1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Генетика
  4. T. 58, № 2, 2022

Генетика, 2022, T. 58, № 2, стр. 187-198

Изучение роли полиморфизма генов репарации ДНК в формировании предрасположенности к развитию рака легкого у женщин

Р. А. Титов 1, *, В. И. Минина 1, 2, **, А. В. Торгунакова 1, В. Ю. Буслаев 1, Е. Н. Воронина 3, А. Ю. Просеков 2, В. А. Титов 4, А. Н. Глушков 1

1 Федеральный исследовательский центр угля и углехимии Сибирского отделения Российской академии наук
650065 Кемерово, Россия

2 Кемеровский государственный университет
650043 Кемерово, Россия

3 Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук
630090 Новосибирск, Россия

4 Кузбасский клинический онкологический диспансер
650036 Кемерово, Россия

* E-mail: ruslan-tito00@rambler.ru
** E-mail: vminina@mail.ru

Поступила в редакцию 16.04.2021
После доработки 30.07.2021
Принята к публикации 24.08.2021

Полный текст (PDF)

Аннотация

Обследованы 522 женщины русской национальности, проживающие в Кемеровской области России, в том числе 273 больные раком легкого и 249 женщин близкого возраста, не имеющих признаков онкологических заболеваний. Проведен сравнительный анализ полиморфных вариантов генов репарации ДНК APEX1 444T>G (rs1130409), XRCC1 1839G>A (rs25489), hOGG1 977C>G (rs1052133), XPD 2251Т>G (rs13181), XPG 3310G>C (rs17655), XPC 2815A>C (rs2228001) у больных раком легкого и индивидов, не имеющих онкологических заболеваний, проживающих в той же местности. Анализ однолокусных эффектов показал значимые связи между риском рака легкого и вариантами гена XPC 2815A>C (rs2228001) (OR = 0.56, CI: 0.39–0.81, p = 0.0018) в общей группе, гена APEX1 444T>G (rs1130409) (OR = 0.15, CI: 0.03–0.67, p = 0.0027) в группе курящих, генов XPC 2815A>C (rs2228001) (OR = 0.36, CI: 0.18–0.69, p = 0.0051) и hOGG1 977C>G (rs1052133) (OR = 0.57, CI: 0.38–0.85, p = = 0.0055) в группе некурящих. MDR-aнализ ген-генных взаимодействий показал, что гены XPD 2251Т>G и XPC 2815A>C, APEX1 444T>G и XPD 2251Т>G тесно взаимодействуют и взаимно усиливают риск развития рака легкого у женщин Западной Сибири.

Ключевые слова: рак легкого, полиморфизм генов APEX1, XRCC1, hOGG1, XPD, XPG, XPC.

Рак легкого (РЛ), или карцинома легкого, является наиболее распространенной формой онкологических патологий, с которой связан повышенный уровень заболеваемости и смертности среди населения во всем мире. Согласно данным статистики каждый год в мире регистрируют до 1.6 млн новых случаев заболеваний РЛ и около 1.2 млн случаев летальных исходов от этой патологии [1–3]. Известно, что женщины болеют РЛ в целом реже, чем мужчины, однако соотношение заболевших мужчин и женщин меняется с каждым годом, отмечается значительный рост именно женской заболеваемости РЛ [4, 5]. Многие авторы связывают это с действием факторов среды (все больше женщин курят, подвергаются воздействию промышленных и бытовых канцерогенов) и с большей чувствительностью организма женщины к действию таких факторов. Воздействие женских половых гормонов нередко рассматривают как дополнительный фактор канцерогенного риска [6, 7].

Нарушения в системе репарации ДНК могут способствовать накоплению мутаций [8, 9]. Формирующийся в таких условиях высокий уровень нестабильности генома является одним из основных факторов риска возникновения злокачественных новообразований [10, 11]. Накопление критических мутаций в ДНК может последовательно вызывать изменения клеточного цикла и апоптоза с развитием злокачественных опухолей [12].

Генотоксичные соединения, присутствующие в большом количестве в окружающей среде промышленных регионов, индуцируют формирование соматических мутаций, ингибируют системы репарации ДНК и тем самым способствуют злокачественной трансформации клеток [13, 14]. В опубликованных нами ранее работах были показаны статистически значимые ассоциации вариантов генов ферментов репарации ДНК с риском развития РЛ у мужчин, проживающих в угледобывающем регионе [15, 16].

Вопрос о влиянии унаследованных вариантов генов ферментов репарации ДНК на риск возникновения РЛ у женщин малоизучен. В связи с этим целью настоящего исследования является изучение вклада полиморфных вариантов генов репарации ДНК APEX1 444T>G (rs1130409), XRCC 1839G>A (rs25489), hOGG1 977C>G (rs1052133), XPD 2251Т>G (rs13181), XPG 3310G>C (rs17655), XPC 2815A>C (rs2228001) в формирование наследственной предрасположенности к РЛ у женщин, проживающих в промышленном угледобывающем регионе России.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Были обследованы 522 женщины, принадлежащие к русской этнической группе, проживающие на территории Кемеровской области РФ. От каждого человека было получено информированное согласие на участие в исследовании. Исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации: этические принципы проведения медицинских исследований с участием человека с поправками 2000 г. и “правилами клинической практики в Российской Федерации”, утвержденными Министерством здравоохранения Российской Федерации 19.06.2003 г. Проведение исследования было утверждено комитетом по этике Института экологии человека Федерального исследовательского центра угля и углехимии СО РАН.

Группы формировались по принципу “случай–контроль” с учетом возраста, пола, этнической принадлежности и влияния факторов среды. Критерии включения: русские, проживание в Кемеровской области с момента рождения, возраст старше 40 лет. Критерии исключения: аллергические, аутоиммунные, наследственные, инфекционные заболевания, родственники с онкозаболеваниями, ранее диагностированный рак в других органах. В первую группу вошли 273 впервые выявленные больные РЛ. Диагноз РЛ устанавливался по результатам клинического, эндоскопического и морфологического обследования на базе Кузбасского областного онкологического диспансера. У 125 человек рак легкого был диагностирован на I или II стадии, а у 148 – на III/IV стадии заболевания. Анализ гистологического материала после операций позволил установить точный патоморфологический диагноз каждого донора. Контрольную группу составили 249 неродственных женщин без онкозаболеваний и без патологии дыхательной системы в анамнезе, проживающих в той же местности. Все здоровые доноры, включенные в контрольную группу, не имели хронических заболеваний, не принимали препаратов с известным мутагенным действием и не проходили рентгенологических процедур в течение трех месяцев до участия в исследовании. Полное описание групп представлено в табл. 1.

Таблица 1.

Характеристика изученных групп

Характеристика групп Женщины
больные РЛ 		Здоровые женщины
Всего обследовано 273 249
Возраст, лет (среднее значение ± стандартное отклонение) 58.5 ± 7.6 54.0 ± 6.9
Статус курения, n (%) курящие 72 (26.4) 46 (18.1)
некурящие 201 (73.4) 202 (81.9)
Гистологические формы опухоли, n (%) аденокарцинома 114 (42)  
плоскоклеточный 65 (24)  
мелкоклеточный 16 (6)  
другие 77 (28)  
Наличие метастаз, n (%) есть 160 (58.6)  
нет 113 (41.4)  

ДНК выделяли из венозной крови по стандартной методике фенольно-хлороформной экстракции [17]. Клетки крови были выделены и лизированы, белковое содержимое клеток гидролизовано протеиназой К (SibEnzyme, Новосибирск, Российская Федерация). Для анализа нами были выбраны полиморфные локусы генов APEX1 444T>G (rs1130409), XRCC1 1839G>A (rs25489), hOGG1 977C>G (rs1052133), XPD 2251Т>G (rs13181), XPG 3310G>C (rs17655), XPC 2815A>C (rs2228001). Частота редкого аллеля в популяциях европеоидов учитывалась по данным базы National Center for Biotechnology Information (http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/). Типирование полиморфных маркеров проводилось с помощью аллель-специфической ПЦР (ООО “Литех НПП”, Москва, Россия). Амплификацию проводили на термоциклере “Терцик” по программе, рекомендованной производителем наборов реагентов. Продукты ПЦР анализировали методом электрофореза в 3%-ном агарозном геле в присутствии бромида этидия с последующей визуализацией фрагментов ДНК в УФ-свете.

Таблица 2.

Последовательности праймеров для полиморфизма генов APEX1, XRCC1, hOGG1, XPD, XPG, XPC

Ген Нуклеотидная замена, SNP Локализация гена Праймер (5' → 3')
APEX1 444T>G
rs1130409		 14q11.2-q12 attgaggtctccacacagcaca
aattctgtttcatttctataggcgag
XRCC1 839G>A
rs25489		 19q13.2 tggggcctggattgctgggtctg
cagcaccactaccacaccctgaagg
hOGG1 977C>G
rs1052133		 3p26.2 ggaaggtgcttggggaat
actgtcactagtctcaccag
XPD (ERCC2) 2251T>G
rs13181		 19q13.32 tcaaacatcctgtccctact
ctgccgattaaaggctgtgga
XPG (ERCC5) 3310G>C
rs17655		 13q33 ttacgtctttgcgacaaattcatt
cattaaagatgaactttcagcat
XPC 2815A>C
rs2228001		 3p25 tcccatttgagaagctgtgag
ttcccatttgagcagctgtgagc

Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакетов прикладных программ: SNPstat (http://bioinfo.iconcologia.net/SNPstats), STATISTICA 10.0, MDR (http://www.multifactordimensionalityreduction.org). Проводили оценку частоты аллелей и генотипов; анализировали соответствие распределения частот генотипов равновесию Харди–Вайнберга; оценивали статистическую значимость различий между группами по частотам аллелей и генотипов для теста χ2 на гомогенность выборок (статистически значимыми считали различия при p < 0.05 с учетом поправки Бонферрони). Логистическую регрессию использовали для выявления ассоциации полиморфных локусов в различных моделях (аддитивной, доминантной, сверхдоминантой, рецессивной, лог-аддитивной) c коррекцией на возраст, статус курения. Для выбора лучшей модели использовали информационный критерий Акайке (AIC). Исследование роли межгенных взаимодействий проводили в программе MDR – Multifactor Dimensionality Reduction (http://www.multifactordimensionalityreduction.org).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Частоты генотипов и аллелей исследованных полиморфных локусов показали соответствие равновесию Харди–Вайнберга как в группе больных раком легкого, так и в группе здоровых (табл. 3).

Таблица 3.

Распределение частот генотипов и аллелей полиморфных локусов генов репарации ДНК в изученных группах женщин

Ген, нуклеотидная замена, SNP Генотипы
и аллели 		Больные РЛ
n (%) 		Здоровые женщины
n (%) 		χ2 p pсor
APEX1
444T>G (rs1130409) 		TT
TG
GG		 74 (27.1)
140 (51.3)
59 (21.6) 		93 (37.4)
123 (49.4)
33 (13.2) 		8.7 0.0128 0.0768
T/G 288 (52.7)/258 (47.3) 309 (62.1)/189 (37.9) 8.2 0.0029 0.0174
pHWE 0.72 0.50      
XRCC1
839G>A (rs25489) 		GG
GA
AA		 202 (74)
64 (23.4)
7 (2.6) 		205 (82.3)
39 (15.7)
5 (2.0) 		4.7 0.0961 0.5766
G/A 468 (85.7)/78 (14.3) 449 (90.2)/49 (9.8) 4.4 0.0358 0.2148
pHWE 0.46 0.07      
hOGG1
977C>G (rs1052133) 		CC
CG
GG		 145 (53.1)
109 (39.9)
9 (7) 		162 (65.1)
74 (29.7)
13 (5.2) 		6.9 0.0311 0.1866
C/G 399 (73.1)/147 (26.9) 398 (79.9)/100 (20.1) 6.3 0.0115 0.069
pHWE 0.88 0.24      
XPD
2251T>G (rs13181) 		TT
TG
GG		 128 (46.9)
121 (44.3)
24 (8.8) 		125 (50.2)
101 (40.6)
23 (9.2) 		0.6 0.7482 4.4892
T/G 377 (69.0)/169 (31.0) 351 (70.5)/147 (29.5) 0.2 0.6629 3.9774
pHWE 0.67 0.76      
XPG
3310G>C
(rs17655) 		GG
GC
CC		 143 (52.4)
111 (40.7)
19 (7) 		145 (58.2)
85 (34.1)
19 (7.6) 		2.0 0.3629 2.1774
G/C 397 (72.7)/149 (27.3) 375 (75.3)/123 (24.7) 0.7 0.3775 2.265
pHWE 0.76 0.23      
XPC
2815A>C
(rs2228001) 		AA
AC
CC		 91 (33.3)
130 (47.6)
52 (19.1) 		117 (46.9)
107 (42.9)
25 (10.0) 		12.8 0.0016 0.0096
A/C 312 (57.1)/234 (42.9) 341 (68.5)/157 (31.5) 13.7 0.0002 0.0012
pHWE 0.71 1.0      

Примечание. pHWE – значимость отличий распределения частот генотипов от равновесия Харди–Вайнберга, p – значимость отличий частоты встречаемости генотипа в группе больных и здоровых, критерий χ2 с поправкой Йетса, pсor – значимость отличий c учетом поправки Бонферрони.

При сравнении изученных групп жительниц Кемеровской области больных РЛ и здоровых были выявлены отличия частот вариантов генов APEX1 444T>G (rs1130409), hOGG1 1977C>G (rs1052133), XRCC1 1839G>A (rs25489), XPC 2815A>C (rs2228001). С учетом поправки на множественные сравнения (поправка Бонферрони) статистически значимыми следует признать отличия распределений аллелей гена APEX1 444T>G и генотипов гена XPC 2815A>C.

Расчеты отношения шансов для различных моделей наследования (табл. 4) показали, что для гена APEX1 444T>G ассоциация с риском РЛ наиболее значимо проявлялась в общей группе (все обследованные) в лог-аддитивной модели наследования (ORadj = 0.71, 95%CI: 0.54–0.92; рadj = = 0.009, AIC 678.2). Для группы некурящих женщин ассоциация значима в лог-аддитивной модели (ORadj = 0.72, 95%CI: 0.54–0.96; рadj = 0.026, AIC 557.7), а в группе курящих в рецессивной модели (ORadj = 0.15, 95%CI: 0.03–0.67; рadj = 0.002, AIC 152.8).

Таблица 4.

Результаты анализа ассоциаций полиморфных локусов генов-кандидатов с риском РЛ у женщин

Ген, нуклеотидная замена, SNP Группа Модель ORadj p pсor AIC
APEX1
444T>G (rs1130409) 		Общая Лог-аддитивная 0.71 (0.54–0.92) 0.0095 0.057 678.2
Курящие Рецессивная 0.15 (0.03–0.67) 0.0027 0.0162 152.8
Некурящие Лог-аддитивная 0.72 (0.54–0.96) 0.026 0.156 557.7
XRCC1
839G>A (rs25489) 		Общая Доминантная 0.55 (0.36–0.87) 0.0082 0.0492 678.1
Курящие Лог-аддитивная 0.48 (0.20–1.16) 0.084 0.504 158.8
Некурящие Сверхдоминантная 0.60 (0.36–0.99) 0.042 0.252 558.6
hOGG1
977C>G (rs1052133) 		Общая Доминантная 0.62 (0.43–0.89) 0.01 0.06 678.4
Курящие Доминантная 0.71 (0.33–1.52) 0.37 2.22 161
Некурящие Доминантная 0.57 (0.38–0.85) 0.0055 0.033 555
XPD
2251T>G (rs13181) 		Общая Сверхдоминантная 0.82 (0.57–1.19) 0.3 1.8 683.9
Курящие Лог-аддитивная 1.25 (0.70–2.23) 0.45 2.7 161.2
Некурящие Доминантная 0.80 (0.54–1.18) 0.25 1.5 561.4
XPG
3310G>C
(rs17655) 		Общая Сверхдоминантная 0.85 (0.58–1.23) 0.38 2.28 684.2
Курящие Лог-аддитивная 1.38 (0.80–2.40) 0.25 1.5 160.5
Некурящие Сверхдоминантная 0.66 (0.44–0.99) 0.046 0.276 558.7
XPC
2815A>C
(rs2228001) 		Общая Доминантная 0.56 (0.39–0.81) 0.0018 0.0108 675.2
Курящие Сверхдоминантная 1.88 (0.88–4.00) 0.1 0.6 159.1
Некурящие Доминантная 0.36 (0.18–0.69) 0.0051 0.0306 548.8

Примечание. ORadj – показатель отношения шансов для редкого аллеля с поправкой на возраст, курение; p – значимость различий между группами; AIC –критерий Акайке.

Для гена XPC 2815A>C наиболее значимые ассоциации проявлялись в доминантной модели наследования в общей группе (ORadj = 0.56, 95%CI: 0.39–0.81; рadj = 0.0018, AIC 675.2) и в доминантной модели в группе некурящих (ORadj = = 0.51, 95%CI: 0.18–0.69; рadj = 0.005, AIC 548.8).

Для гена hOGG 1977C>G наиболее значимые ассоциации проявлялись в доминантной модели наследования в общей группе (ORadj = 0.62, 95%CI: 0.43–0.89; рadj = 0.01, AIC 678.4; рcor = 0.01) и в доминантной модели в группе некурящих (ORadj = = 0.57, 95%CI: 0.38–0.85; рadj = 0.0055, AIC 555).

Для гена XRCC1 1839G>A наиболее значимые ассоциации проявлялись в доминантной модели наследования в общей группе (ORadj = 0.55, 95%CI: 0.36–0.87; рadj= 0.008, AIC 678.1), в сверхдоминантной модели в группе некурящих (ORadj = = 0.60, 95%CI: 0.36–0.99; рadj = 0.042, AIC 558.6).

При изучении отдельных гистологических форм РЛ статистически значимая ассоциация была выявлена только в группе женщин больных немелкоклеточным раком легких. Ассоциация с развитием данного типа РЛ была выявлена для вариантов гена XPC 2815A>C в лог-аддитивной модели (OR = 1.56, 95%CI: 1.17–2.07; р = 0.002).

В результате анализа полиморфизма генов репарации у женщин в связи с риском развития РЛ с метастазами в отдаленные органы были выявлены ассоциации с вариантами гена XRCC1 839G>A в доминантной модели (OR = 2.30, 95%CI: 1.39–3.79; р = 0.0011), гена XPC 2815A>C в лог-аддитивной модели (OR = 1.74, 95%CI: 1.28–2.37; р = 0.0004).

Важным этапом ассоциативных исследований является выявление взаимодействий между генами с целью определения комбинаций полиморфных локусов, которые имеют наибольшую патогенетическую значимость для развития заболевания. В результате анализа межгенных взаимодействий методом MDR были определены две треxлокусные модели, детерминирующие риск развития РЛ у женщин (табл. 5).

Таблица 5.

Анализ межгенных взаимодействий при формировании РЛ у женщин

Сочетания полиморфных локусов в модели Tr.
Bal.
Acc. 		Test. Bal.
Acc. 		Sign Test
(p) 		Se Sp CVC Pre
XPD 2251Т>G
XPG 3310G>C
XPC 2815A>C*		 0.6141 0.5724 0.0018 0.6667 0.4615 10/10 0.6977
APEX1 444T>G
hOGG1 977C>G
XPD 2251Т>G*		 0.6038 0.5500 0.0001 0.4840 0.7192 10/10 0.6741

Примечание. Tr.Bal.Acc. – тренировочная сбалансированная точность. Test.Bal.Acc. – тестируемая сбалансированная точность; Sign Test (p) – тест на значимость; Se – чувствительность; Sp – специфичность; CVС – повторяемость результата; Pre (Precision) – точность модели; * алгоритм полного поиска (Exhaustive search algoritm).

Первая модель включала в себя гены XPD 2251Т>G (rs13181), XPG 3310G>C (rs17655), XPC 2815A>C (rs2228001). Кластерный анализ позволил установить тесное взаимодействие и взаимное усиление эффектов (синергизм) между полиморфными локусами XPD 2251Т>G и XPC 2815A>C, тогда как эффект гена XPG 3310G>C не зависел от других генов, входящих в модель. При этом наибольший вклад в развитие РЛ у женщин определен для гена XPC 2815A>C (H (энтропия) = 1.59%) (рис. 1).

Рис. 1.

Дендрограмма межгенных взаимодействий у женщин больных РЛ. Короткие линии указывают на сильное взаимодействие генных локусов, длинные – на слабую связь; черным цветом указывается синергизм, т.е. взаимное усиление эффектов между локусами, серым – дублирование эффектов между локусами.

Вторая модель ген-генного взаимодействия, ассоциированная с развитием РЛ у женщин, включала полиморфные варианты генов APEX1 444T>G (rs1130409), hOGG1 977C>G (rs13181), XPD 2251Т>G (rs13181). Был выявлен кластер тесно взаимодействующих генов APEX1 444T>G и XPD 2251Т>G, эффекты которых синонимичны. Данный кластер образовывал единый блок с геном hOGG1 977C>G с дублирующим эффектом данных генов (рис. 1). В данной модели наибольший вклад вносил ген-триггер APEX1 444T>G (Н = 1.54%).

ОБСУЖДЕНИЕ

Современные эпидемиологические данные указывают на то, что риск формирования РЛ среди женщин увеличивается и к 2030 г. заболеваемость РЛ превысит показатели рака молочной железы в большинстве развитых стран [18].

Известно, что курение является наиболее важным фактором риска развития РЛ, но за последние 30 лет заболеваемость и смертность от РЛ увеличивается и у некурящих женщин [19, 20]. Заболеваемость РЛ у некурящих женщин может быть связана как с генетическими факторами, так и с влиянием окружающей среды [21]. Cerny с коллегами обнаружили, что женщины с РЛ имели значительно меньшее воздействие табачного дыма, чем мужчины, и средний возраст женщин с диагностированным РЛ был ниже [22].

По мнению некоторых авторов, такие факторы как выбросы промышленных предприятий, кипящие растительные масла, пассивное курение могут выступать в качестве факторов риска РЛ для некурящих пациентов [23]. Некоторые канцерогены, похожие на табачный дым, были идентифицированы в нагретых маслах, включая полициклические ароматические углеводороды, ароматические амины и нитрополициклические ароматические углеводороды [24]. Ряд авторов показали, что воздействие нагретых паров растительного масла может быть значимым фактором риска РЛ для некурящих женщин [25–27].

По данным литературы известно, что полиморфизм генов, кодирующих белки, участвующие в репарации ДНК, может быть значимо связан с риском развития немелкоклеточной формы РЛ у женщин [28, 29]. В результате проведенного настоящего исследования были выявлены ассоциации между унаследованными вариантами ряда генов ферментов репарации ДНК и риском развития РЛ у женщин, проживающих в Кузбассе. Ранее исследования, проводившиеся нами в смешанной группе индивидов (мужчин и женщин), проживающих в той же местности, показали другие результаты [16]. Была показана значимость вариантов гена XPD 2251Т>G (rs13181) в подгруппе мужчин, APEX1 444T>G (rs1130409) – у курильщиков, NBS1 553C>G (rs1805794) – у работников угольной промышленности. В подгруппе женщин были выявлены ассоциации лишь с вариантами гена ATM 557G>A (rs1801516), а по генам APEX1 444T>G (rs1130409), hOGG1 977C>G (rs1052133), XPC 2815A>C (rs2228001) статистически значимых ассоциаций выявлено не было. Однако объем выборки женщин в данном исследовании был очень мал: 41 человек больных РЛ и 72 здоровые женщины. Конечно, этот результат стоит рассматривать лишь как предварительный, требующий верификации. В настоящем исследовании выборка женщин была существенно увеличена (суммарно n = 522), что позволило получить новые данные и выявить ассоциации вариантов генов APEX1 444T>G (rs1130409), hOGG1 977C>G (rs1052133), XPC 2815A>C (rs2228001) с риском формирования РЛ у женщин, проживающих в промышленном регионе.

Как известно, продукты генов APEX1 444T>G и hOGG1 977C>G играют важную роль в реализации механизмов эксцизионной репарации оснований (BER-base nucleotide excision repair) [30, 31]. Ген АРЕХ1 локализован в локусе 14q11.2-q12, кодирует специализированный фермент – апуриновую/апиримидиновую (АР)-эндонуклеазу, удаляющую из ДНК АР-сайты, которые способны нарушать процессы репликации ДНК и значительно увеличивать вероятность гибели клетки. Полиморфный вариант гена APEX1 444T>G (rs1130409), несущий трансверсию тимина на гуанин (T → G) в позиции 444, приводит к замене аминокислоты аспарагин (Asp) на глутаминовую кислоту (Glu) в положении 148. Ранее было выявлено, что аллель G кодирует фермент со сниженной активностью эндонуклеазы и сниженной эффективностью ДНК-связывания [32]. Генотип GG также ассоциирован с большей задержкой G2-фазы клеточного цикла [33]. Значимость полиморфизма данного гена достаточно много изучали у больных РЛ, но результаты оказались противоречивы [34, 35]. В немецкой популяции вариант Glu148Glu имел защитный эффект (OR = 0.77, 95%CI: 0.51–1.16) [36], в то время как у китайцев риск развития РЛ оказался в 2 раза выше при носительстве варианта Glu148Glu, чем Asp148Asp (OR = 2.13, 95%CI: 0.96–4.74) [37]. Риск развития РЛ у женщин в нашем исследовании был связан с наличием редкого аллеля G. Ассоциация с РЛ установлена в рецессивной модели в группе курящих женщин, а также в лог-аддитивной модели в группе некурящих и в общей выборке. Ранее ассоциацию вариантов гена APEX1 444T>G (rs1130409) и РЛ отмечали только у курильщиков [16], проживающих в угольном регионе, но доля женщин в обследованной выборке была невелика (16.7%).

Ген hOGG1 (human 8-oxoguanine DNA glycosylase) кодирует ключевой фермент BER, удаляющий из ДНК остатки 8-оксогуанина, образующегося под действием активных форм кислорода. Обнаружены два типа оксогуанин-гликозилаз длиной 345 и 424 аминокислоты (α-hOGG1 и β‑hOGG1). Мишенью этих белков являются ядро и митохондрии, причем ядерная α-hOGG1 вырезает oxoG и 2'-6-диамино-4-гидрокси-5-N-метилформамид-пиримидин (Me-FapyGua). Полиморфный вариант гена hOGG1 977C>G (rs1052133), несущий трансверсию цитозина на гуанин (C → G) в позиции 977, приводит к замене аминокислоты серин (Ser) на цистеин (Cys) в положении 326. Исследования показали, что вариант аллеля G гена hOGG1 977C>G (rs1052133) связан с более низкой активностью фермента [38], что способствует накоплению окислительных аддуктов (8-оксо-G) и может увеличить скорость мутаций [39].

В ряде исследований было выявлено влияние варианта Ser326Cys на риск развития РЛ. Kohno с соавт. при исследовании полиморфного варианта hOGG1 977C>G (rs1052133) обнаружили, что замена 326Cys в составе белка способствует уменьшению возможности репарации 8-оксигуанина [40]. Метаанализ полиморфизма hOGG1 977C>G (rs1052133) с использованием данных 18 исследований указал на возможность вклада полиморфных вариантов Ser326Cys в повышение риска развития немелкоклеточной формы РЛ в азиатской популяции [41]. Также положительную корреляцию между гомозиготным вариантом Cys326Cys гена hOGG1 977C>G (rs1052133) и развитием РЛ показали исследования, которые были проведены на курильщиках [42, 43]. Однако есть результаты, демонстрировавшие противоположные результаты [44, 45]. Причины различий результатов не вполне ясны, но они могут быть связаны, в том числе, и со спецификой ген-генных и ген-средовых взаимодействий.

Ген XPC расположен в локусе 3p25 и содержит 16 экзонов и 15 интронов. Кодируемый им белок играет значимую роль в механизмах эксцизионной репарации нуклеотидов ДНК (NER – nucleotide excision repair). Биологическая роль XPC состоит в том, что этот белок объединяется с HR23Bс образованием XPC–HR23B комплекса, являющегося самым ранним детектором повреждения, который запускает репарацию генома в целом [46, 47]. Комплекс XPC–HR23B после связывания с повреждением индуцирует специфическое конформационное изменение (включая локальное раскрытие ДНК), которое затем инициирует другие факторы, такие как XPA и RPA. Известно, что аллель С гена ХРС 2815A>C (rs2228001) ассоциируется с уменьшением репаративной способности ДНК [48, 49]. По данным литературы известна роль полиморфных вариантов этого гена в развитии злокачественных новообразований. Hu с соавт. выявили ассоциацию гетерозиготного и гомозиготного генотипов по минорному аллелю локуса Lys939Gln с риском развития РЛ в Китае [50]. Была показана значимая ассоциация полиморфизма Gln939Gln гена XPC 2815A>C (rs2228001) и риска развития РЛ у женщин в работе Letkova с соавт. [51].

В последние годы стало известно, что многие гены системы репарации ДНК играют важную роль в метастазировании опухолей [52]. При исследовании генетического полиморфизма у женщин больных РЛ с метастазами нами были выявлены ассоциации метастатических форм РЛ с вариантами генов XRCC1 1839G>A (rs25489) и XPC 2815A>C (rs2228001).

Ген XRCC1 (X-ray cross-complementing group I, локус 19q13.2) кодирует белок, который является интегральным регулятором эксцизионной репарации оснований (BER) [53]. Белок является каркасным с важными участками в N-концевой области: домен 1 BRCT и домен 2 BRCT. Эти домены образуют комплекс как минимум с тремя различными ферментами: поли-АДФ-рибозной полимеразой (ПАРП), ДНК-лигазой III и ДНК-полимеразой β [54]. Данная система обеспечивает защиту клетки от негативного воздействия агентов, модифицирующих азотистые основания ДНК и разрушающих ее сахарофосфатный остов. К таковым относятся разнообразные экзогенные и эндогенные генотоксические факторы [55]. Полиморфные варианты в этих областях могут влиять на связывание этих доменов с соответствующими ферментами, таким образом нарушая путь BER. Было установлено, что полиморфный вариант Arg280His гена XRCC1 1839G>A (rs25489) влияет на эффективность репарации ДНК и ассоциирован с повышенным риском РЛ [56–58].

При разделении по стадиям заболевания больных РЛ женщин не было отмечено ассоциаций с генетическим полиморфизмом. Это может быть обусловлено пока недостаточным объемом выборки. В целом данный вопрос малоизучен. Несколько исследований показали, что у женщин с РЛ прогноз лучше, чем у мужчин, вне зависимости от стадии заболевания [59–61].

В рамках настоящего исследования проведено моделирование межгенных взаимодействий методом MDR. Для оценки межгенных взаимодействий с помощью MDR-анализа в отношении риска развития РЛ у женщин использовали алгоритм всестороннего поиска (Exhaustive search algorithm), который оценивал все возможные комбинации исследованных полиморфных локусов. В результате анализа были выявлены наиболее информативные модели межгенных взаимодействий, детерминирующих формирование РЛ у женщин: XPD 2251Т>G (rs13181), XPG 3310G>C (rs17655), XPC 2815A>C (rs2228001) и APEX1 444T>G (rs1130409), hOGG1 977C>G (rs13181), XPD 2251Т>G (rs13181).

Первая модель межгенных взаимодействий включала в себя гены XPD 2251Т>G (rs13181), XPG 3310G>C (rs17655), XPC 2815A>C (rs2228001). Между генами XPD XPC было выявлено взаимно усиливающее действие (синергизм), тогда как ген XPG представлял собой локус с независимым эффектом.

Ген XPD (excision repair cross-complementing rodent repair deficiency, complementation group 2 [Xeroderma pigmentosum group D]) кодирует АТФ-независимую хеликазу. Это ключевой белок BER, который узнает и исправляет различные мутации (сшивки оснований, тиминовые димеры, ДНК-аддукты, окислительные повреждения ДНК и др.), образующиеся, например, после УФ-облучения или оксидативного стресса. В составе транскрипционного комплекса хеликаза XPD раскручивает цепь ДНК, обеспечивая доступ эндонуклеаз к поврежденному участку [62]. Полиморфный вариант гена XPD 2251Т>G (rs13181), несущий трансверсию тимина на гуанин (Т → G) в позиции 2251, приводит к замене аминокислоты лизин (Lys) на глутамин (Gln) в положении 751. Аллель G идентифицируется с более высоким уровнем аддуктов ДНК, низкой репарационной способностью, увеличением частоты хроматидных разрывов [63, 64].

Ген XPG кодирует белок, представляющий собой эндонуклеазу, которая вырезает поврежденный участок ДНК. XPG взаимодействует с комплексом TFIIH и обеспечивает прикрепление хеликаз и правильное расплетание цепей ДНК, делая их доступными для действия эндонуклеаз. Нарушение взаимодействия XPG–TFIIH приводит к диссоциации хеликаз и нарушению белкового комплекса, прерывая процесс репарации [65].

В нашем исследовании, исходя из таблиц сопряженности, было выявлено четыре варианта наиболее рисковых комбинаций, включающих в себя ТТ (или ТG) гена XPD 2251Т>G (rs13181), GG (или GC) гена XPG 3310G>C (rs17655) и минорный вариант СС гена XPC 2815A>C (rs2228001) (53 человека). Также сочетаниями риска развития РЛ у женщин являлись комбинации ТG (или GG) гена XPD 2251Т>G (rs13181), GG (или GC) гена XPG 3310G>C (rs17655) и гетерозиготного генотипа АС гена XPC 2815A>C (rs2228001) (89 человек).

Вторую модель межгенных взаимодействий, связанную с развитием РЛ у женщин, составили полиморфные локусы APEX1 444T>G (rs1130409), hOGG1 977C>G (rs13181), XPD 2251Т>G (rs13181). Между генами APEX1 444T>G и XPD 2251Т>G было выявлено сильное взаимодействие, но их влияние дублировалось, а ген hOGG1 977C>G образовывал единый кластер с дублирующим эффектом данных генов.

Наиболее рисковыми в нашем исследовании являлись пять комбинаций генотипов, включающих в себя гетерозиготный (CG) или минорный (GG) генотипы гена hOGG1 977C>G (rs13181). Из них три содержали гетерозиготный генотип CG гена hOGG1 977C>G (rs13181), гетерозиготный генотип ТG гена XPD 2251Т>G (rs13181) и все варианты генотипов гена APEX1 444T>G (rs1130409) (64 человека). Одна из рисковых комбинаций состояла из минорного варианта GG гена APEX1 444T>G (rs1130409), гетерозиготного генотипа CG гена hOGG1 977C>G (rs13181) и мажорного генотипа ТТ гена XPD 2251Т>G (rs13181) (11 человек). Шесть женщин больных РЛ имели рисковую комбинацию, содержащую минорный генотип GG гена hOGG1 977C>G (rs13181), гетерозиготный генотип ТG гена APEX1 444T>G (rs1130409) и генотип ТТ гена XPD 2251Т>G (rs13181), тогда как в группе здоровых женщин данного варианта не было выявлено.

Таким образом, в нашем исследовании были найдены новые значимые маркеры риска возникновения РЛ, а также определены две треxлокусные модели взаимодействия генов репарации ДНК, детерминирующие риск развития РЛ у женщин: XPD 2251Т>G (rs13181), XPG 3310G>C (rs17655), XPC 2815A>C (rs2228001) и APEX1 444T>G (rs1130409), hOGG1 977C>G (rs13181), XPD 2251Т>G (rs13181).

Исследование поддержано Государственным заданием на 2019–2021 гг. № 0352-2019-0011.

От каждого из включенных в исследование участников было получено информированное добровольное согласие.

Все процедуры, выполненные в исследовании с участием людей, соответствуют этическим стандартам институционального и/или национального комитета по исследовательской этике и Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям или сопоставимым нормам этики.

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Список литературы

  1. Spaggiari L., Leo F., Veronesi G. et al. Superior vena cava resection for lung and mediastinal malignancies: a single-center experience with 70 cases // Ann. Thorac. Surg. 2007. V. 83. № 1. P. 223–229.

  2. Sihoe A.D. Reasons not to perform uniportal VATS lobectomy // J. Thorac. Dis. 2016. V. 8. P. 333–343.

  3. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году / Под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Шахзадовой А.О. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2020. 239 с.

  4. Martín-Sánchez J.C., Lunet N., González-Marrón A. et al. Projections in breast and lung cancer mortality among women: A Bayesian analysis of 52 countries worldwide // Cancer Res. 2018. V. 78. № 15. P. 4436–4442. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-18-0187

  5. Sher D.J., Fidler M.J., Liptay M.J. et al. Comparative effectiveness of neoadjuvant chemoradiotherapy versus chemotherapy alone followed by surgery for patients with stage IIIA non-small cell lung cancer // Lung Cancer. 2015. V. 88. № 3. P. 267–274.

  6. Nga M.E., Mohd Omar M.F., Lim D.G. et al. Using immunohistochemistry to evaluate protein expression levels of female sex hormone receptors (ER, PR) and epidermal growth factor receptor family members (EGFR, HER2) in East Asian non-small cell lung cancers (NSCLC) // J. Thorac. Oncology. 2007. V. 2. № 8. P. 502–503. https://doi.org/10.1097/01.jto.0000283496.66021.67

  7. Stapelfeld C., Neumann K.T., Maser E. Different inhibitory potential of sex hormones on NNK detoxification in vitro: A possible explanation for gender-specific lung cancer risk // Cancer Letters. 2017. V. 405. P. 120–126.https://doi.org/10.1016/j.canlet. 2017.07.016

  8. Hoeijmaker J.H. Genome maintenance mechanisms for preventing cancer // Nature. 2001. V. 411. P. 366–374.

  9. Khanna K.K., Jackson S.P. DNA double-strand breaks: signaling, repair and the cancer connection // Nat. Genet. 2001. V. 27. P. 247–254.

  10. Jackson S.P., Bartek J. The DNA-damage response in human biology and disease // Nature. 2009. V. 461. P. 1071–1078.

  11. Hartlerode A.J., Scully R. Mechanisms of double-strand break repair in somatic mammalian cells // Biochem. J. 2009. V. 423. № 2. P. 157–168.

  12. Paris C., Bioucas-Dias J., Bruzzone L. A hierarchical approach to superresolution of multispectral images with different spatial resolutions // IEEE International Geoscience and Remote Sensing Symposium (IGARSS). 2017. P. 2589–2592.

  13. Catana A., Popp R.A., Pop M. et al. Genetic polymorphism of DNA repair gene ERCC2/XPD (Arg156Arg) (A22541C) and lung cancer risk in Northern Romania // Revista Română de Medicină de Laborator. 2012. V. 20. № 2. P. 157–161.

  14. Akhmadishina L.Z., Giliazova I.R., Kutlyeva L.R. et al. DNA repair XPCC1 and XPD genes polymorphism as associated with the development of bladder cancer and renal cell carcinoma // Rus. J. Genet. 2014. V. 50. № 4. P. 481–490. https://doi.org/10.1134/S1022795414040024

  15. Bakanova M.L., Minina V.I., Savchenko Y.A. et al. Links between DNA-repair gene polymorphisms and chromosomal aberrations in lung-cancer patients // Mol. Genet. Microbiol. Virol. 2013. V. 28. P. 133–136.

  16. Minina V.I., Bakanova M.L., Soboleva O.A. et al. Polymorphisms in DNA repair genes in lung cancer patients living in a coal-mining region // Eur. J. Cancer Prev. 2019. V. 28. № 6. P. 522–528.

  17. Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. Molecular Cloning. A Laboratory Manual. N.Y.: Cold Spring Harbor Lab., 1989. 1659 p.

  18. Martín-Sánchez J.C., Lunet N., González-Marrón A. et al. Projections in breast and lung cancer mortality among women: A Bayesian analysis of 52 countries worldwide // Cancer Res. 2018. V. 78. № 15. P. 4436–4442.

  19. Thomas L., Doyle L.A., Edelman M.J. Lung cancer in women: Emerging differences in epidemiology, biology, and therapy // Chest. 2005. V. 128. P. 370–381.

  20. Belani C.P., Marts S., Schiller J. et al. Women and lung cancer: Epidemiology, tumor biology, and emerging trends in clinical research // Lung Cancer. 2007. V. 55. P. 15–23.

  21. Matullo G., Dunning A.M., Guarrera S. et al. DNA repair polymorphisms and cancer risk in non-smokers in a cohort study // Carcinogenesis. 2006. V. 27. P. 997–1007.

  22. Cerny D., Cerny T., Ess S. et al. Lung cancer in the Canton of St. Gallen, Eastern Switzerland: sex-associated differences in smoking habits, disease presentation and survival // Onkologie. 2009. V. 32. P. 69–73.

  23. Li T., Huang H., Liao D. et al. Genetic polymorphism in HLA-G 3'UTR 14-bp ins/del and risk of cancer: A metaanalysis of case-control study // Mol. Genet. Genomics. 2015. V. 290. P. 1235–1245.

  24. Chiang T.A., Wu P.F., Ko Y.C. Identification of carcinogens in cooking oil fumes // Environ Res. 1999. V. 81. № 1. P. 18–22.

  25. Li M., Yina Z., Guan P. et al. XRCC1 polymorphisms, cooking oil fume and lung cancer in Chinese women nonsmokers // Lung Cancer. 2008. V. 62. P. 145–151.

  26. Ko Y., Cheng L., Lee C. Chinese food cooking and lung cancer in women nonsmokers // Am. J. Epidemiol. 2000. V. 151. P. 140–147.

  27. Xue X., Yin Z., Lu Y. et al. The joint effect of hOGG1, APE1, and ADPRT polymorphisms and cooking oil fumes on the risk of lung adenocarcinoma in Chinese non-smoking females // PLoS One. 2013. V. 8. P. 71157.

  28. Su Y., Zhang H., Xu F. et al. DNA repair gene polymorphisms in relation to non-small cell lung cancer survival // Cell Physiol. Biochem. 2015. V. 36. P. 1419–1429.

  29. Xu W., Liu D., Yang Y. et al. Association of CHEK2 polymorphisms with the efficacy of platinum-based chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer in Chinese never-smoking women // J. Thorac. Dis. 2016. V. 8. № 9. P. 2519–2529.

  30. Hung R.J., Hall J., Brennan P. et al. Genetic polymorphisms in the base excision repair pathway and cancer risk: a HuGE review // Am. J. Epidemiol. 2005. V. 162. P. 925–942.

  31. Simonelli V., Mazzei F., D’Errico M. et al. Gene susceptibility to oxidative damage: From single nucleotide polymorphisms to function // Mutat. Res. 2012. V. 731. P. 1–13.

  32. Hadi M.Z., Coleman M.A., Fidelis K. et al. Functional characterization of Apel variants identified in the human population // Nucl. Acids Res. 2000. V. 28. № 20. P. 3871–3879.

  33. Hu J.J., Smith T.R, Miller M.S. et al. Amino acid substitution variants of APE1 and XRCC1 genes associated with ionizing radiation sensitivity // Carcinogenesis. 2001. V. 22. P. 917–922.

  34. De Ruyck K., Szaumkessel M., De Rudder I. et al. Polymorphisms in base-excision repair and nucleotide-excision repair genes in relation to lung canver risk // Mutat. Res. 2007. V. 631. № 2. P. 101–110. https://doi.org/10.1016/j.mrgentox.2007.03.010

  35. Kiyohara C., Takayama K., Nakanishi Y. Association of genetic polymorphisms in the base excision repair pathway with lung cancer risk: a meta-analysis // Lung Cancer. 2006. V. 54. P. 267–283.

  36. Popanda O., Schattenberg T., Phong C.T. et al. Specific combinations of DNA repair gene variants and increased risk for non-small cell lung cancer // Carcinogenesis. 2004. V. 25. P. 2433–2441.

  37. Shen M., Berndt S.I., Rothman N. et al. Polymorphisms in the DNA base excision repair genes APEX1 and XRCC1 and lung cancer risk in Xuan Wei, China // Anticancer Res. 2005. V. 25. P. 537–542.

  38. Manini P., De Palma G., Andreoli R. et al. Biomarker of nucleic acid oxidation, polymorphism in, and expression of, hOGG1 gene in styrene-exposed worke // Toxicol. Lett. 2009. V. 190. № 1. P. 41–47.

  39. Rihs H.P., Marczynski B., Lotz A. et al. Modulation of oxidative DNA damage by repair enzymes XRCC1 and hOGG1 // J. Toxicol. Environ. Health A. 2012. V. 75. P. 588–596.

  40. Kohno T., Shinmura K., Tosaka M. et al. Genetic polymorphisms and alternative splicing of the hOGG1 gene, that is involved in the repair of 8-hydroxyguanine in damaged DNA // Oncogene. 1998. V. 16. P. 3219–3225.

  41. Guan P., Huang D., Yin Z. et al. Association of the hOGG1 Ser326Cys polymorphism with increased lung cancer susceptibility in Asians: A meta-analysis of 18 studies including 7592 cases and 8129 controls // Asian Pacific J. Cancer Pre. 2012. V. 12. P. 1067–1072.

  42. Zienolddiny S., Campa D., Lind H. et al. Polymorphisms of DNA repair genes and risk of non-small cell lung cancer // Carcinogenesis. 2006. V. 27. P. 560–567.

  43. Liu C.J., Hsia T.C., Tsai R.Y. et al. The joint effect of hOGG1 single nucleotide polymorphism and smoking habit on lung cancer in Taiwan // Anticancer Res. 2010. V. 30. P. 4141–4146.

  44. Wikman H., Risch A., Klimek F. hOGG1 polymorphism and loss of heterozygosity (LOH): Significance for lung cancer susceptibility in a Caucasian population // Int J. Cancer. 2000. V. 88. P. 932–937.

  45. Park J., Chen L., Tockman M.S. et al. The human 8-oxoguanine DNA N-glycosylase 1 (hOGG1) DNA repair enzyme and its association with lung cancer risk // Pharmacogenetics. 2004. V. 14. P. 103–109.

  46. Sugasawa K. XPC: its product and biological roles // Adv. Exp. Med. Biol. 2008. V. 637. P. 47–56.

  47. Volker M., Moné M.J., Karmakar P. et al. Sequential assembly of the nucleotide excision repair factors in vivo // Mol. Cell. 2001. V. 8. P. 213–224.

  48. Qiao Y., Spitz M.R., Shen H. et al. Modulation of repair of ultraviolet damage in the host-cell reactivation assay by polymorphic XPC and XPD/ERCC2 genotypes // Carcinogenesis. 2002. V. 23. P. 295–299.

  49. Vodicka P., Kumar R., Stetina R. et al. Genetic polymorphisms in DNA repair genes and possible links with DNA repair rates, chromosomal aberrations and single-strand breaks in DNA // Carcinogenesis. 2004. V. 25. P. 757–763.

  50. Hu Z., Wang Y., Wang X. et al. DNA repair gene XPC genotypes/haplotypes and risk of lung cancer in a Chinese population // Int. J. Cancer. 2005. V. 115. P. 478–483.

  51. Letkova L., Matakova T., Musak L. et al. DNA repair genes polymorphism and lung cancer risk with the emphasis to sex differences // Mol. Biol. Rep. 2013. V. 40. № 9. P. 5261–5273.

  52. Broustas C., Lieberman H. DNA damage response genes and the development of cancer metastasis // Radiat. Res. 2014. V. 181. № 2. P. 111–130.

  53. Jiang J., Liang X., Zhou X. et al. DNA repair gene X-ray repair cross complementing group 1 Arg194Trp polymorphism on the risk of lung cancer: A meta-analysis on 22 studies // J. Thorac. Oncol. 2010. V. 5. P. 1741–1747.

  54. Hanssen-Bauer A., Solvang-Garten K., Akbari M. et al. X-ray repair cross complementing protein 1 in base excision repair // Int. J. Mol. Sci. 2012. V. 13. P. 17210–17229. https://doi.org/10.3390/ijms131217210

  55. Wood R.D., Mitchel M., Sgouros J. et al. Human DNA repair genes // Science. 2001. V. 291. P. 1284–1289.

  56. Ratnasinghe D., Yao S.X., Tangrea J.A. et al. Polymorphisms of the DNA repair gene XRCC1 and lung cancer risk // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2001. V. 10. P. 119–123.

  57. Misra R.R., Ratnasinghe D., Tangrea J.A. et al. Polymorphisms in the DNA repair genes XPD, XRCC1, XRCC3, and APE/ref-1, and the risk of lung cancer among male smokers in Finland // Cancer Lett. 2003. V. 191. P. 171–178.

  58. Hung R.J., Brennan P., Canzian F. et al. Large-scale investigation of base excision repair genetic polymorphisms and lung cancer risk in a multicenter study // J. Natl Cancer Inst. 2005. V. 97. P. 567–576.

  59. Asamura H., Goya T., Koshiishi Y. et al. A Japanese lung cancer registry study: Prognosis of 13,010 resected lung cancers // J. Thorac. Oncol. 2008. V. 3. № 1. P. 46–52.

  60. Chang J., Asamura H., Kawachi R. et al. Gender difference in survival of resected non-small cell lung cancer: histology-related phenomenon? // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2009. V. 137. P. 807–812.

  61. Wang B., Huang J., Cheng C. et al. Lung cancer and prognosis in Taiwan a population-based cancer registry // J. Thorac. Oncol. 2013. V. 8. № 9. P. 1128–1135.

  62. Broughton B.C., Steingrimsdottir H., Lehmann A.R. Five polymorphisms in the coding sequence of the Xeroderma pigmentosum group D gene // Mutat. Res.1996. V. 362. P. 209–211.

  63. Hou S.M., Failt S., Andelini S. et al. The XPD variant alleles are associated with increased aromatic DNA adduct level and lung cancer risk // Carcinogenesis. 2002. V. 23. P. 599–603.

  64. Au W.W., Salama S.A., Sierra-Torres C.H. Functional characterization of polymorphism in DNA repair genes using cytogenetic challenge assays // Environ. Health Perspect. 2003. V. 111. P. 1842–1850.

  65. Ito S., Kuraoka I., Chymkowitch P. et al. XPG stabilizes TFIIH, allowing transactivation of nuclear receptors: Implications for Cockayne syndrome in XP–G/CS patients // Mol. Cell. 2007. V. 26. P. 231–243.

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Генетика

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал