Микробиология, 2020, T. 89, № 3, стр. 284-289

Влияние изотопов магния на чувствительность бактерий E. coli к антибиотикам

У. Г. Летута a*, А. С. Биндер a, Т. А. Тихонова a

a Оренбургский государственный университет
460018 Оренбург, Россия

* E-mail: shevulyana@yandex.ru

Поступила в редакцию 09.09.2019
После доработки 20.12.2019
Принята к публикации 25.01.2020

Полный текст (PDF)

Аннотация

Обнаружено влияние магнитного изотопа магния 25Mg на чувствительность бактерий Escherichia coli K12 TG1 к антибиотикам группы хинолонов/фторхинолонов (налидиксовой кислоте и ципрофлоксацину) и аминогликозидов (амикацину и тобрамицину). При определении антибиотикочувствительности диско-диффузионным методом зоны задержки роста фторхинолонами при инкубации E. coli на среде, содержащей магнитный изотоп магния, оказались больше на 7–14%, чем для этих же антибиотиков в вариантах роста E. coli на среде с 24Mg, 26Mg или природным изотопом Mg. Влияние магнитного изотопа магния 25Mg на повышение устойчивости к антибиотикам группы хинолонов/фторхинолонов проявлялось независимо от метода определения антибиотикоустойчивости: скорость роста культуры E. coli, развивающейся в среде с магнитным изотопом 25Mg, под влиянием ципрофлоксацина уменьшалась на 80%, по сравнению с контролем без антибиотика, в то время как в вариантах с 24Mg, 26Mg и природным Mg – не более, чем на 50%. Увеличение антибиотикоустойчивости (противоположный магнитно-изотопный эффект) было показано в отношении амикацина, тобрамицина и клиндамицина. Зона задержки роста бактерий, обогащенных магнитным изотопом 25Mg, была меньше на 16–17 и 17–24% в вариантах действия амикацина и клиндамицина соответственно. Увеличение резистентности к тобрамицину (аминогликозиды) было отмечено для погруженных культур E. coli, растущих в среде с магнитным изотопом магния 25Mg: при концентрации антибиотика в среде, в 2 раза меньшей МИК, скорость роста E. coli составляла 86% от контроля. В параллельных вариантах роста бактерий в средах с немагнитными изотопами и природным магнием скорость роста уменьшалась на 40–50%. Обсуждаются механизмы магнитно-изотопных эффектов 25Mg: влияние на энзиматическую активность Mg-зависимых ферментов, участвующих в защите клеток от действия антибиотиков.

Ключевые слова: изотопы магния, магнитно-изотопный эффект, антибиотикочувствительность, скорость роста, хинолоны/фторхинолоны, аминогликозиды, Escherichia coli

DOI: 10.31857/S0026365620030106

Химические элементы, содержащиеся в живых организмах, имеют природные стабильные изотопы, которые отличаются массой и магнитными характеристиками ядра. Различия масс являются причиной фракционирования изотопов в живых организмах, которые по-разному потребляют и используют легкие и тяжелые изотопы одного и того же химического элемента. Фракционирование изотопов происходит во многих биологических процессах, но эффекты всегда незначительны. По разным данным причиной этого являются различия в скоростях реакций или диффузии легких и тяжелых изотопов, а также различия в константах равновесия (Bowen, 1960). Наиболее интересные биологические эффекты обнаружены для изотопов водорода 1H/2H, различающихся массой (Magdalena et al., 2016). Было показано, что скорости центральных метаболических путей, которые реализуются в микроорганизмах, коррелируют с изотопным составом водорода в липидах (Zhang et al., 2009). Эти связанные с метаболизмом изотопные эффекты достигают 50%. Среди наиболее интересных практических наблюдений изотопных эффектов в биологии следует отметить летальное воздействие дейтерия на большинство организмов; использование соотношений 12C/13C для определения биогенного происхождения углерода в древних породах, а также соотношения 32S/34S для определения эволюционного возраста серных бактерий (Bowen, 1960). В нескольких исследованиях показано, что хлорофилл a и b, содержащийся в цианобактериях, различается изотопным составом магния 24Mg/26Mg (Black et al., 2007; Fahad et al., 2016).

Кроме атомной массы изотопы отличаются и магнитными характеристиками. Изотопы, ядро которых имеет магнитный момент и, соответственно, ядерный спин, называют магнитными, например, 25Mg, 31P, 67Zn. Все остальные стабильные изотопы этих элементов немагнитны, их ядра не имеют магнитных моментов. Впервые различное влияние магнитных и немагнитных изотопов на биологические объекты было продемонстрировано в опытах с ферментами фосфорилирования (Buchachenko, 2009; Buchachenko et al., 2012). Наличие магнитного изотопа магния 25Mg в активном центре фермента увеличивало выход АТФ по сравнению с ферментом, содержащим немагнитные изотопы 24, 26Mg. Отметим, что магний имеет три стабильных изотопа 24Mg, 25Mg и 26Mg (природное содержание 78.60, 10.11, 11.29% соответственно), из которых только 25Mg имеет магнитное ядро (спин I = 5/2). Информация о магнитно-изотопных эффектах магния 25Mg, кальция 43Ca и цинка 67Zn в синтезе АТФ и ДНК содержится в цикле работ (Buchachenko et al., 2013, 2019; Buchachenko, 2014), где обсуждается участие магнитных изотопов в стимуляции синтеза АТФ и ингибировании синтеза ДНК (Buchachenko et al., 2013; Buchachenko, 2014).

Эксперименты на модели E. coli показали, что клетки чувствительны к наличию магнитного момента у ядра изотопа магния. Добавление магнитного изотопа магния 25Mg в питательную среду увеличивало численность КОЕ, скорость роста, внутриклеточное содержание АТФ и влияло на элементный состав бактерий (Шевченко и соавт., 2012; Letuta, Berdinskiy, 2017). Была доказана ферментативная природа чувствительности к магнитному изотопу магния (Шевченко и соавт., 2012; Letuta et al., 2017) и его влияние на биопленкообразование E. coli (Летута, Тихонова, 2019). Предложен способ обогащения бактерий изотопами магния (Шевченко и соавт., 2012, 2013).

Целью настоящей работы было исследовать влияние изотопов магния на одно из важных свойств микроорганизмов – их устойчивость к антибактериальным препаратам.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объекты исследования и условия культивирования. Объектом исследований был штамм Escherichia coli K12 TG1. Для культивирования бактерий использовали минимальную синтетическую питательную среду М9. Для получения хорошего роста бактериальной культуры среда М9 была модифицирована и содержала (г/л): NH4Cl – 2; 24, 25, 26MgSO4 – 0.26; глюкоза – 10; Na2HPO4 – 12; KH2PO4 – 6; NaCl – 1 (используемые реактивы соответствовали степени чистоты “х. ч.”). Для приготовления плотной питательной среды М9 в нее добавляли бактериологический агар (8 г/л). Для приготовления сульфатов магния использовали изотопно-чистые оксиды 24MgO, 25MgO и 26MgO с изотопным обогащением 99.8, 98.8 и 97.7 атомных процентов соответственно (ФГУП “Электрохимприбор”, Россия). В качестве контроля использовали питательную среду М9 с природным соотношением изотопов магния (24Mg – 78.60%, 25Mg – 10.11%, 26Mg – 11.29%).

Для получения суточного инокулята, соответствующего по плотности 0.5 по МакФарланду, использовали LB-бульон (“Sigma Aldrich Co.”).

Определение антимикробной активности. Чувствительность к антибиотикам оценивали диско-диффузионным методом на агаре М9 в соответствии с методическими указаниями 4.2.1890-04 (Семина, 2005). Чашки Петри с питательной средой М9 (20 мл), содержащей различные изотопы магния, инокулировали 2 мл 1-сут культуры E. coli. Аппликацию дисков с антибиотиками (производство НИИЭМ им. Пастера) проводили через 10 мин после инокуляции. Чашки инкубировали в течение 24 ч при температуре 37°С, после чего производили учет результатов по диаметрам зон задержки роста тест-культуры вокруг дисков.

Определение минимальной рост-ингибирующей концентрации (МИК). МИК шести антибиотиков: фуразидина (нитрофураны), линкомицина (линкозамиды), тобрамицина (аминогликозиды), амоксициллина (пенициллины), меропенема (карбапенемы), ципрофлоксацина (хинолоны/фторхинолоны), – определяли методом серийных разведений. Бактерии культивировали в жидкой среде М9, содержащей изотопы магния. Начальная плотность культуры после внесения инокулята составляла 105 КОЕ/мл. МИК использовали для подбора стартовых концентраций антибиотиков для получения кривых роста и определения скорости роста.

Получение кривых роста. Для получения кривых роста бактерии культивировали в среде М9 с добавлением изотопов магния при 37°С в 96-луночных полистироловых планшетах при постоянной аэрации за счет перемешивания на шейкере ST-3 ELMI (“ELMI”, Рига, Латвия) (200 об./мин). Начальная плотность инокулированных культур составляла 105 КОЕ/мл. В культуры опытных вариантов вносили антибиотик в концентрации в 2 раза меньше МИК; в культуры контрольных вариантов антибиотик не вносили.

О росте культур судили по изменению оптической плотности (ОП) турбидиметрически с помощью иммуноферментного анализатора АИФР-01 УНИПЛАН (“Пикон”, Россия) при длине волны 450 нм.

Для определения удельной скорости роста линейный участок кривой роста в полулогарифмических координатах, соответствующий фазе логарифмического роста, аппроксимировали по формуле (Герхардт, 1983):

${{{\text{D}}}_{{450}}} = {{{\text{D}}}_{0}} + \mu t.$

Величины максимальной удельной скорости роста опытных и контрольных культур сравнивали, принимая скорость роста контрольных культур за 100%. Все эксперименты проводили в 5 повторностях с двумя повторами в каждой.

Статистическую обработку экспериментальных результатов проводили в прикладном программном пакете Origin 8.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние изотопов магния на чувствительность E. coli к антибиотикам определяли для 14 препаратов, представителей 7 основных групп. В табл. 1 представлены результаты измерений диаметров зон задержки роста бактерий, культивированных на агаризованной среде М9, содержащей изотопы магния 24Mg, 25Mg, 26Mg или природный магний Mg, при аппликации дисков с антибиотиками.

Таблица 1.  

Диаметр зоны задержки роста бактерий E. coli, культивируемых на агаризованной среде М9 с изотопами магния, для разных антибиотиков

Группа антибиотиков Наименование антибиотика Содержание препарата в диске**, мкг Диаметр зоны задержки роста, мм
Среда с
Mg 24Mg 25Mg 26Mg
Цефалоспорины Цефазолин 30 26.0 ± 0.7 27.1 ± 0.2 27.3 ± 0.3 25.9 ± 0.5
Цефтриаксон 30 32.2 ± 0.6 34.5 ± 0.5 33.7 ± 0.3 35.0 ± 0.5
Цефуроксим 30 24.1 ± 0.1 23.3 ± 0.8 24.3 ± 0.9 21.5 ± 0.9
Карбапенемы Меропенем 10 31.7 ± 0.8 31.0 ± 0.9 32.3 ± 0.9 30.7 ± 0.7
Имипенем 10 24.3 ± 0.4* 27.0 ± 0.5 26.3 ± 0.4 28.7 ± 0.9
Пенициллины Амоксицилин 20 17.7 ±0.7 18.3 ± 0.2 18.0 ± 0.5 18.6 ± 0.7
Аминогликозиды Тобрамицин 10 24.3 ± 0.4 24.0 ± 0.9 22.5 ±0.5 23.3 ± 0.4
Амикацин 30 19.3 ± 1.2 19.3 ± 1.2 16.0 ±0.6* 18.5 ± 0.6
Гентамицин 10 19.7 ± 0.4 19.5 ± 0.2 20.7 ± 0.9 18.8 ± 0.3
Линкозамиды Линкомицин 15 14.0 ± 0.3 14.0 ± 0.5 13.5 ± 0.4 15.3 ± 0.3*
Клиндамицин 2 13.7 ± 0.8 12.6 ± 0.6 10.4 ± 0.6* 13.1 ± 0.8
Тетрациклины Тетрациклин 30 20.3 ± 0.4 21.3 ± 0.3 21.5 ± 0.4 22.1 ± 0.6
Хинолоны/
Фторхинолоны
Налидиксовая кислота 30 20.7 ± 0.3 20.3 ± 0.2 22.2 ± 0.4* 19.5 ± 0.4
Ципрофлоксацин 5 32.0 ± 0.6 32.0 ± 0.1 34.3 ± 0.7* 32.0 ± 0.3

 * Различия между средними значениями статистически достоверны при р < 0.05, n = 10. ** Содержание препарата в диске соответствует его МИК в отношении энтеробакетрий.

Обнаружены магнитно-изотопные эффекты 25Mg для ципрофлоксацина и налидиксовой кислоты (хинолоны/фторхинолоны), амикацина (аминогликозиды) и клиндамицина (линкозамиды). Изменение чувствительности к этим антибактериальным препаратам отмечено для бактерий, которые культивировали на среде с магнитным изотопом магния 25Mg, по сравнению с немагнитными 24, 26Mg и природным магнием, что свидетельствует о магнитной природе эффекта. Интересный результат обнаружен для имипенема при росте бактерий на среде с природным магнием (смесь магнитного и немагнитных изотопов в природном соотношении), их устойчивость к антибиотику оказалась выше, по сравнению с ростом на среде с чистыми изотопами.

Бактерии E. coli, обогащенные немагнитным изотопом магния 26Mg, оказались наиболее чувствительны к действию линкомицина. Это может быть связано с фракционированием изотопов магния: за счет тяжелой массы ядра биодоступность ионов 26Mg оказывается меньше, чем для других, более легких, изотопов 24, 25Mg (Bowen, 1960). Механизм устойчивости к линкомицину связан с работой магний-зависимых ферментов – метилтрансфераз (Bist, Rao, 2003). Очевидно, что недостаток ионов магния в клетке или их низкая биодоступность, как в случае с изотопом 26Mg, приводит к снижению ферментативной активности и увеличению чувствительности бактерий к линкомицину. Влияние изотопов магния на чувствительность к антибиотикам бактерий E. coli не было обнаружено для цефалоспоринов, пенициллинов и тетрациклинов.

Анализ магнитно-изотопных эффектов 25Mg в антибиотикочувствительности бактерий E. coli выявил потенцирование действия антибиотиков группы хинолонов/фторхинолонов налидиксовой кислоты и ципрофлоксацина: зоны задержки роста бактерий, которые инкубировали на среде с 25Mg, оказались больше на 6.8–13.8%, по сравнению с бактериями, инкубируемыми на среде с 24Mg, 26Mg или природным магнием Mg. Механизм действия фторхинолонов связан с подавлением активности фермента геликазы и ингибированием синтеза ДНК. В работах (Buchachenko et al., 2013, 2019) показано, что присутствие магнитного изотопа магния в активном центре ДНК-полимеразы блокирует прямую реакцию синтеза ДНК. То есть антибиотики группы хинолонов/фторхинолонов и магнитный магний действуют на одну и ту же мишень, усиливая эффекты друг друга, что приводит к повышению антибиотикочувствительности E. coli.

Рассмотрим возможные механизмы влияния магнитных ядер магния на устойчивость бактерий к отдельным представителям аминогликозидов и линкозамидов. Устойчивость к аминогликозидам чаще всего связана с их инактивированием модифицирующими молекулу антибиотика ферментами, в частности, ацетилтрансферазами, фосфотрансферазами и нуклеотидилтрансферазами (Ramirez et al., 2013; Ramirez, Tolmasky, 2017). У грамотрицательных бактерий, к которым относится E. coli, инактивация аминогликозидов чаще всего обусловлена действием ацетилтрансфераз, которые ацетилируют молекулу антибиотика, тем самым лишая его антибактериальных свойств. Отметим, что ферменты этого класса эффективно работают в присутствии ионов магния Mg2+ и ингибируются двухвалентными ионами цинка Zn2+ или меди Cu2+ (Li et al., 2015). При этом в процессе ферментативной реакции одновременно с образованием ацетата за счет фосфорилирования образуется и молекула АТФ (Bock et al., 1999). Схема такой реакции (Bock et al., 1999) аналогична показанной для креатинкиназы, глицерофосфаткиназы и других фосфорилирующих ферментов, для которых был обнаружен магнитно-изотопный эффект магния (Buchachenko, 2009). Вероятно, и ацетилтрансферазы в присутствии магнитного изотопа магния 25Mg работают эффективнее, по сравнению с ионами магния с немагнитными ядрами. Следует отметить, что незначительный магнитно-изотопный эффект проявился и в изменении чувствительности бактерий E. coli к другому антибиотику класса аминогликозидов – тобрамицину.

Наиболее распространенный механизм резистентности бактерий к антибиотикам из группы линкозамидов – это модификация молекулы путем метилирования с помощью ферментов метилтрансфераз (Leclercq, 2002), для работы которых также необходимы ионы магния (Bist, Rao, 2003; Andreini et al., 2008). При реализации ион-радикального механизма действия таких ферментов (Buchachenko 2009), когда ферментативная реакция идет с переносом электрона и образованием промежуточной ион-радикальной пары, магнитные ядра магния 25Mg способны влиять на скорость процесса, по сравнению с немагнитными 24, 26Mg. На популяционном уровне, аналогично ситуации с аминогликозидами, это приводит к повышению устойчивости к линкозамидам.

В табл. 2 приведены результаты влияния изотопов магния на скорость роста бактерий E. coli, культивируемых в жидкой среде М9 в присутствии различных антибиотиков. Концентрация антибиотика составляла 1/2 от МИК. Скорость роста определяли аппроксимированием кривых с помощью программного пакета Origin 8. Все данные приведены в процентах относительно контрольных групп – бактерий E. coli, культивируемых в среде М9 с изотопами магния без антибиотиков (табл. 3). Скорость роста бактерий в контрольных экспериментах (табл. 3) была выше в том случае, когда в среде содержался магнитный изотоп магния 25Mg, по сравнению с немагнитными изотопами и природным магнием, что подтверждает ранее полученные данные (Шевченко и соавт., 2012).

Таблица 2.

Скорость роста бактерий E. coli, культивируемых в среде М9 с разными изотопами магния и антибиотиками (1/2 МИК)

Антибиотик Концентрация**, мкг/мл Скорость роста, % от μi
среда с изотопами
Mg 24Mg 25Mg 26Mg
Фуразидин 2.50 81.39 ± 9.51 93.01 ± 6.72 82.06 ± 7.45 96.66 ± 7.85
Амоксициллин 3.16 70.38 ± 8.22* 95.70 ± 7.41 90.29 ± 4.95 94.61 ± 8.12
Линкомицин 19.00 53.11 ± 5.43 60.85 ± 6.91 52.02 ± 7.44 53.68 ± 4.92
Тобрамицин 0.94 52.54 ± 6.98 50.78 ± 7.46 86.08 ± 8.02* 62.84 ± 6.43
Ципрофлоксацин 0.38 39.56 ± 8.05 52.77 ± 7.54 16.31 ± 5.81* 46.79 ± 5.12
Меропенем 0.03 11.50 ± 4.56 13.26 ± 5.06 12.78 ± 4.22 15.27 ± 4.73

 * Различия между средними значениями статистически достоверны при р < 0.05, n = 9. ** Концентрация антибиотика в среде соответствует 1/2 МИК.

Таблица 3.

Скорость роста бактерий E. coli, культивируемых на средах с изотопами магния (контроль)

Содержание изотопа магния в среде μi, ч–1
Mg 0.173 ± 0.006
24Mg 0.161 ± 0.004
25Mg 0.189 ± 0.004*
26Mg 0.162 ± 0.005

* Различия между средними значениями статистически достоверны при р < 0.05, n = 9.

Обнаружены магнитно-изотопные эффекты 25Mg в чувствительности бактерий, культивируемых в жидкой среде М9, к тобрамицину и ципрофлоксацину. Бактерии, обогащенные магнитным магнием, оказались более чувствительными к ципрофлоксацину (хинолоны/фторхинолоны), по сравнению с вариантами обогащения клеток немагнитными изотопами и природным магнием, что согласуется с результатами, полученными с применением диско-диффузионного метода (табл. 1). Подавление роста бактерий – результат совокупного влияния магнитного изотопа магния 25Mg на (1) ферментативные механизмы устойчивости к антибиотикам группы хинолонов/фторхинолонов клеток E. coli и (2) ускорение их деления, что, как известно, влияет на их устойчивость к стрессорам. Приведенные результаты и их объяснение подтверждают данные, полученные методом дисков (табл. 1).

Отметим увеличение устойчивости E. coli к тобрамицину (аминогликозиды) при росте бактерий на среде с магнитным изотопом магния 25Mg в присутствии антибиотика в концентрации 1/2 МИК: скорость роста составляла 86.08% от контроля. В параллельных вариантах скорость роста бактерий, растущих на средах с немагнитными изотопами и природным магнием, уменьшалась на 40–50%. С помощью диско-диффузионного метода аналогичный эффект достоверного повышения устойчивости E. coli, обогащенных магнитным магнием, был показан для другого антибиотика из группы аминогликозидов – амикацина. Для уточнения молекулярного механизма влияния магнитного изотопа 25Mg на антибиотикоустойчивость бактерий нужны дополнительные исследования. Значение полученных результатов состоит в обнаружении влияния изотопного состава магния в средах культивирования условно-патогенных бактерий на их чувствительность к антибиотикам, что может влиять на развитие к ним генетически детерминированной резистентности.

Список литературы

  1. Герхардт Ф. Методы общей бактериологии. М.: Мир, 1983. Т. 1. 500 с.

  2. Gerhardt Ph. Manual of Methods for General Bacteriology. Washington: Am. Soc. for Microbiology, 1981.

  3. Летута У.Г., Тихонова Т.А. Влияние магнитных полей и магнитного изотопа 25Mg на образование биопленок бактериями E. coli // ДАН. 2019. Т. 484. № 6. С. 768–771.

  4. Letuta U.G., Tikhonova T.A. Magnetic fields and magnetic isotope 25Mg effects on biofilms formation by bacteria E. coli // Dokl. Biochem. Biophys. 2019. V. 484. № 1. P. 85–87.

  5. Семина Н.А. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2004. Т. 6. № 4. С. 306–359.

  6. Шевченко У.Г., Авдеева Е.И., Бердинский В.Л. Биологические эффекты магнитного изотопа магния 25Mg в клетках E. coli // Хим. физика. 2012. Т. 31. № 7. С. 62–69.

  7. Shevchenko U.G., Avdeeva E.I., Berdinskii V.L. Biological effects of the 25Mg magnetic isotope in E. coli cells // Russ. J. Phys. Chem. B. 2012. V. 6. № 4. P. 531–537.

  8. Шевченко У.Г., Карандашев В.К., Авдеева Е.И., Бердинский В.Л., Алиджанов Э.К. Способ изотопного обогащения клеток E. coli // Патент РФ. № 2499042. Бюл. № 32. 20.11.2013. 6 с.

  9. Andreini C., Bertini I., Cavallaro G., Holliday G.L., Thornton J.M. Metal ions in biological catalysis: From enzyme databases to general principles // J. Biol. Inorg. Chem. 2008. V. 13. P. 1205–1218.

  10. Black J.R., Yin Q.Z., Rustad J.R., Casey W.H. Magnesium isotopic equilibrium in chlorophylls // J. Am. Chem. Soc. 2007. V. 129. P. 8690–8691.

  11. Bowen H.J.M. Biological fractionation of isotopes // Int. J. Appl. Radiat. & Isot. 1960. V. 7. P. 261–272.

  12. Bist P., Rao D.N. Identification and mutational analysis of Mg2+ binding site in EcoP15I DNA methyltransferase: involvement in target base eversion // J. Biol. Chem. 2003. V. 278. P. 41837–41848.

  13. Bock A.K., Glasemacher J., Schmidt R., Schönheit P. Purification and characterization of two extremely thermostable enzymes, phosphate acetyltransferase and acetate kinase, from the hyperthermophilic eubacterium Thermotoga maritima // J. Bacteriol. 1999. V. 181. P. 1861–1867.

  14. Buchachenko A.L. Magnetic Isotope Effect in Chemistry and biochemistry. New York: Nova Science Publishers, 2009. 149 p.

  15. Buchachenko A.L. Magneto-Biology and Medicine. N.Y.: Nova Science Publishers, 2014. 236 p.

  16. Buchachenko A., Bukhvostov A., Ermakov K., Kuznetsov D. Nuclear spin selectivity in enzymatic catalysis: A caution for applied biophysics // Arch. Biochem. Biophys. 2019. V. 667. P. 30–35.

  17. Buchachenko A.L., Kuznetsov D.A., Breslavskaya N.N. Chemistry of enzymatic ATP synthesis: an insight through the isotope window // Chem. Rev. 2012. V. 112. P. 2042–2058.

  18. Buchachenko A.L., Orlov A.P., Kuznetsov D.A., Breslavskaya N.N. Magnetic isotope and magnetic field effects on the DNA synthesis // Nucl. Acids Res. 2013. V. 41. P. 8300–8307.

  19. Fahad Z.A., Bolou-Bi E.B., Köhler S.J., Finlay R.D., Mahmood Sh. Fractionation and assimilation of Mg isotopes by fungi is species dependent // Environ. Microbiol. Rep. 2016. V. 8. P. 956–965.

  20. Leclercq R. Mechanisms of resistance to macrolidesand lincosamides: nature of the resistance elements and their clinical implications // Antimicrob. Resist. 2002. V. 34. P. 482–492.

  21. Letuta U.G., Berdinskiy V.L. Magnetosensitivity of bacteria E. coli: Magnetic isotope and magnetic field effects // Bioelectromagnetics. 2017. V. 38. P. 581–591.

  22. Letuta U.G., Berdinskiy V.L., Udagawa C., Tanimoto Y. Enzymatic mechanisms of biological magnetic sensitivity // Bioelectromagnetics. 2017. V. 38. P. 511–521.

  23. Li Y., Green Keith D., Johnson B.R., Garneau-Tsodikova S. Inhibition of aminoglycoside acetyltransferase resistance enzymes by metal salts // Antimicrob. Agents Chemother. 2015. V. 59. P. 4148–4156.

  24. Osburn M.R., Dawson K.S., Fogel M.L., Sessions A.L. Fractionation of hydrogen isotopes by sulfate- and nitrate-reducing bacteria // Front. Microbiol. 2016. V. 7. Article 1166.

  25. Ramirez M.S., Nikolaidis N., Tolmasky M.E. Rise and dissemination of aminoglycoside resistance: the AAC(6')-Ib, paradigm // Front. Microbiol. 2013. V. 4. Article 121.

  26. Ramirez M.S., Tolmasky M.E. Amikacin: uses, resistance, and prospects for inhibition // Molecules. 2017. V. 22. P. 2267–2290.

  27. Zhang X., Gillespie A.L., Sessions A.L. Large D/H variations in bacterial lipids reflect central metabolic pathways // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. V. 106. P. 12580–12586.

Дополнительные материалы отсутствуют.