 (ABCB1) polymorphisms on cyclosporine and tacrolimus dose requirements and trough blood levels in stable renal transplant patients // Pharmacogenetics. 2004. V. 14. № 3. P. 147–154. https://doi.org/10.1097/00008571-200403000-00002
Dickens D., Owen A., Alfirevic A., Pirmohamed M. ABCB1 single nucleotide polymorphisms (1236C>T, 2677G>T, and 3435C>T) do not affect transport activity of human P-glycoprotein // Pharmacogenet. Genomics. 2013. V. 23. № 6. P. 314–323. https://doi.org/10.1097/FPC.0b013e328360d10c
Antonio-Andrés G., Rangel-Santiago J., Tirado-Rodríguez B. et al. Role of Yin Yang-1 (YY1) in the transcription regulation of the multi-drug resistance (MDR1) gene // Leuk. Lymphoma. 2018. V. 59. № 11. P. 2628–2638. https://doi.org/10.1080/10428194.2018.1448083
Kimchi-Sarfaty C., Oh J.M., Kim I.W. et al. A “silent” polymorphism in the MDR1 gene changes substrate specificity // Science. 2007. V. 315. № 5811. P. 525–528. https://doi.org/10.1126/science.1135308
Hung C.C., Chen C.C., Lin C.J., Liou H.H. Functional evaluation of polymorphisms in the human ABCB1 gene and the impact on clinical responses of antiepileptic drugs // Pharmacogenet. Genomics. 2008. V. 18. № 5. P. 390–402. https://doi.org/10.1097/FPC.0b013e3282f85e36
Ameyaw M.M., Regateiro F., Li T. et al. MDR1 pharmacogenetics: Frequency of the C3435T mutation in exon 26 is significantly influenced by ethnicity // Pharmacogenetics. 2001. V. 11. № 3. P. 217–221. https://doi.org/10.1097/00008571-200104000-00005
Mirzaev K.B., Fedorinov D.S., Ivashchenko D.V., Sychev D.A. ADME pharmacogenetics: future outlook for Russia // Pharmacogenomics. 2019. V. 20. № 11. P. 847–865. https://doi.org/10.2217/pgs-2019-0013
Pels Y.R., Marusin A.V., Spiridonova M.G., Stepanov V.A. Polymorphism of the human MDR1 gene in Siberian and Central Asian populations // Mol. Biol. 2007. V. 41. № 6. P. 894–900. https://doi.org/10.1134/S0026893307060040
Игнатьев И.В. Полиморфизм гена MDR1: популяционные и фармакогенетические аспекты: Дис. … канд. биол. наук. М.: ГУНЦ Биомед. технологий РАМН, 2007. 108 с.
Sychev D.A., Shuev G.N., Suleymanov S.S. et al. Comparison of CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ABCB1, and SLCO1B1 gene-polymorphism frequency in Russian and Nanai populations // Pharmgenomics Pers Med. 2017. V. 10. P. 93–99. https://doi.org/10.2147/pgpm.s129665
Tuychibaeva N.M., Karimov Kh.Ya., Alimkhodjaeva P.R. et al. ABCB1 gene C3435T and C1236T polymorphisms among patients with pharmacoresistant epilepsy and healthy individuals // Intern. J. BioMedicine. 2014. V. 4. № 4. P. 209–212.
Гольцова Т.В., Осипова Л.П. Генетико-демографическая структура популяций коренных народов Сибири в связи с проблемами микроэволюции // Информ. вестник ВОГиС. 2006. Т. 10. № 1. С. 126–154.
Сороко Е.Л. Этнически смешанные супружеские пары в Российской Федерации // Демографич. обозрение. 2014. Т. 1. № 4. С. 96–123.
Robertson A. Selection for heterozygotes in small populations // Genetics. 1962. V. 47. № 9. P. 1291–1300.
http://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Variation/Po-pulation?db=core;r=7:87508829-87509829
Bairova T.A., Ershova O.A., Kolesnikov S.I., Kolesnikova L.I. Frequencies polymorphism of Q192R of the Paraoxonase 1 gene of different ethnic groups of Eastern Siberia // Yakut Med. J. 2020. № 3. P. 70–73. https://doi.org/10.25789/YMJ.2020.71.19
Самбялова А.Ю., Баирова Т.А., Беляева Е.В. и др. Полиморфизм генов CYP2C9, CYP4F2, VKORC1 в популяции бурят // Генетика. 2020. Т. 56. № 12. С. 1426–1433.
Дополнительные материалы отсутствуют.
Пн.-пт.: 10.00-19.00