1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Генетика
  4. T. 58, № 4, 2022

Генетика, 2022, T. 58, № 4, стр. 450-456

Массовое параллельное секвенирование и проблема “перекрывающихся” фенотипов при наследственных спастических параплегиях и спиноцеребеллярных атаксиях

Е. П. Нужный 1, *, Н. Ю. Абрамычева 1, **, Д. Г. Сафонов 1, 2, Е. Ю. Федотова 1, С. Н. Иллариошкин 1

1 Научный центр неврологии
125367 Москва, Россия

2 ООО “Синтол”
127434 Москва, Россия

* E-mail: enuzhny@mail.ru
** E-mail: nataabr@rambler.ru

Поступила в редакцию 10.08.2021
После доработки 07.09.2021
Принята к публикации 15.09.2021

Полный текст (PDF)

Аннотация

Наследственные спастические параплегии (НСП) и спиноцеребеллярные атаксии (СЦА) – гетерогенные группы нейродегенеративных заболеваний, основными клиническими проявлениями которых являются прогрессирующий пирамидный синдром и мозжечковая атаксия. Ввиду значительного генетического и фенотипического полиморфизма дифференциальная диагностика данных заболеваний затруднительна. Использование технологий массового параллельного секвенирования (MPS) позволяет оценить генетическую основу конкретных клинических синдромов и уточнить систематизацию данных перекрывающихся форм патологии. Обследованы 70 пациентов с мозжечковыми атаксиями дегенеративного генеза, поступившие в клинику с подозрением на одну из форм СЦА. Мутационный скрининг включал панельное секвенирование на платформе Illumina MiSeq. В группе пациентов с фенотипами СЦА выявлены четыре индивидуума (5.7%) – носителей мутаций в генах НСП: CYP7B1 (SPG5) – один пациент, SPG7 – один пациент и SPG11 – два пациента. В указанных генах выявлены семь мутаций: ген CYP7B1 (SPG5) – мутации p.R63X и p.R486C, ген SPG7 – дупликация c.1047dupC (p.G352Rfs*43) и мутация в сайте сплайсинга c.1779+1G>T, описанная нами впервые. У двух пациенток с НСП 11-го типа в гене SPG11 выявлена нонсенс-замена p.Q811X в компаунд-гетерозиготном положении, другими мутациями были c.7168dupC (p.P2390fs) и c.733_734del (p.M245fs). Представленные данные подтверждают концепцию, согласно которой НСП и наследственные формы СЦА представляют собой единый континуум спиноцеребеллярных дегенераций со значительным фенотипическим “перекрестом”. Для верификации диагноза у пациентов с мозжечково-пирамидным синдромом дегенеративного генеза необходимо применение методов MPS.

Ключевые слова: наследственные спастические параплегии, спиноцеребеллярные атаксии, фенотип, массовое параллельное секвенирование, гены: CYP7B1, SPG7, SPG11.

Наследственные спастические параплегии (НСП) и спиноцеребеллярные атаксии (СЦА) – гетерогенные группы нейродегенеративных заболеваний с преимущественным поражением мозжечка и спинного мозга, основными клиническими признаками которых являются прогрессирующая мозжечковая атаксия и пирамидный синдром. Ввиду значительного генетического и фенотипического полиморфизма дифференциальная диагностика данных заболеваний может быть весьма непростой, особенно при манифестации комплексных “перекрывающихся” фенотипов. Некоторые осложненные формы НСП с атаксией клинически могут быть неотличимы от СЦА с пирамидным синдромом. Основные трудности могут возникнуть при диагностике аутосомно-рецессивных форм НСП и СЦА, характеризующихся распространенным нейродегенеративным процессом, вовлечением различных уровней нервной системы и множеством клинических проявлений.

В последние годы ситуация с молекулярным анализом таких сложных групп заболеваний значительно изменилась в связи с появлением новейших высокопроизводительных молекулярно-генетических технологий, в первую очередь массового параллельного секвенирования (Massive Parallel Sequencing, MPS). Экспоненциально нарастающее число исследований с использованием технологий MPS позволило установить значительный генетический “перекрест” между НСП, СЦА, а также болезнями с поражением двигательного нейрона, наследственными нейропатиями, деменциями и т.д. [1–3], что требует создания принципиально новых диагностических алгоритмов.

Цель данного исследования – оценка генетической гетерогенности аутосомно-рецессивных СЦА и клинико-генетический анализ пациентов из данной фенотипической группы, имеющих верифицированные мутации в генах НСП.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование были включены 70 пациентов с атаксиями дегенеративного генеза (спорадические случаи и семьи с аутосомно-рецессивным типом наследования) старше 18 лет, с дебютом заболевания до 50 лет (28 мужчин, 42 женщины, средний возраст 33.4 ± 7.2 лет). Набор пациентов проводился в ФГБНУ НЦН с 2016 по 2020 гг.

Предварительно методами прямой ДНК-диаг-ностики были исключены наиболее распространенные формы СЦА, вызванные экспансией микросателлитных повторов: атаксия Фридрейха, а также СЦА 1, 2, 3, 6, 8 и 17 типов.

Образцы геномной ДНК выделяли из лейкоцитов периферической крови с помощью набора для выделения Wizard Genomic DNA Purification Kit (“Promega”, США). Поиск экспансии GAA-повторов в 1-м интроне гена FXN проводили методом ПЦР с последующим разделением ампликонов в агарозном геле. Генотипирование тринуклеотидных повторов генов ATXN1, ATXN2, ATXN3, CACNA1A, ATXN8/ATXN8OS и TBP проводили методом ПЦР с последующим фрагментным анализом.

Всем пациентам проведено панельное секвенирование с помощью разработанной собственной оригинальной таргетной MPS-панели, состоящей из 240 генов наиболее значимых нейродегенеративных заболеваний, проявляющихся двигательными и когнитивными расстройствами (в том числе: СЦА – 86 генов, НСП – 15 генов). Фрагментацию образцов ДНК проводили методом ультразвукового воздействия с помощью S220 System (Covaris, США). Подготовка библиотеки образцов для дальнейшего секвенирования включала в себя фрагментацию геномной ДНК методом ультразвукового воздействия с использованием системы фрагментации ДНК Covaris (FoCuSED-UL); обогащение библиотеки ДНК проводили по технологии SeqCap EZ Library SR с помощью специфических биотинилированных олигонуклеотидных зондов, комплементарных последовательностям кодирующих областей генов, входящих в данную панель.

Секвенирование полученных библиотек ДНК проводили на секвенаторе MiSeq (Illumina), с использованием набора реагентов для секвенирования MiSeq Reagent Kit v3, 150 циклов. Последовательности адаптеров, нуклеотиды с качеством ниже q20, N-нуклеотиды были удалены из полученных прочтений с помощью программного обеспечения Trimmomatic 0.33. Последовательности картировали на геном человека (GRCh38) с использованием программного обеспечения Bowtie2, в среднем 98% прочтений были картированы успешно. Поиск вариантов осуществляли с помощью программы GATK 3.1, а их аннотацию – с помощью ресурса wANNOVAR. При оценке патогенности выявленных вариантов использовали базы данных: Human Gene Mutation Database, dbSNP, OMIM, ClinVar, руководство по интерпретации данных ACMG [4].

Все положительные находки подтверждались методом капиллярного секвенирования на генетическом анализаторе НАНОФОР 05 (Санкт-Петербург).

Для всех пациентов проведены подробная оценка неврологического статуса и экстраневральных проявлений, генеалогический анализ, общеклинические обследования, магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга в стандарных режимах.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Сочетание в клинической картине мозжечковой атаксии и пирамидного синдрома отмечалось у 38 (49.3%) пациентов. В результате генотипирования с использованием мультигенной MPS-панели среди обследованных случаев СЦА были выявлены четыре пациента (5.7%) из неродственных семей – носителей мутаций в генах НСП (различные фенотипические варианты спастической атаксии): SPG5 – один пациент, SPG7 – один пациент и SPG11 – два пациента. Все выявленные случаи были спорадическими. Таким образом, доля выявленных НСП среди группы пациентов с сочетанием прогрессирующей атаксии и пирамидного синдрома составила 10.5%. Характеристики выявленных пациентов и обнаруженные мутации представлены в табл. 1 и 2 соответственно.

Таблица 1.

Характеристика пациентов с выявленными мутациями в генах НСП

Пациент БРИ ХАИ КМЛ ХЮВ
Пол Муж. Муж. Жен. Жен.
Возраст/дебют, лет 24/21 37/32 28/26 23/15
Атаксия ++ +++ ++ ++
Нарушения саккад + ++ + +
Нистагм + ++ + +
Дизартрия Нет + + ++
Пирамидный синдром ++ + + ++
Нарушения чувствительности Снижена вибрационная Нет Снижена вибрационная Нет
Когнитивные нарушения Нет Легкие Умеренные
МРТ головного мозга Норма Атрофия червя мозжечка Атрофия червя мозжечка, истончение мозолистого тела, лейкоэнцефалопатия
Ген CYP7B1 (SPG5) SPG7 SPG11 SPG11

Примечание. +/++/+++ – легкая/умеренная/грубая степень выраженности симптомов.

Таблица 2.

Выявленные методом MPS мутации и оценка их патогенности

Пациент Ген: вариант
мутация 		dbSNP_ID
MAF 		SIFT/PolyPhen2 HDIV/MutTast Критерии и классификация Cсылки на описание Диагноз
БРИ CYP7B1: миссенс-мутация
NM_004820:exon6:c.C1456T:p.R486C 		rs116171274
0.0006 		D/D/А PS1 + PM2 + PP3 = неопред. значимость Н/д НСП 5-типа
CYP7B1: нонсенс-мутация
NM_004820:exon2:c.C187T:p.R63X 		rs746979262
Н/д 		–/–/А PVS1 + PM2 + PP3 + + PP4 + PP5 = патоген. [27]
ХАИ SPG7: инсерция со сдвигом рамки считывания
NM_199367:exon8:c.1047dupC:p.G352Rfs*43 		rs760818649
Н/д 		– PVS1 + PM4 + PP4 + PP5 = вер. патогенный [17] НСП 7-типа
SPG7: мутация сайта сплайсинга
NM_003119:exon13:c.1779+1G>T 		Н/д
Н/д 		–/–/D PM1 + PM2 + PM4 + PP4 = вер. патогенный Н/д
КМЛ SPG11: нонсенс-мутация
NM_025137:exon13:c.C2431T:p.Q811X 		Н/д
Н/д 		– PVS1 + PP3 + PP4 + + PP5 = патоген. [28] НСП 11-типа
SPG11: инсерция со сдвигом рамки считывания
NM_025137:exon40:c.7168dupC:p.P2390fs 		rs756134516
Н/д 		– PVS1 + PM4 + PP4 = вер. патогенный Н/д
ХЮВ SPG11: нонсенс-мутация
NM_025137:exon13:c.C2431T:p.Q811X 		Н/д
Н/д 		– PVS1 + PM2 + PP3 + + PP4 + PP5 = патоген. [28] НСП 11-типа
SPG11: делеция со сдвигом рамки считывания
NM_025137:exon4:c.733_734del:p.M245fs 		rs312262720
Н/д 		– PVS1 + PM4 + PP4 + PP5 = вер. патогенный [29]

Примечание. dbSNP_ID (Single Nucleotide Polymorphism Database ID) – обозначение номера по базе данных однонуклеотидных полиморфизмов. MAF (Minor Allele Frequency) – частота минорного аллеля. Н/д – нет данных. PVS1–PP5 – критерии для интерпретации вариантов нуклеотидной последовательности. Неопред. значимость – вариант с неопределенной значимостью. Вер. патогенный – вероятно патогенный вариант. Патоген. – патогеный вариант. SIFT: D – deleterious (патогенный). PolyPhen2 HDIV: D – probably damaging (вероятно повреждающий). MutTast: D(А) – disease causing (приводящий к заболеванию).

У всех пациентов в клинической картине наблюдались как симптомы мозжечковой атаксии, так и признаки пирамидной недостаточности (у пациентов ХАИ и КМЛ атаксия преобладала над пирамидным синдромом). Также во всех случаях отмечались нарушения саккадических движений глаз и нистагм, характерные для поражения мозжечка. Выраженность пирамидного синдрома варьировала от оживления глубоких рефлексов до умеренного нижнего спастического парапареза с патологическими рефлексами и клонусами стоп. При МРТ-анализе головного мозга признаки атрофии червя мозжечка выявлялись у трех пациентов (формы SPG7 и SPG11).

Суммарно у четырех пациентов с НСП выявлены семь различных мутаций: миссенс – одна, нонсенс – две, сплайсинговая мутация – одна, делеция со сдвигом рамки считывания – одна, инсерции со сдвигом рамки считывания – две. По своему функциональному значению мутации были интерпретированы как: патогенные варианты – два, вероятно патогенные – четыре, варианты с неопределенной значимостью – один. Мутация, затрагивающая сайт сплайсинга c.1779+1G>T в гене SPG7, описана нами впервые.

Ген CYP7B1 (SPG5), форма ATX/HSP-CYP7B1 (OMIM 270800). У пробанда 24 лет с прогрессирующей атаксией и легким нижним спастическим парапарезом выявлены две мутации в компаунд-гетерозиготном состоянии: миссенс-замена в 6-м экзоне с.C1456T (p.R486C), расцененная как вариант с неопределенной значимостью, и нонсенс-мутация во 2-м экзоне c.C187T (p.R63X), описанная ранее как патогенная.

Ген SPG7 (SPG7), форма ATX/HSP-SPG7 (OMIM 607259). У пациента 37 лет в течение пяти лет прогрессирует мозжечковая атаксия, в течение последних двух лет – легкий нижний спастический парапарез. В гене SPG7 выявлены две патогенные мутации в компаунд-гетерозиготном состоянии: дупликация цитозина c.1047dupC (p.G352Rfs*43) в 8-м экзоне, приводящая к сдвигу рамки считывания (описана ранее), и мутация c.1779+1G>T, затрагивающая канонический сайт сплайсинга (выявлена нами впервые).

Кроме того, у одного пациента 30-ти лет с фенотипом спастической атаксии была выявлена лишь одна описанная ранее патогенная нонсенс-мутация во 2-м экзоне c.T233A (p.L78X). В данном гене неоднократно были описаны крупные делеции, не выявляемые с помощью MPS-панелей, а детальное сопоставление с фенотипом позволяет рассматривать выявленную мутацию как вероятно каузальную (поиск второй мутации не проведен).

Ген SPG11 (SPG11), ATX/HSP-SPG11 (OMIM 604360). У двух пациенток (23 и 28 лет) с типичными нейровизуализационными признаками SPG11 выявлены три мутации в компаунд-гетерозиготном состоянии: патогенная нонсенс-замена в 13-м экзоне c.C2431T (p.Q811X) обнаружена в обоих случаях и была описана ранее. Инсерция со сдвигом рамки считывания c.7168dupC (p.P2390fs) выявлена нами впервые и расценена как вероятно патогенная. Делеция одного нуклеотида в 4-м экзоне, приводящая к сдвигу рамки считывания c.733_734del (p.M245fs), была описана ранее в литературе.

ОБСУЖДЕНИЕ

В последнее десятилетие, в связи с широким внедрением методов MPS, значительно расширились представления о фенотипическом спектре наследственных атаксий и спастических параплегий [5]. В работах, посвященных генетической диагностике СЦА методами MPS, нередко выявляют мутации в генах, традиционно ассоциированных с НСП: SPG6, SPG7, SPG11, SPG15, SPG33 и др. [6–8]. С другой стороны, при обследовании пациентов с НСП также обнаруживают мутации в генах наследственных СЦА: SACS (спастическая атаксия Шарлевуа-Сагенэ), SYNE1 (АР-СЦА 8 типа), ITPR1 (СЦА 15/29 типа) и др. [9–11].

Ярким примером проявления данного фенотипического “перекреста” является ген PNPLA6, мутации в котором могут приводить к нескольким аллельным формам – как к НСП 39 типа (SPG39), так и к наследственным атаксиям без пирамидного синдрома, часто ассоциированным с гипогонадизмом [12].

В настоящем исследовании методом панельного секвенирования нами были выявлены четыре пациента (5.7%) с клинической картиной мозжечково-пирамидного синдрома, имевших мутации в классических генах НСП (CYP7B1, SPG7 и SPG11). Схожие результаты были получены в 2020 г. M. Kim с соавт.: в группе из 77 корейских пациентов с наследственными атаксиями ими выявлены по два пациента с SPG7 и SPG11 (5.2%) [13]. Столь высокий процент выявления НСП в нашем исследовании связан с особенностями выборки – аутосомно-рецессивные НСП чаще представлены осложненными формами, для многих из которых характерно наличие атаксии в клинической картине.

Мозжечковая атаксия, как одно из проявлений указанных осложненных форм НСП (SPG5, SPG7, SPG11), была описана ранее неоднократно, в том числе в отечественных публикациях [14, 15]. В наиболее крупном исследовании среди 34 пациентов с SPG5 (ген CYP7B1, кодирует фермент оксистерол 7-альфа-гидроксилазу 1 – член семейства генов цитохрома Р450) выявлялись различные признаки поражения мозжечка: нистагм – 12%, нарушения саккад – 9%, динамическая атаксия – 47%; при этой же форме снижение вибрационной чувствительности и сенситивная атаксия обнаруживались у 94% пациентов [16]. SPG5 – редкая форма НСП, выявленный нами случай является вторым в России [14].

Мутации в гене SPG7 (белок параплегин, компонент митохондриального ААА-протеазного комплекса) могут приводить к различным аллельным формам: изолированной атаксии без пирамидного синдрома [1], прогрессирующей СЦА [17, 18], а также осложненной и неосложненной формам НСП [19]. В крупном многоцентровом исследовании (241 пациент с SPG7-ассоциированными заболеваниями) выявлено, что преобладание пирамидного синдрома над атаксией связано с гомозиготным носительством нонсенс-мутаций [20]. Атрофия мозжечка (преимущественно червя) является частой находкой, даже при минимальной выраженности атаксии [21, 22]. Кроме того, признаки атрофии мозжечка при нейровизуализации были выявлены у родственников пациентов – гетерозиготных носителей мутаций в гене SPG7 [23]. Таким образом, носительство мутаций в данном гене может рассматриваться как фактор риска развития мозжечковых дегенераций с поздним началом.

SPG11 – наиболее частая аутосомно-рецессивная форма НСП как в России, так и за рубежом [15]. Ген SPG11 кодирует белок спатаксин, контролирующий аксональный рост и внутриклеточный транспорт. При данной форме НСП атаксия не является частым синдромом, но в некоторых случаях может превалировать в клинической картине [13, 24]. В наиболее крупном исследовании (339 пациентов с SPG11) атаксия выявлена у 46.4% больных [25]. Атрофические изменения мозжечка (преимущественно червя) являются более редкой находкой [26].

Представленные данные подтверждают концепцию, согласно которой НСП и СЦА представляют собой единый континуум нейродегенеративных спиноцеребеллярных дегенераций со значительным фенотипическим перекрытием, различаясь между собой соотношением и степенью выраженности изменений в пирамидных и спиноцеребеллярных трактах, а также вовлечением в патологический процесс нейронов коры и ядер мозжечка [2]. При сочетании в клинической картине мозжечковой атаксии и пирамидного синдрома отнесение каждого конкретного случая к определенному фенотипу может вызывать значительные трудности. Для верификации окончательного (молекулярного) диагноза у пациентов с комплексными фенотипами целесообразно применение методов MPS – таргетного панельного секвенирования (включая гены как СЦА, так и НСП), либо секвенирование экзома и/или генома.

Работа выполнена при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект № 19-015-00171).

Все процедуры, выполненные в исследовании с участием людей, соответствуют этическим стандартам институционального и/или национального комитета по исследовательской этике и Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям или сопоставимым нормам этики.

От каждого из включенных в исследование участников было получено информированное добровольное согласие.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Список литературы

  1. van de Warrenburg B.P., Schouten M.I., de Bot S.T. et al. Clinical exome sequencing for cerebellar ataxia and spastic paraplegia uncovers novel gene disease associations and unanticipated rare disorders // Eur. J. Hum. Genet. 2016. V. 24. № 10. P. 1460–1466. https://doi.org/10.1038/ejhg.2016.42

  2. Synofzik M., Schüle R. Overcoming the divide between ataxias and spastic paraplegias: Shared phenotypes, genes, and pathways // Mov. Disord. 2017. V. 32. № 3. P. 332–345. https://doi.org/10.1002/mds.26944

  3. Kim A., Kumar K.R., Davis R.L. et al. Increased diagnostic yield of spastic paraplegia with or without cerebellar ataxia through whole-genome sequencing // Cerebellum. 2019. V. 18. № 4. P. 781–790. https://doi.org/10.1007/s12311-019-01038-0

  4. Richards S., Aziz N., Bale S. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: A joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology // Genet. Med. 2015. V. 17. № 5. P. 405–424. https://doi.org/10.1038/gim.2015.30

  5. de Souza P.V.S., de Rezende Pinto W.B.V., de Rezende Batistella G.N. et al. Hereditary spastic paraplegia: Clinical and genetic hallmarks // Cerebellum. 2017. V. 16. № 2. P. 525–551. https://doi.org/10.1007/s12311-016-0803-z

  6. Fogel B.L., Lee H., Deignan J.L. et al. Exome sequencing in the clinical diagnosis of sporadic or familial cerebellar ataxia // JAMA Neurol. 2014. V. 71. № 10. P. 1237–1246. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2014.1944

  7. Pyle A., Smertenko T., Bargiela D. et al. Exome sequencing in undiagnosed inherited and sporadic ataxias // Brain. 2015. V. 138. Pt. 2. P. 276–283. https://doi.org/10.1093/brain/awu348

  8. Kang C., Liang C., Ahmad K.E. et al. High degree of genetic heterogeneity for hereditary cerebellar ataxias in Australia // Cerebellum. 2019. V. 18. № 1. P. 137–146. https://doi.org/10.1007/s12311-018-0969-7

  9. Galatolo D., Tessa A., Filla A. et al. Clinical application of next generation sequencing in hereditary spinocerebellar ataxia: Increasing the diagnostic yield and broadening the ataxia-spasticity spectrum. A retrospective analysis // Neurogenetics. 2018. V. 19. № 1. P. 1–8. https://doi.org/10.1007/s10048-017-0532-6

  10. Parodi L., Coarelli G., Stevanin G. et al. Hereditary ataxias and paraparesias: Clinical and genetic update // Curr. Opin. Neurol. 2018. V. 31. № 4. P. 462–471. https://doi.org/10.1097/WCO.0000000000000585

  11. Elert-Dobkowska E., Stepniak I., Krysa W. et al. Next-generation sequencing study reveals the broader variant spectrum of hereditary spastic paraplegia and related phenotypes // Neurogenetics. 2019. V. 20. № 1. P. 27–38. https://doi.org/10.1007/s10048-019-00565-6

  12. Нужный Е.П., Абрамычева Н.Ю., Федотова Е.Ю. и др. PNPLA6-ассоциированные атаксии в России: описание двух клинических случаев // Нервные болезни. 2020. № 1. С. 46–51. https://doi.org/10.24411/2226-0757-2020-12151

  13. Kim M., Kim A.R., Kim J.S. et al. Clarification of undiagnosed ataxia using whole-exome sequencing with clinical implications // Parkinsonism Relat Disord. 2020. V. 80. P. 58–64. https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2020.08.040

  14. Руденская Г.Е., Кадникова В.А., Чухрова А.Л. и др. Редкие аутосомно-рецессивные спастические параплегии // Мед. генетика. 2019. Т. 18. № 11. С. 26–35. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2019.11.26-35

  15. Руденская Г.Е., Кадникова В.А., Рыжкова О.П. и др. Спастические параплегии типов 11 и 15 // Анналы клин. эксп. неврол. 2020. Т. 14. № 4. С. 29–38. https://doi.org/10.25692/ACEN.2020.4.4

  16. Schöls L., Rattay T.W., Martus P. et al. Hereditary spastic paraplegia type 5: Natural history, biomarkers and a randomized controlled trial // Brain. 2017. V. 140. P. 3112–3127. https://doi.org/10.1093/brain/awx273

  17. Pfeffer G., Pyle A., Griffin H. et al. SPG7 mutations are a common cause of undiagnosed ataxia // Neurology. 2015. V. 17. № 84(11). P. 1174–1176. PMID: 25681447https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000001369

  18. Choquet K., Tetreault M., Yang S. et al. SPG7 mutations explain a significant proportion of French Canadian spastic ataxia cases // Eur. J. Hum. Genet. 2016. V. 24. P. 1016–1021. https://doi.org/10.1038/ejhg.2015.240

  19. Salinas S., Proukakis C., Crosby A. et al. Hereditary spastic paraplegia: Clinical features and pathogenetic mechanisms // Lancet Neurol. 2008. V. 7. P. 1127–1138. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(08)70258-8

  20. Coarelli G., Schule R., van de Warrenburg B.P.C. et al. Loss of paraplegin drives spasticity rather than ataxia in a cohort of 241 patients with SPG7 // Neurology. 2019. V. 92(23). P. e2679–e2690. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000007606

  21. Hewamadduma H.A., Hoggard N., O’Malley R. et al. Novel genotype-phenotype and MRI correlations in a large cohort of patients with SPG7 mutations // Neurol. Genet. 2018. V. 4. № 6. P. e279. https://doi.org/10.1212/NXG.0000000000000279

  22. Руденская Г.Е., Кадникова В.А., Рыжкова О.П. и др. Аутосомно-рецессивные спастические параплегии типов 7 и 76 // Анналы клин. эксп. неврол. 2021. Т. 14. № 4. С. 29–38. https://doi.org/10.25692/ACEN.2020.4.4

  23. Klebe S., Depienne C., Gerber S. et al. Spastic paraplegia gene 7 in patients with spasticity and/or optic neuropathy // Brain. 2012. V. 135. P. 2980–2993. https://doi.org/10.1093/brain/aws240

  24. Lilley K., Bhuta S., Sabet A. et al. Homozygous frameshift mutation of SPG11 as a cause of progressive flaccid paralysis, ataxia and dysphagia // J. Clin. Neurosci. 2020. V. 81. P. 90–91. https://doi.org/10.1016/j.jocn.2020.09.004

  25. Du J. Hereditary spastic paraplegia type 11: Clinicogenetic lessons from 339 patients // J. Clin. Neurosci. 2021. V. 85. P. 67–71. https://doi.org/10.1016/j.jocn.2020.11.036

  26. Rajakulendran S., Paisán-Ruiz C., Houlden H. Thinning of the corpus callosum and cerebellar atrophy is correlated with phenotypic severity in a family with spastic paraplegia type 11 // J. Clin. Neurol. 2011. V. 7. № 2. P. 102–104. https://doi.org/10.3988/jcn.2011.7.2.102

  27. Goizet C., Boukhris A., Durr A. et al. CYP7B1 mutations in pure and complex forms of hereditary spastic paraplegia type 5 // Brain. 2009. V. 132. P. 1589–1600. https://doi.org/10.1093/brain/awp073

  28. Travaglini L., Aiello C., Stregapede F. et al. The impact of next-generation sequencing on the diagnosis of pediatric-onset hereditary spastic paraplegias: New genotype-phenotype correlations for rare HSP-related genes // Neurogenetics. 2018. V. 19. № 2. P. 111–121. https://doi.org/10.1007/s10048-018-0545-9

  29. Stevanin G., Azzedine H., Denora P. et al. Mutations in SPG11 are frequent in autosomal recessive spastic paraplegia with thin corpus callosum, cognitive decline and lower motor neuron degeneration // Brain. 2008. V. 131. P. 772–784. https://doi.org/10.1093/brain/awm293

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Генетика

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал