Молекулярная биология, 2021, T. 55, № 1, стр. 64-74

ВВЕДЕНИЕ

Абдоминальное ожирение ассоциировано с развитием спектра метаболических нарушений – инсулинорезистентности, атерогенной дислипидемии, артериальной гипертензии – т.е. с формированием симптомокомплекса метаболический синдром (МС) [1]. Согласно современным представлениям в основе причинно-следственной связи “ожирение–МС” лежит дисфункция жировой ткани [2]. Предложено несколько возможных механизмов патогенеза МС, в том числе хроническое воспаление жировой ткани, на фоне которого развивается дисбаланс секреции провоспалительных и противовоспалительных, чувствительных к инсулину адипоцитокинов, инсулинорезистентность, увеличивается концентрация ненасыщенных жирных кислот, повышается секреция липопротеинов очень низкой плотности в печени [3]. Однако инициирующий этап этих нарушений не известен. Одно из предположений связано со значительным повышением содержания холестерина (ХС) в адипоцитах при ожирении, что может приводить к их дисфункции, развитию МС, ассоциированного с гиперхолестеринемией и снижением концентрации липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [4–7].

Жировая ткань, представляющая собой энергетическое депо, в котором энергия запасается в виде триглицеридов, одновременно служит самым большим “резервуаром” ХС в организме, что подчеркивает ее значимую роль в поддержании общего гомеостаза ХС. Жировая ткань также может вносить вклад в уровень ЛПВП плазмы крови, основная функция которых состоит в обратном транспорте холестерина (ОТХ) [8]. АТP-связывающие трансмембранные транспортеры семейства АВС – ABCA1 и ABCG1, координирующие элиминацию ХС из клеток, играют ключевую роль в регуляции содержания ХС в адипоцитах [7, 9]. ABCA1 участвует в биогенезе ЛПВП на этапе формирования незрелых частиц пре-бета-ЛПВП, в то время как транспортер ABCG1 осуществляет насыщение ХС зрелых ЛПВП [10]. Показано, что транспортер ABCA1 принимает участие в синтезе ЛПВП в жировой ткани [3, 11]. Cпецифический нокаут гена Abca1 в адипоцитах мыши приводит к развитию инсулинорезистентности и ожирения, у этих мышей наблюдали также снижение циркуляции активной формы адипонектина [12]. Транспортер ABCG1 играет важную роль в адипогенезе, контроле содержания ХС в жировой ткани, регуляции активности липопротеинлипазы и запасания триглицеридов [9, 13, 14]. Экспрессия ABCG1 считается критическим фактором в контроле воспаления и снижении продукции провоспалительных цитокинов в жировой ткани [14]. Можно предположить, что вариации экспрессии генов ABCA1 и ABCG1 в адипоцитах могут приводить к дисбалансу между поступлением ХС и его элиминацией, т.е. к нарушению ОТХ из адипоцитов и, следовательно, к накоплению ХС в жировой ткани.

Важную роль в контроле метаболизма ХС в жировой ткани играют факторы транскрипции PPARγ, LXR и RORα [15–17]. Ген PPARG кодирует рецептор гамма, активируемый пролифератором пероксисом (PPARγ), – основной транскрипционный фактор, который участвует в регуляции адипогенеза, управляя экспрессией генов, вовлеченных в различные метаболические процессы и в механизмы дифференцировки и роста жировых клеток [17]. Печеночные X-рецепторы (LXR) выступают как сенсоры ХС и увеличивают экспрессию генов, вовлеченных в удаление ХС и других липидов из клеток [18]. PPARγ может индуцировать экспрессию генов ABCA1 и ABCG1 и стимулировать отток ХС из клеток путем активации ядерных факторов LXR [19]. Орфанный рецептор альфа ретиноевой кислоты – RORα – выступает как антагонист PPARγ и LXR, играя важную роль в метаболизме глюкозы и липидов, в том числе путем модуляции экспрессии генов ABCA1 и ABCG1 [15, 20, 21].

Ранее мы показали, что, несмотря на положительную корреляцию степени ожирения с уровнем мРНК генов ABCA1 и ABCG1, при ожирении не наблюдается повышения содержания белков ABCA1 и ABCG1 в висцеральной жировой ткани (ВЖТ) [22]. Развитие сопутствующих ожирению патологий, в том числе МС, связывают с патологическим разрастанием именно ВЖТ, тогда как подкожная жировая ткань (ПЖТ) играет протективную роль [23, 24]. Установлено, что количественное соотношение ВЖТ/ПЖТ можно рассматривать как предиктор развития метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний [25, 26].

Мы предположили, что уровень экспрессии генов ABCA1 и ABCG1 в ПЖТ и ВЖТ может отражать нарушение процесса ОТХ в жировой ткани и, соответственно, быть значимым фактором, ассоциированным с развитием ожирения, атерогенной дислипидемии и, как следствие, с МС. Цель нашей работы состояла в оценке уровня экспрессии генов ABCA1 и ABCG1, а также генов факторов транскрипции, участвующих в их регуляции, в парных образцах ПЖТ и ВЖТ при метаболически здоровом ожирении и МС у женщин.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Обследовано 62 женщины (средний возраст 49.08 ± 12.17 лет, медиана 48.5(28–74)), у которых во время плановых оперативных вмешательств в условиях общей анестезии (по поводу желчнокаменной болезни, грыжи передней брюшной стенки) произведен забор образцов ПЖТ (параумбиликальная область) и ВЖТ (большой сальник). Для установления диагноза МС использовали критерии JIS2009, измеряли рост, вес, окружность талии, артериальное давление, определяли концентрацию глюкозы плазмы крови натощак, инсулина, показатели липидного спектра сыворотки крови. Абдоминальное ожирение устанавливали при окружности талии >80 см. МС диагностировали при наличии не менее трех любых компонентов (абдоминальное ожирение, триглицериды ≥1.7 ммоль/л, ХС-ЛПВП <1.3 ммоль/л, артериальное давление ≥ 130/85 мм рт. ст. или ранее диагностированная артериальная гипертензия, глюкоза плазмы крови натощак ≥5.6 ммоль/л) [27, 28]. В результате обследования диагноз МС установлен у 36 пациенток. Группу сравнения составили 26 женщин без МС, среди которых выделены подгруппы: с абдоминальным ожирением (метаболически здоровое ожирение) и без избыточного веса. Проведение работы одобрено локальным этическим комитетом Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П. Павлова, все пациентки подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Оценка относительного уровня мРНК исследуемых генов. Суммарную РНК выделяли с использованием набора RNeasy Mini columns (“Qiagen”, Нидерланды). кДНК синтезировали с помощью набора Revert Aid First cDNA Synthesis kit (“Thermo Fisher Scientific”, США). Чистоту препарата РНК оценивали по соотношению поглощения на длинах волн 260 и 280 нм (критерий чистоты 2). Отсутствие деградации РНК проверяли с помощью электрофореза в 1%-ном агарозном геле по соотношению интенсивности полос, соответствующих 28S и 18S рРНК (2 : 1 при отсутствии деградации). Относительный уровень мРНК генов ABCA1, ABCG1, PPARG, LXRβ (NR1H2), RORA определяли с помощью ПЦР в реальном времени на приборе CFX96 Touch (“Bio-Rad”, США) по методу, описанному ранее [22, 27]. Последовательности праймеров и зондов TaqMan подбирали таким образом, чтобы охватывать все значимые транскрипты, при этом праймеры располагались в соседних экзонах, а зонды отжигались в области экзонных стыков (табл. 1). Для обеспечения точности эксперимента все образцы измеряли как минимум в трех повторностях. Каждая плашка содержала контрольный образец (пулированная кДНК жировой ткани, полученной от представителей группы сравнения) и отрицательный контроль (без матрицы), соответственно, в трех повторах. Количество мРНК гена интереса нормировали по мРНК референсных генов ACTB и RPLP0 [22].

Статистическая обработка. Статистический анализ проводили с использованием программ SPSS 17.0 и R-Studio. Соответствие данных нормальному распределению проверяли с использованием критерия Шапиро–Уилка. Различия в уровне экспрессии генов в ПЖТ и ВЖТ оценивали с помощью критерия Уилкоксона. Для сравнения показателей в группах пациентов: 1) с МС и без МС – U-критерий Манна–Уитни; 2) с МС и двумя подгруппами лиц без МС, сформированными по принципу наличия абдоминального ожирения (табл. 2) – H-критерий Краскела–Уоллиса с последующим попарным сравнением методом Данна. Коррекцию по возрасту проводили методом логистической регрессии (с введением в уравнение регрессии уровня экспрессии в качестве категориальной переменной, а возраста в качестве коварианта) в случае предварительного выявления различий между группами. Корреляции между количественными характеристиками анализировали методом Спирмана. Выявленные корреляционные и ассоциативные взаимосвязи количественных характеристик (биохимические и антропометрические показатели) с уровнем/типом экспрессии генов с учетом возраста корректировали методом линейной регрессии. Статистически значимыми считали различия при p < 0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В табл. 2 представлены результаты антропометрического и биохимического обследования пациенток, которым была выполнена биопсия жировой ткани. Следует отметить, что пациентки с МС были старше, чем без МС, и различия между группами были значимыми по всем компонентам МС (табл. 2). Среди лиц без МС выделены подгруппы с абдоминальным ожирением (метаболически здоровое ожирение) и без избыточного веса и ожирения, которые различались по следующим параметрам: окружности талии, индексу массы тела, концентрации общего ХС плазмы крови, возрасту (табл. 2).

Результаты сравнительного анализа экспрессии генов представлены в табл. 3. С целью выявления различий в уровне экспрессии генов в зависимости от типа жировой ткани дополнительно оценивали соотношение уровня мРНК в ПЖТ и в ВЖТ (соотношение мРНК ПЖТ/ВЖТ).

Показаны различия в уровне экспрессии генов PPARG и LXRβ в ПЖТ и ВЖТ: уровень мРНК в ПЖТ был выше, чем в ВЖТ (табл. 3; p = 0.008 и р = 0.001 в общей выборке). Уровни мРНК генов ABCA1, ABCG1 и RORA в ПЖТ и ВЖТ не отличались. Однако следует отметить, что уровни мРНК генов ABCA1 и ABCG1, а также соотношение мРНК ПЖТ/ВЖТ могут варьировать у конкретных индивидов. Соответственно, среди обследованных можно выделить как женщин с более высоким уровнем экспрессии генов ABCA1 и ABCG1 в ПЖТ по сравнению с ВЖТ, так и с более высокой экспрессией этих генов в ВЖТ. Эта особенность позволила провести расширенный анализ этих генов.

Сравнение групп выявило снижение уровня мРНК гена ABCG1 в ПЖТ, а также соотношения мРНК ABCG1 ПЖТ/ВЖТ у женщин с МС по сравнению с женщинами без МС (p = 0.017 и p = 0.003 соответственно). Уровень мРНК гена PPARG в ПЖТ был снижен в группе с МС, а также в подгруппе с абдоминальным ожирением без МС по сравнению с лицами без избыточного веса и ожирения (p = 0.009 и p = 0.029 соответственно). Однако возрастные отличия исследуемых групп требовали соответствующей коррекции всех результатов.

После коррекции по возрасту статистически значимыми остались только различия, выявленные для соотношения мРНК гена ABCG1 ПЖТ/ВЖТ. Исходя из особенностей экспрессии генов ABCA1 и ABCG1 в жировой ткани, коррекция по возрасту для гена ABCG1 проведена с представлением соотношения мРНК ПЖТ/ВЖТ в качестве категориальной переменной (K1, K2, K3), учитывающей три уровня: 1) экспрессия гена ABCG1 в ПЖТ выше, чем в ВЖТ (соотношение мРНК ПЖТ/ВЖТ ≥ 1.5, или относительный уровень мРНК в ПЖТ превышает относительный уровень мРНК в ВЖТ как минимум на 50%); 2) экспрессия гена ABCG1 в ПЖТ и ВЖТ сопоставима; 3) экспрессия гена ABCG1 в ВЖТ выше, чем в ПЖТ (мРНК ПЖТ/ВЖТ ≤ 0.5, или относительный уровень мРНК в ПЖТ ниже относительного уровня мРНК в ВЖТ как минимум на 50%) – последнюю использовали в качестве референсной категории. Показано снижение шансов развития МС у лиц, у которых экспрессия гена ABCG1 в ПЖТ была выше, чем у лиц с повышенной экспрессией данного гена в ВЖТ: OR (K1 vs K3) = 0.08 (95% ДИ 0.01–0.81), p = 0.033. В случае категорий K2 и KЗ различий не найдено, поэтому при последующем анализе они были объединены (K0). Таким образом, более высокая экспрессия гена ABCG1 в ПЖТ, чем в ВЖТ ассоциирована со снижением шансов развития МС по сравнению с обратной ситуацией, т.е. когда экспрессия данного гена в ВЖТ была выше или сравнима с ПЖТ: OR (K1 vs K0) = = 0.15 (95% ДИ 0.03–0.76),  p =  0.023. У лиц с повышенной экспрессией гена ABCG1 в ПЖТ меньше окружность талии и индекс массы тела, которые традиционно используются для оценки степени ожирения (R² = 0.144, β = –0.405, p = 0.006 и R² = = 0.191, β = –0.459, p = 0.004 соответственно), ниже концентрация инсулина (R² = 0.094, β= –0.339, p = = 0.025) и триглицеридов (R² = 0.216, β = –0.485, p = 0.001) в плазме крови, а также коэффициент атерогенности (R² = 0.123, β = –0.381, p = 0.014). У них снижена вероятность развития артериальной гипертензии (p = 0.005; коррекция по возрасту OR (K1 vs K0) = 0.17 (95% ДИ 0.03–0.96), p = 0.044). При этом соотношение мРНК ABCG1 ПЖТ/ВЖТ отрицательно коррелировало с возрастом (r = = –0.397, p = 0.006). Анализ экспрессии гена ABCA1 с использованием аналогичного подхода показал, что лица с более высокой экспрессией гена ABCA1 в ПЖТ, чем в ВЖТ, имеют более высокий уровень ХС-ЛПВП плазмы крови (R² = 0.104, β = 0.364, p = 0.037). Данный подход некорректен и не применялся к анализу генов PPARG и LXRβ, так как их экспрессия в ПЖТ выше, чем в ВЖТ, и гена RORA, экспрессия которого одинакова в ПЖТ и ВЖТ.

Проанализирована связь уровня экспрессии, а также соотношения мРНК ПЖТ/ВЖТ всех исследуемых генов с антропометрическими и биохимическими характеристиками женщин, а также в зависимости от фактора курения. Выявлено существование взаимосвязей между изучаемыми параметрами, выбраны предполагаемые независимые факторы, одновременное влияние которых на уровень экспрессии исследуемых генов в жировой ткани проанализировано далее методом множественного регрессионного анализа.

В частности, анализ зависимости экспрессии генов от курения показал, что уровень мРНК гена ABCA1 снижен в ПЖТ курящих женщин (p = = 0.001). Не выявлено влияния курения на уровень экспрессии других генов в жировой ткани. Таким образом, курение может рассматриваться как один из независимых предикторов уровня экспрессии гена ABCA1. Наблюдалась положительная корреляция между соотношением мРНК ABCA1 ПЖТ/ВЖТ и уровнем ХС-ЛПВП. Снижение уровня ХС-ЛПВП рассматривается как один из компонентов МС и как проявление атерогенной дислипидемии, при которой, как правило, наблюдается повышение уровня общего ХС плазмы крови. Поэтому при построении регрессионных моделей для гена ABCA1 в качестве независимых предикторов учитывали уровень общего ХС и ХС-ЛПВП плазмы крови, курение и возраст (табл. 4). Множественный регрессионный анализ показал, что курение ассоциировано со снижением экспрессии гена ABCA1 не только в ПЖТ, но и в ВЖТ. Однако, как видно из табл. 4, экспрессия гена ABCA1 в ВЖТ может понижаться с возрастом, но увеличиваться при атерогенной дислипидемии (общий ХС плазмы крови выступает как фактор, повышающий уровень мРНК гена ABCA1 в ВЖТ, а уровень ХС-ЛПВП – как понижающий). Таким образом, с помощью множественного регрессионного анализа выявлена взаимосвязь уровня мРНК гена ABCA1 в ВЖТ с уровнем общего ХС и ХС-ЛПВП плазмы крови, курением и возрастом. Такую взаимосвязь невозможно установить путем простого корреляционного анализа.

Нами выявлено, что уровень мРНК гена PPARG в ПЖТ отрицательно коррелирует с индексом массы тела (r = –0.780, p = 0.000; после коррекции по возрасту R² = 0.331, β = –0.602, p = 0.003), а также с окружностью талии (r = –0.573, p = 0.005; после коррекции по возрасту R² = 0.384, β = –0.642, p = 0.001) в общей выборке. Обнаружены отрицательные корреляции соотношения мРНК LXRβ и PPARG ПЖТ/ВЖТ с уровнем инсулина плазмы крови (после коррекции по возрасту R² = 0.101, β = –0.355, p = 0.031 и R² = 0.476, β = –0.819, p = = 0.004 соответственно) и индексом инсулинорезистентности HOMA-IR (после коррекции по возрасту R² = 0.198, β = –0.534, p = 0.014 и R² = 0.628, β = –1.053, p = 0.008 соответственно). Следует учитывать, что соотношение мРНК PPARG ПЖТ/ВЖТ выступает как независимый предиктор величины соотношения мРНК LXRβ ПЖТ/ВЖТ с учетом коррекции по возрасту и уровню инсулина плазмы крови (R² = 0.471, β = 0.715, p = 0.004). Поэтому значимой, по-видимому, может быть лишь одна из выявленных взаимосвязей. Таким образом, при построении регрессионных моделей для гена PPARG в качестве независимых предикторов могут быть рассмотрены окружность талии (или индекс массы тела) как маркер избыточного веса и ожирения, а также параметры, отражающие развитие инсулинорезистентности. Однако ни для гена PPARG, ни для других генов, кроме ABCA1, не выявлены регрессионные модели, устанавливающие одновременное влияние на экспрессию гена двух и более факторов.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

В настоящем исследовании нами показано, что cоотношение экспрессии генов ABCA1 и ABCG1 в ПЖТ и ВЖТ может быть значимым прогностическим фактором развития атерогенной дислипидемии и МС при ожирении. Ранее показано возрастное увеличение частоты МС у жителей города Санкт-Петербурга с максимальными значениями в самой старшей возрастной группе [28, 30]. В частности, у лиц среднего (45–55 лет) возраста МС диагностируется в 2.5 раза чаще, чем у молодых (до 44 лет) [30]. Женщины с абдоминальным ожирением без метаболических нарушений, как правило, моложе, чем пациентки с МС [30]. Нами показано, что возраст, абдоминальное ожирение и развитие МС ассоциированы со снижением cоотношения мРНК гена ABCG1 ПЖТ/ВЖТ. Несмотря на то, что этот результат может быть возрастной особенностью, связанной с гормональной перестройкой у женщин в менопаузе, нельзя исключать, что нарушение обмена ХС в жировой ткани обусловливает дисфункцию жировой ткани и повышенный риск развития МС именно в старшей возрастной группе.

Старение оказывает существенное влияние на способность к накоплению липидов и распределение жировой ткани, процентное содержание которой увеличивается с возрастом, главным образом, за счет ВЖТ [31]. У женщин в пременопаузе жировая ткань распределяется преимущественно в подкожном отделе, что связано с высокой экспрессией альфа-рецептора эстрогена в ПЖТ [31]. После достижения менопаузы уровень эстрогенов у женщин снижается, а соотношение андрогенов и эстрогенов увеличивается, при этом происходит перераспределение липидов в ВЖТ, что сопровождается повышенным риском МС, сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний [31].

Так женщины, у которых экспрессия гена ABCG1 была выше в ПЖТ, отличались по компонентам МС от женщин с сопоставимым или более низким уровнем экспрессии гена ABCG1 в ПЖТ, чем в ВЖТ. Таким образом, после менопаузы экспрессия гена ABCG1 в ПЖТ может снижаться с возрастом, а в ВЖТ, наоборот, возрастать, коррелируя при этом с развитием МС. Однако, как показано нами ранее, увеличение уровня мРНК гена ABCG1 в ВЖТ мужчин и женщин при ожирении не сопровождается повышением уровня соответствующего белка в адипоцитах [22]. Аналогичный результат получен позже в работе Choromanska и соавт. [32].

Жировая ткань, как показано ранее, может влиять на уровень ЛПВП плазмы крови, поскольку в ней, по данным некоторых исследователей, синтезируется до 15% ЛПВП [8, 11]. Так, у мышей с нокаутом гена Abca1 в адипоцитах снижается уровень общего ХС и ХС-ЛПВП в плазме крови [11]. Нами показано, что у лиц с повышенным содержанием мРНК гена ABCA1 в ПЖТ по сравнению с ВЖТ выше уровень ХС-ЛПВП в плазме крови, что подчеркивает атеропротективную роль ABCA1 в ПЖТ.

В исследовании Vincent и соавт. показано снижение экспрессии гена (мРНК и белок) ABCA1 в ВЖТ при ожирении, в то время как в ПЖТ отсутствовали статистически значимые различия [33]. Следует заметить, что нами выявлено снижение мРНК ABCA1 в ПЖТ при наличии фактора курения. Действительно, ранее другие авторы показали, что курение ассоциировано со снижением экспрессии гена ABCA1 в макрофагах [34]. Однако Vincent и соавт. этот фактор не учитывали [33], при этом отсутствовали указания на гендерный состав выборки, а пациенты имели вторую и третью степень ожирения, тогда как в нашей выборке преобладали женщины с первой и второй степенью ожирения, что может объяснять различия в полученных результатах.

Ранее Tavoosi и соавт. обнаружили снижение уровня мРНК гена ABCG1 в моноцитах крови при МС [35], что согласуется с данными о повышении уровня метилирования регуляторного участка гена ABCG1 (cg06500161) в клетках крови при МС [36]. Снижение уровня мРНК гена ABCG1 в мононуклеарах крови отмечено также при атеросклерозе [37]. Так показано, что у пациентов с МС отток ХС из клеток на ЛПВП снижен по сравнению с лицами без МС [38]. Можно предположить, что снижение экспрессии транспортеров в ПЖТ может быть фактором, обусловливающим риск развития атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений при МС. И хотя повышение уровня мРНК гена ABCG1 в ВЖТ при ожирении отмечено в нескольких работах, результаты других исследований однозначно свидетельствуют о снижении уровня белков ABCA1 и ABCG1 в жировой ткани при ожирении и МС [9, 22, 32, 33].

Интересно, что у мышей со специфическим нокаутом генов Abca1 или Abcg1 в адипоцитах наблюдается снижение экспрессии гена Pparg в жировой ткани, связанное, по всей видимости, с накоплением ХС в адипоцитах [9, 11]. Методом РНК-интерференции показано также, что снижение экспрессии гена ABCA1 в культуре преадипоцитов 3T3L1 коррелирует со снижением экспрессии гена PPARG [11]. Однако снижение экспрессии гена PPARG может еще больше угнетать экспрессию генов ABCA1 и ABCG1. Учитывая различия в возрасте женщин в выборке, следует отметить, что возраст не влияет на уровень экспрессии гена PPARG, однако с возрастом увеличивается фосфорилирование его продукта по Ser273, которое может потенциально влиять на аффинность к кофакторам и запуск программ транскрипции различных генов [39]. Таким образом, при старении может происходить нарушение ОТХ вследствие дисрегуляции транскрипционного каскада PPARG/LXRs/ABCA1/ABCG1.

В нашей работе показано, что уровень мРНК гена PPARG в ПЖТ отрицательно коррелирует с индексом массы тела и с окружностью талии. Ранее было выявлено снижение экспрессии гена PPARG в ПЖТ у лиц с ожирением, более выраженное у больных сахарным диабетом второго типа по сравнению с пациентами без диабета [22, 40, 41]. Следует отметить, что, согласно нашим данным и данным других исследователей, уровень экспрессии гена PPARG в ПЖТ выше, чем в ВЖТ [42, 43]. У модельных животных активация PPARγ приводит к перераспределению жировой массы из ВЖТ в ПЖТ, ассоциированному со снижением уровня циркулирующего инсулина [44]. Выявленная нами отрицательная корреляция соотношения мРНК PPARG ПЖТ/ВЖТ с уровнем инсулина плазмы крови и индекса инсулинорезистентности HOMA-IR свидетельствует о том, что снижение этого показателя может быть связано с меньшей чувствительностью тканей к инсулину и развитием инсулинорезистентности. PPARγ регулирует адипогенез, запасание и метаболизм липидов в жировой ткани [45]. Нарушение функций PPARγ при инсулинорезистентности может усиливать воздействие липидов на другие ткани: избыточный приток жирных кислот приводит к увеличению содержания внутриклеточных липидов в печени и мышцах, которое сопровождается компенсаторной гиперсекрецией инсулина [45]. Селективные активаторы PPARγ (тиазолидиндионы), применяемые при сахарном диабете типа 2, снижают уровень гипергликемии и гиперинсулинемии у пациентов [17]. Можно предположить, что увеличенная экспрессия гена PPARG в ПЖТ обеспечивает энергетический баланс между ПЖТ и ВЖТ и предотвращает нарушение обмена липидов и глюкозы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В нашей работе показано, что соотношение экспрессии генов ABCA1, ABCG1 и PPARG в жировой ткани разного типа (ПЖТ/ВЖТ) можно рассматривать как значимый прогностический фактор развития атерогенной дислипидемии, МС, инсулинорезистентности при ожирении. Женщины, у которых уровень мРНК гена ABCG1 в ПЖТ выше, чем в ВЖТ, имеют меньшую окружность талии и индекс массы тела, а также концентрацию триглицеридов и инсулина в плазме крови, у них снижен риск артериальной гипертензии и, как следствие, МС. Лица, у которых содержание мРНК гена ABCA1 в ПЖТ повышено относительно ВЖТ, имеют более высокий уровень ХС-ЛПВП в плазме крови, что подчеркивает атеропротективную роль ABCA1 в ПЖТ. Показана ассоциация фактора курения со снижением экспрессии гена ABCA1 в жировой ткани. Снижение соотношения мРНК гена PPARG ПЖТ/ВЖТ ассоциировано с увеличением уровня инсулина в плазме крови и HOMA-IR.

Благодарим сотрудников кафедры общей хирургии с клиникой и клинику акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова за помощь в подготовке биоматериала.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проекта № 20-015-00502).

Все процедуры, выполненные в данной работе, соответствуют этическим стандартам институционального комитета по исследовательской этике и Хельсинкской декларации 1964 года и ее последующим изменениям или сопоставимым нормам этики. Проведение работы одобрено локальным этическим комитетом ПСПбГМУ им. И.П. Павлова, все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.