1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Генетика
  4. T. 58, № 9, 2022

Генетика, 2022, T. 58, № 9, стр. 1068-1073

Вариант rs7579411 гена LHCGR ассоциирован с развитием гиперплазии эндометрия

И. В. Пономаренко 1, И. В. Батлуцкая 1, В. С. Орлова 1, О. А. Ефремова 1, М. И. Чурносов 1, *

1 Белгородский государственный национальный исследовательский университет
308015 Белгород, Россия

* E-mail: churnosov@bsu.edu.ru

Поступила в редакцию 04.12.2021
После доработки 22.12.2021
Принята к публикации 28.12.2021

Полный текст (PDF)

Аннотация

Изучены ассоциации однонуклеотидного полиморфизма гена LHCGR с формированием гиперплазии эндометрия у населения России. Проведено генотипирование четырех локусов гена LHCGR (rs4953616, rs4374421, rs6729809, rs7579411) у 520 больных с гиперплазией эндометрия (ГЭ) и 981 женщин группы контроля. Установлен значимый вклад в подверженность гиперплазии эндометрия полиморфного варианта rs7579411 гена LHCGR. Генотип С/C rs7579411 гена LHCGR является рисковым для ГЭ (OR = 1.26, p = 0.05), тогда как аллельный вариант Т rs7579411 гена LHCGR – протективный фактор для ГЭ (OR = 0.79, рperm = 0.05). Локус rs7579411 гена LHCGR обладает значимыми эпигенетическими эффектами (находится в регионах ДНК, маркирующих регуляторные последовательности (энхансеры)) и связан с экспрессией гена STON1-GTF2A1L в органах и тканях (щитовидная железа, периферическая кровь), вовлеченных в патофизиологию заболевания. При этом аллель Т rs7579411 гена LHCGR ассоциирован с низкой транскрипционной активностью гена STON1-GTF2A1L (β = –0.25).

Ключевые слова: гиперплазия эндометрия, LHCGR, полиморфизм, ассоциации.

Гиперпластические процессы эндометрия (ГЭ) характеризуются патологически измененной пролиферацией (очаговой или диффузной) различных компонентов слизистого слоя матки (железистого/стромального) при преобладающем поражении железистых структурных элементов [1, 2]. Распространенность ГЭ среди различных групп женского населения варьирует в широких пределах, и в структуре гинекологической патологии доля данного заболевания может достигать 50% [3, 4]. Считается, что ГЭ без атипии чаще выявляется у женщин в возрасте от 50 до 54 лет, тогда как гиперплазия с атипией наиболее распространена в возрастной группе 60–64 года, при этом у женщин в возрасте до 30 лет заболевание регистрируется довольно редко [5, 6]. Согласно литературным данным ГЭ (особенно с элементами атипии) является предрасполагающим фактором возникновения рака эндометрия, причем повышенный риск злокачественного перерождения наблюдается у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия в возрасте ≤39 и ≥50 лет [7]. Имеются литературные данные, что около 40% женщин молодого возраста, имеющих ГЭ, подвергаются оперативному вмешательству, что в результате может обусловливать различные нарушения репродукции [8].

Среди факторов риска ГЭ значимая роль отводится эстроген-прогестероновому дисбалансу, раннему менархе и поздней менопаузе, инсулинорезистентности, воспалению, наличию коморбидных заболеваний (ожирение, сахарный диабет, гипертоническая болезнь, доброкачественные заболевания органов малого таза), генетическим факторам и др. [1, 3, 4, 6, 7, 9–11]. Важно отметить, что несмотря на очевидную значимость наследственных факторов в формировании ГЭ [1], количество генетических исследований данного заболевания не только в нашей стране, но во всем мире весьма ограничено [2, 3, 12], эти работы фрагментарны, а полученные результаты неоднозначны, что определяет актуальность продолжения молекулярно-генетических исследований ГЭ.

Цель данного исследования – оценить ассоциативные связи однонуклеотидного полиморфизма гена LHCGR с ГЭ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Работа выполнена на выборке 520 больных ГЭ и 981 женщине группы контроля, сформированных в БОКБ (отделение гинекологии) под контролем комиссии по этике НИУ БелГУ. Диагностика ГЭ проводилась сертифицированными врачами-гинекологами (выполнялась гистероскопия с получением биоптата эндометрия и его последующим морфологическим исследованием). Наличие простой ГЭ без атипии являлось основанием для включения в группу больных. В группу контроля включались женщины без клинических и УЗИ-признаков ГЭ (обследовались при профилактических осмотрах) [2]. Возрастные характеристики больных и контроля были сопоставимы (41.78 и 40.73 лет соответственно, p > 0.05). В группу исследования были включены русские женщины, родившиеся и проживающие в Центральном Черноземье РФ [13, 14], предварительно давшие согласие на участие в исследовании.

Для генетического исследования была использована ДНК, выделенная из образцов крови общепринятым (фенольно/хлороформным) методом [15]. Для генотипирования были отобраны четыре полиморфных варианта гена LHCGR (rs4953616, rs4374421, rs6729809, rs7579411), являющиеся регуляторными [16, 17]: согласно биоинформатической базы данных HaploReg [18] эти локусы характеризуются значимым регуляторным потенциалом. Генотипирование исследуемых полиморфных локусов было выполнено ПЦР (метод TaqMan зондов) [19].

Для сравнительной оценки частот аллелей и генотипов между пациентами с ГЭ и контрольной группой использовался критерий χ2 (применялась поправка Йетса на непрерывность) [20]. Расчеты проводились в программном обеспечении “STATISTICA” с использованием таблиц сопряженности 2 × 2. Для оценки ассоциативных связей однонуклеотидного полиморфизма (и том числе их гаплотипов) с ГЭ были использованы общепринятые в генетико-эпидемиологических исследованиях показатели ОR (отношение шансов) и 95%CI (95%-ный доверительный интервал для OR) [21]. Значения OR и 95%CI были получены методом логистической регрессии [22], имплементированным в программе gPLINK [23]. При проведении расчетов использовались три генетические модели (аддитивная, рецессивная, доминантная) [24, 25]. Неравновесие по сцеплению между анализируемыми вариантами гена LHCGR было оценено на основе коэффициентов D' Левонтина и корреляции r2 Пирсона. Выделение блочной структуры осуществлялось с применением “Confidence intervals” при заданном уровне r2 > 0.2 и D' > 0.8 в программе gPLINK. Коррекция на множественные сравнения проводилась пермутационными процедурами [26] с вычислением показателя pperm (значение pperm < 0.05 было принято за статистически значимое [27]).

Для оценки функциональных эффектов полиморфных вариантов гена LHCGR, ассоциированного с ГЭ, использовались общедоступные биоинформатические ресурсы [28, 29]: HaploReg (изучались эпигенетические эффекты) [18] и GTExportal (исследовалась связь с транксрипцией генов) [28], и применялись ранее опубликованные методики [2, 30, 31].

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Выявлено соответствие HWE по всем рассматриваемым локусам гена LHCGR как у больных ГЭ, так и в контроле (данные представлены в табл. 1); использовалась поправка Бонферрони на число анализируемых локусов pbonf > 0.0125 (0.05/4).

Таблица 1.

Сравнительный анализ частот аллелей и генотипов полиморфных локусов гена LHCGR у больных гиперплазией эндометрия и в контрольной группе

Локусы Аллели, генотипы Больные
(n = 520) абс. (%) 		Контроль (n = 981) абс. (%) OR (95%CI) p
rs 4374421 T 677 (69.79%) 1300 (68.71%) 1.05 (0.88–1.24) 0.58
C 293 (30.21%) 592 (31.29%) 0.95 (0.80–1.13)
T/T 244 (50.31%) 441 (46.62%) 1.16 (0.93–1.45) 0.20
T/C 189 (38.97%) 418 (44.19%) 0.80 (0.64–1.01) 0.07
C/C 52 (10.72%) 87 (9.19%) 1.18 (0.81–1.73) 0.41
Ho/He
(PHWE) 		0.390/0.422 (0.106) 0.442/0.430 (0.449)    
T/T vs. T/C vs. C/C (аддитивная модель)     0.95 (0.80–1.12) 0.55
T/T vs. T/C + C/C (доминантная модель)     0.86 (0.69–1.07) 0.18
T/T + T/C vs. C/C (рецессивная модель)     1.19 (0.82–1.70) 0.36
rs7579411 C 587 (57.44%) 1071 (54.98%) 1.10 (0.94–1.29) 0.21
T 435 (42.56%) 877 (45.02%) 0.90 (0.77–1.06)
C/C 175 (34.25%) 285 (29.26%) 1.26 (1.00–1.59) 0.05
C/T 237 (46.38%) 501 (51.44%) 0.82 (0.65–1.02) 0.07
T/T 99 (19.37%) 188 (19.30%) 1.00 (0.76–1.33) 1.00
Ho/He (PHWE) 0.464/0.489 (0.241) 0.514/0.495 (0.244)    
C/C vs. C/T vs. T/T (аддитивная модель)     0.90 (0.77–1.05) 0.19
C/C vs. C/T + T/T (доминантная модель)     0.79 (0.63–0.99) 0.05
C/C + C/T vs. T/T (рецессивная модель)     1.00 (0.77–1.32) 0.97
rs6729809 T 713 (69.22%) 1264 (67.67%) 1.07 (0.91–1.27) 0.41
C 317 (30.78%) 604 (32.33%) 0.93 (0.78–1.10)
T/T 247 (47.96%) 419 (44.86%) 1.13 (0.91–1.41) 0.28
T/C 219 (42.52%) 426 (45.61%) 0.88 (0.70–1.10) 0.29
C/C 49 (9.52%) 89 (9.53%) 0.99 (0.68–1.46) 1.00
Ho/He (PHWE) 0.425/0.426 (1.000) 0.456/0.438 (0.205)    
T/T vs. T/C vs. C/C (аддитивная модель)     0.93 (0.78–1.09) 0.38
T/T vs. T/C + C/C (доминантная модель)     0.88 (0.71–1.09) 0.26
T/T + T/C vs. C/C (рецессивная модель)     0.99 (0.69–1.43) 0.99
rs 4953616 T 742 (72.46%) 1408 (72.06%) 1.02 (0.86–1.21) 0.85
C 282 (27.54%) 546 (27.94%) 0.98 (0.82–1.16)
T/T 267 (52.15%) 493 (50.46%) 1.07 (0.86–1.33) 0.57
T/C 208 (40.63%) 422 (43.19%) 0.90 (0.72–1.12) 0.37
C/C 37 (7.22%) 62 (6.35%) 1.15 (0.74–1.79) 0.59
Ho/He (PHWE) 0.406/0.399 (0.740) 0.432/0.403 (0.026)    
T/T vs. T/C vs. C/C (аддитивная модель)     0.98 (0.82–1.16) 0.81
T/T vs. T/C + C/C (доминантная модель)     0.93 (0.75–1.16) 0.54
T/T + T/C vs. C/C (рецессивная модель)     1.21 (0.75–1.75) 0.51

Примечание. OR – показатель отношения шансов, р – уровень значимости, Ho – наблюдаемая гетерозиготность, He – ожидаемая гетерозиготность, PHWE – уровень значимости отклонения от закона Харди–Вайнберга.

Полученные в работе данные (табл. 1) указывают на связь rs7579411 гена LHCGR с ГЭ. Генотип С/C rs7579411 имеет “рисковое” значение для ГЭ (OR = 1.26, 95%CI = 1.00–1.59, p = 0.05). Согласно данным регрессионного анализа минорный аллель Т rs7579411 проявляет протективный эффект при формировании заболевания в рамках доминантной генетической модели (OR = 0.79, 95%CI = 0.63–0.99, p = 0.05, рperm = 0.05). Достоверных различий в частотах встречаемости гаплотипов в рамках выявленного гаплоблока rs757941/rs6729809/rs4953616 (параметры выделения гаплоблока – r2 > 0.2, D' > > 0.8) у больных ГЭ и в контроле не обнаружено (табл. 2).

Таблица 2.

Распределение гаплотипов полиморфных локусов rs757941–rs6729809–rs4953616 гена LHCGR среди больных гиперплазией эндометрия и в контрольной группе

Гаплотип Частота гаплотипа OR p
больные контроль
TCC 0.270 0.277 0.94 0.705
TCT 0.036 0.044 0.86 0.288
TTT 0.127 0.131 0.98 0.773
CTT 0.567 0.549 1.05 0.338

Примечание. Результаты получены методом логистической регрессии, OR – отношение шансов, р – уровень значимости.

По данным биоинформатического ресурса HaploReg установлена локализация rs7579411 гена LHCGR в области ДНК, связанной с гистоновыми белками (H3K4me1), маркирующими регуляторные последовательности генома (энхансеры) в культуре клеток-предшественников нейронов, клеток-производных адипоцитов, первичных клеток остеобластов, а также в ДНК-регионе, взаимодействующем с белками-гистонами типа H3K27ac, маркирующими функционально активные энхансерные участки в культивируемой культуре клеток мезодермы.

При in silico-оценке связи варианта rs7579411 с уровнем транскрипционной активности генов в организме, проведенной с использованием биоинформатического ресурса GTExportal, установлена ассоциация этого однонуклеотидного полиморфизма с экспрессией гена STON1-GTF2A1L (Gene ID: 286749) в щитовидной железе (р = = 0.0000031, FDR ≤ 0.05). При этом аллель Т данного варианта (в сравнении с альтернативным для него вариантом С) определяет более низкие значения уровня экспрессионной активности гена STON1-GTF2A1L, о чем свидетельствует отрицательное значение показателя регрессии для этого аллеля (β = –0.25). Вместе с этим, согласно данным, представленным в HaploReg, rs7579411 гена LHCGR связан с транскрипционной активностью гена STON1-GTF2A1L в периферической крови (р = 0.00064).

Итак, полученные в настоящей работе данные о функциональных эффектах полиморфного локуса rs7579411 гена LHCGR, определяющего подверженность к гиперплазии эндометрия, указывают на его важное эпигенетическое значение (связан с регуляторными последовательностями ДНК-энхансерами) и влияние на экспрессию гена STON1-GTF2A1L в щитовидной железе и периферической крови (“протективный” для ГЭ аллель Т rs7579411 определяет низкий уровень транскрипции).

Согласно информации генетической базы данных GeneCards [32] ген LHCGR является белок-кодирующим и контролирует синтез рецепторов к лютеинизирующему гормону (ЛГ)/хорионическому гонадотропину (ХГ). Следует отметить, что ЛГ является одним из “ключевых” гормонов женского организма, контролирующих “работу” ее репродуктивной системы. Посредством взаимодействия с этими рецепторами ЛГ влияет на образование эстрогенов/андрогенов в фолликулах яичников, является индуктором овуляции, вовлечен в формирование желтого тела вследствие лютеинизации клеток гранулезы, влияет на синтез желтым телом прогестерона, а также других стероидных гормонов [33]. Данные ЛГ-опосредованные процессы в системе “гипоталамус-гипофиз-яичники” женщины имеют важное патофизиологическое значение при возникновении ГЭ, т.к. одним из ключевых моментов в формировании заболевания является гиперэстрогения (абсолютная или относительная) при недостатке прогестерона [1, 3, 4].

По данным GeneCards [32], результатом экспрессии участка ДНК в регионе гена LHCGR является образование транскрипта STON1-GTF2A1L. Особенностью данного транскрипта является то, что он включает в себя элементы полинуклеотидных цепей, транскрибируемых с двух генов – STON1 и GTF2A1L, и может подвергаться в дальнейшем альтернативному сплайсингу. Продуктом гена GTF2A1L является одна из субьединиц основного фактора транскрипции TFIIA (является “ключевым” фактором регуляции транскрипционной активности подавляющего числа генов). Ген STON1 контролирует синтез белка стонина 1, который задействован в механизмах “местной” клеточной подвижности, адгезии и эндоцитоза [32]. В ряде ранее проведенных работ продемонстрирована связь rs7579411 LHCGR (в составе эпистатических взаимодействий) с возрастом появления первых месячных (возраст менархе) и ростом женщин [16], риском развития генитального эндометриоза [9]. При этом обращает на себя внимание факт того, что (согласно литературным данным [34]) аллель Т ассоциирован с поздним менархе (β = = 0.058), а согласно нашим данным этот аллельный вариант имеет протективное значение для гиперплазии эндометрия, что полностью согласуется между собой. Также литературные данные указывают на связь однонуклеотидного полиморфизма генов LHCGR и STON1-GTF2A1L с поликистозом яичников [35, 36]. Обнаружена более высокая экспрессия данных генов в подкожной жировой ткани у женщин с поликистозом яичников [37] и межэтнические различия в транскрипционной активности STON1-GTF2A1L у белокожих/чернокожих женщин в возрастной группе 35 лет и старше, имеющих миому матки [38].

В работе продемонстрирована ассоциация с ГЭ полиморфного варианта rs7579411 гена LHCGR. Генотип С/C имеет рисковое значение для ГЭ, тогда как аллельный вариант Т служит “защитным” фактором при возникновении заболевания. Однонуклеотидный полиморфизм rs7579411 LHCGR обладает значимыми эпигенетическими эффектами (находится в ДНК-регионе, маркирующем регуляторные последовательности) и связан с экспрессией гена STON1-GTF2A1L в органах и тканях (щитовидная железа, периферическая кровь), вовлеченных в патофизиологию заболевания. При этом аллель Т ассоциирован с низкой транскрипционной активностью гена STON1-GTF2A1L.

Работа выполнена при финансовой поддержке гранта Президента Российской Федерации для молодых докторов наук (проект “Изучение генетических факторов репродуктивного здоровья женщин” (МД-3284.2022.1.4)).

Все процедуры, выполненные в исследовании с участием людей, соответствуют этическим стандартам институционального и/или национального комитета по исследовательской этике и Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям или сопоставимым нормам этики.

От каждого из включенных в исследование участников было получено информированное добровольное согласие.

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Список литературы

  1. Sanderson P.A., Critchley H.O.D., Williams A.R.W. et al. New concepts for an old problem: the diagnosis of endometrial hyperplasia // Hum. Reprod. Update. 2017. V. 23(2). P. 232–254.

  2. Ponomarenko I., Reshetnikov E., Polonikov A. et al. Candidate genes for age at menarche are associated with endometrial hyperplasia // Gene. 2020. V. 757. P. 144933. https://doi.org/10.1016/j.gene.2020.144933

  3. Chandra V., Kim J.J., Benbrook D.M. et al. Therapeutic options for management of endometrial hyperplasia // J. Gynecol. Oncol. 2016. V. 27(1). P. e8. https://doi.org/10.3802/jgo.2016.27.e8

  4. Burke T.W., Tortolero-Luna G., Malpica A. et al. Endometrial hyperplasia and endometrial cancer // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 1996. V. 23(2). P. 411–456.

  5. Reed S.D., Newton K.M., Clinton W.L. et al. Incidence of endometrial hyperplasia // Am. J. Obstet. Gynecol. 2009. V. 200(6). P. 678. e1-6. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2009.02.032

  6. Rodriguez A.M., Polychronopoulou E., Hsu E. et al. Factors associated with endometrial cancer and hyperplasia among middle-aged and older Hispanics // Gynecol. Oncol. 2021. V. 160(1). P. 16–23. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2020.10.033

  7. Jeong J.Y., Hwang S.O., Lee B. et al. Risk factors of progression to endometrial cancer in women with endometrial hyperplasia: A retrospective cohort study // PLoS One. 2020. V. 15(12). P. e0243064. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0243064

  8. Kadirogullari P., Atalay C.R., Ozdemir O., Sari M.E. Prevalence of co-existing endometrial carcinoma in patients with preoperative diagnosis of endometrial hyperplasia // J. Clin. Diagn. Res. 2015. V. 9(10). P. QC10–QC14.

  9. Ponomarenko I., Reshetnikov E., Polonikov A. et al. Candidate genes for age at menarche are associated with endometriosis // Reprod. Biomed. Online. 2020. V. 41(5). P. 943–956. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2020.04.016

  10. Ponomarenko I., Reshetnikov E., Polonikov A. et al. Candidate genes for age at menarche are associated with uterine leiomyoma // Front. Genet. 2021. V. 11. P. 512940. https://doi.org/10.3389/fgene.2020.512940

  11. Alsudairi H.N., Alrasheed A.T., Dvornyk V. Estrogens and uterine fibroids: an integrated view // Research Results in Biomedicine. 2021. V. 7. № 2. P. 156–163. https://doi.org/10.18413/2658-6533-2021-7-2-0-6

  12. Demakova N.A. Molecular and genetic characteristics of patients with hyperplasia and endometric polyps // Research Results in Biomedicine. 2018. V. 4. № 2. P. 26–39. https://doi.org/10.18413/2313-8955-2018-4-2-0-4

  13. Litovkina O., Nekipelova E., Dvornyk V. et al. Genes involved in the regulation of vascular homeostasis determine renal survival rate in patients with chronic glomerulonephritis // Gene. 2014. V. 546(1). P. 112–116. https://doi.org/10.1016/j.gene.2014.04.020

  14. Reshetnikov E.A., Akulova L.Y., Dobrodomova I.S. et al. The insertion-deletion polymorphism of the ACE gene is associated with increased blood pressure in women at the end of pregnancy // J. Renin. Angiotensin Aldosterone Syst. 2015. V. 16(3). P. 623–32. https://doi.org/10.1177/1470320313501217

  15. Tikunova E., Ovtcharova V., Reshetnikov E. et al. Genes of tumor necrosis factors and their receptors and the primary open angle glaucoma in the population of Central Russia // Int. J. Ophthalmol. 2017. V. 10. P. 1490–1494. https://doi.org/10.18240/ijo.2017.10.02

  16. Ponomarenko I., Reshetnikov E., Altuchova O. et al. Association of genetic polymorphisms with age at menarche in Russian women // Gene. 2019. V. 686. P. 228–236. https://doi.org/10.1016/j.gene.2018.11.042

  17. Starikova D., Ponomarenko I., Reshetnikov E. et al. Novel data about association of the functionally significant polymorphisms of the MMP-9 gene with exfoliation glaucoma in the Caucasian population of Central Russia // Ophthalmic Res. 2021. V. 64(3). P. 458–464. https://doi.org/10.1159/000512507

  18. Ward L.D., Kellis M. HaploReg v4: Systematic mining of putative causal variants, cell types, regulators and target genes for human complex traits and disease // Nucl. Ac. Res. 2016. V. D1. P. D877–D881.

  19. Reshetnikov E., Zarudskaya O., Polonikov A. et al. Genetic markers for inherited thrombophilia are associated with fetal growth retardation in the population of Central Russia // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2017. V. 43(7). P. 1139–1144. https://doi.org/10.1111/jog.13329

  20. Moskalenko M.I., Milanova S.N., Ponomarenko I.V. et al. Study of associations of polymorphism of matrix metalloproteinases genes with the development of arterial hypertension in men // Kardiologiia. 2019. V. 59(7S). P. 31–39. https://doi.org/10.18087/cardio.2598

  21. Reshetnikov E., Ponomarenko I., Golovchenko O. et al. The VNTR polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene and blood pressure in women at the end of pregnancy // Taiwan J. Obstet. Gynecol. 2019. V. 58(3). P. 390–395. https://doi.org/10.1016/j.tjog.2018.11.035

  22. Eliseeva N., Ponomarenko I., Reshetnikov E. et al. The haplotype of the CDKN2B-AS1 gene is associated with primary open-angle glaucoma and pseudoexfoliation glaucoma in the Caucasian population of Central Russia // Ophthalmic Genet. 2021. V. 42(6). P. 698–705. https://doi.org/10.1080/13816810.2021.1955275

  23. Purcell S., Neale B., Todd-Brown K. et al. PLINK: A tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses // Am. J. Hum. Genet. 2007. V. 81(3). P. 559–575. https://doi.org/10.1086/519795

  24. Minyaylo O., Ponomarenko I., Reshetnikov E. et al. Functionally significant polymorphisms of the MMP-9 gene are associated with peptic ulcer disease in the Caucasian population of Central Russia // Sci. Rep. 2021. V. 11(1). P. 13515. https://doi.org/10.1038/s41598-021-92527-y

  25. Eliseeva N., Ponomarenko I., Reshetnikov E. et al. LOXL1 gene polymorphism candidates for exfoliation glaucoma are also associated with a risk for primary open-angle glaucoma in a Caucasian population from central Russia // Mol. Vis. 2021. V. 27. P. 262–269.

  26. Che R., Jack J.R., Motsinger-Reif A.A., Brown C.C. An adaptive permutation approach for genome-wide association study: Evaluation and recommendations for use // BioData Min. 2014. V. 7. P. 9. https://doi.org/10.1186/1756-0381-7-9

  27. Moskalenko M., Ponomarenko I., Reshetnikov E. et al. Polymorphisms of the matrix metalloproteinase genes are associated with essential hypertension in a Caucasian population of Central Russia // Sci. Rep. 2021. V. 11(1). P. 5224. https://doi.org/10.1038/s41598-021-84645-4

  28. GTEx Consortium. The GTEx Consortium atlas of genetic regulatory effects across human tissues // Science. 2020. V. 369(6509). P. 1318–1330. https://doi.org/10.1126/science.aaz1776

  29. Dvornyk V., Ponomarenko I., Belyaeva T. et al. Filaggrin gene polymorphisms are associated with atopic dermatitis in women but not in men in the Caucasian population of Central Russia // PLoS One. 2021. V. 16(12). P. e0261026. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0261026

  30. Golovchenko O., Abramova M., Ponomarenko I. et al. Functionally significant polymorphisms of ESR1 and PGR and risk of intrauterine growth restriction in population of Central Russia // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2020. V. 253. P. 52–57. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2020.07.045

  31. Dvornyk V., Ponomarenko I., Minyaylo O. et al. Association of the functionally significant polymorphisms of the MMP9 gene with H. pylori-positive gastric ulcer in the Caucasian population of Central Russia // PLoS One. 2021. V. 16(9). P. e0257060. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0257060

  32. http://www.genecards.org/

  33. Plant T.M. The hypothalamo-pituitary-gonadal axis // J. Endocrinology. 2015. V. 226(2). P. T41–T54. https://doi.org/10.1530/JOE-15-0113

  34. He C., Kraft P., Buring J.E. et al. A large–scale candidate–gene association study of age at menarche and age at natural menopause // Hum. Genet. 2010. V. 128. P. 515–527.

  35. Chen Z.J., Zhao H., He L. et al. Genome-wide association study identifies susceptibility loci for polycystic ovary syndrome on chromosome 2p16.3, 2p21 and 9q33.3 // Nat. Genet. 2011. V. 43(1). P. 55–59.

  36. Shi Y., Zhao H., Shi Y. et al. Genome-wide association study identifies eight new risk loci for polycystic ovary syndrome // Nat. Genet. 2012. V. 44(9). P. 1020–1025.

  37. Jones M.R., Brower M.A., Xu N. et al. Systems genetics reveals the functional context of PCOS loci and identifies genetic and molecular mechanisms of disease heterogeneity // PLoS Genet. 2015. V. 11(8). P. e1005455.

  38. Davis B.J., Risinger J.I., Chandramouli G.V.R. et al. Gene expression in uterine leiomyoma from tumors likely to be growing (from black women over 35) and tumors likely to be non-growing (from white women over 35) // PLoS One. 2013. V. 8(6). P. e63909.

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Генетика

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал