Молекулярная биология, 2022, T. 56, № 4, стр. 595-603

Cнижение экспрессии тканеспецифичной изоформы OCT-1L оказывает противоопухолевый эффект в клетках лимфомы Беркитта Namalwa

Т. Н. Порцева a, А. П. Котнова a, Е. В. Булавкина a, А. А. Макарова a, С. Г. Георгиева a, А. Г. Степченко a, Е. В. Панкратова a*

a Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук
119991 Москва, Россия

* E-mail: pank@eimb.ru

Поступила в редакцию 08.12.2021
После доработки 17.02.2022
Принята к публикации 24.02.2022

Аннотация

Повышенный уровень фактора транскрипции Oct-1 считается одним из ключевых маркеров неблагоприятного течения канцерогенеза. Кроме убиквитарной изоформы Oct-1А, представленной во всех клетках организма, существует и тканеспецифическая изоформа Oct-1L, которая экспрессируется в гемопоэтических клетках. Oct-1L не только повышает устойчивость клеток к разным видам стресса, но и регулирует экспрессию генов, отвечающих за дифференцировку гемопоэтических клеток и клеток иммунной системы. Уровень экспрессии тканеспецифической изоформы Oct-1L значительно увеличен в лимфобластных В-клеточных линиях Namalwa и Raji и в Т-клеточной лимфо-бластной линии Jurkat по сравнению с нормальными B- и Т-клетками. Вероятно, аберрантная сверхэкспрессия Oct-1L приводит не только к повышению стрессоустойчивости клеток, но и к дезорганизации путей их развития, способствуя злокачественной трансформации. В этой работе нами показано, что направленное подавление экспрессии тканеспецифичной изоформы Oct-1L снижает скорость деления клеток Namalwa, вызывает значительное увеличение их гибели в условиях гипоксии, а также повышает чувствительность к химиотерапевтическим препаратам – доцетакселу и доксорубицину. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности таргетной терапии, направленной на подавление отдельных изоформ Oct-1, уровень экспрессии которых повышен в опухолевой клетке, а не всех изоформ одновременно, что даст возможность избежать травмирующего эффекта полного нокдауна Oct-1. Избирательное подавление изоформ Oct-1 считается перспективной стратегией в терапии опухолей лимфоидного ряда и, по-видимому, может способствовать облегчению течения болезни и повышению выживаемости пациентов.

Ключевые слова: фактор транскрипции POU2F1(Oct-1), альтернативные промоторы, тканеспецифические изоформы, канцерогенез, лимфобласты

Список литературы

  1. Сытина Е.В., Панкратова Е.В. (2003) Фактор транскрипции Oct-1 – пластичность и полифункциональность. Молекуляр. биология. 37, 755‒767.

  2. Shakya A., Goren A., Shalek A., German C.N., Snook J., Kuchroo V.K., Yosef N., Chan R.C., Regev A., Williams M.A., Tantin D. (2015) Oct1 and OCA-B are selectively required for CD4 memory T cell function. J. Exp. Med. 212, 2115–2131.

  3. Pankratova E.V., Stepchenko A.G., Krylova I.D., Portseva TN., Georgieva S.G. (2018) The regulatory interplay between Oct-1 isoforms contributes to hematopoiesis and the isoforms imbalance correlates with a malignant transformation of B cells. Oncotarget. 9, 29892‒29905.

  4. Pankratova E.V., Stepchenko A.G., Portseva T., Mogila V.A., Georgieva S.G. (2016) Different N-terminal isoforms of Oct-1 control expression of distinct sets of genes and their high levels in Namalwa Burkitt’s lymphoma cells affect a wide range of cellular processes. Nucl. Acids Res. 44, 9218‒9230.

  5. Maddox J., Shakya A., South S., Shelton D., Andersen J.N., Chidester S., Kang J., Gligorich K.M., Jones D.A., Spangrude G.J., Welm B.E., Tantin D. (2012) Transcription factor Oct1 is a somatic and cancer stem cell determinant. PLoS Genet. 8, e1003048.

  6. Wang P., Jin T. (2010) Oct-1 functions as a sensor for metabolic and stress signals. Islets. 2, 46‒48.

  7. Qian J., Kong X., Deng N., Tan P., Chen H., Wang J., Li Z., Hu Y., Zou W., Xu J., Fang J.-Y. (2015) OCT1 is a determinant of synbindin-related ERK signalling with independent prognostic significance in gastric cancer. Gut. 64, 37‒48.

  8. Almeida R., Almeida J., Shoshkes M., Mendes N., Mesquita P., Silva E., Van Seuningen I., Reis C.A., Santos-Silva F., David L. (2005) OCT-1 is over-expressed in intestinal metaplasia and intestinal gastric carcinomas and binds to, but does not transactivate, CDX2 in gastric cells. J. Pathol. 207, 396‒401.

  9. Jeong S.H., Lee Y.J., Cho B.I., Ha W.-S., Choi S.-K., Jung E.-J., Ju Y.-T., Jeong C.-Y., Ko G.H., Yoo J., Hong S.-C. (2014) OCT-1 overexpression is associated with poor prognosis in patients with well-differentiated gastric cancer. Tumour Biol. 35, 5501‒5509.

  10. Obinata D., Takayama K., Urano T., Murata T., Kumagai J., Fujimura T., Ikeda K., Horie-Inoue K., Homma Y., Ouchi Y., Takahashi S., Inoue S. (2012) Oct1 regulates cell growth of LNCaP cells and is a prognostic factor for prostate cancer. Int. J. Cancer. 130, 1021‒1028.

  11. Xiao S., Liao S., Zhou Y., Jiang B., Li Y., Xue M. (2014) High expression of octamer transcription factor 1 in cervical cancer. Oncol Lett. 7, 1889‒1894.

  12. Kuzmanov A., Johansen P., Hofbauer G. (2020) FBXO25 promotes cutaneous squamous cell carcinoma growth and metastasis through cyclin D1. J. Invest. Dermatol. 140, 2496‒2504.

  13. Wang Y.P., Song G.H., Chen J., Xiao C., Li C., Zhong L., Sun X., Wang Z.-W., Deng G.-L., Yu F.-D., Xue Y.-M., Tang H.-M., Peng Z.-H., Wang X.-L. (2016) Elevated OCT1 participates in colon tumorigenesis and independently predicts poor prognoses of colorectal cancer patients. Tumour Biol. 37, 3247‒3255.

  14. Hwang-Verslues W.W., Chang P.H., Jeng Y.M., Kuo W.-H., Chiang P.-H., Chang Y.-C., Hsieh T.-H., Su F.-Y., Lin L.-C., Abbondante S., Yang C.-Y., Hsu H.-M., Yu J.-C., Chang K.-J., Shew J.-Y., Lee E.Y.-H.P., Lee W.-H. (2013) Loss of corepressor PER2 under hypoxia up-regulates OCT1-mediated EMT gene expression and enhances tumor malignancy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 110, 12331‒12336.

  15. Sharpe D.J., Orr K.S., Moran M., White S.J., McQuaid S., Lappin T.R., Thompson A., James J.A. (2014) POU2F1 activity regulates HOXD10 and HOXD11 promoting a proliferative and invasive phenotype in head and neck cancer. Oncotarget. 5, 8803‒8815.

  16. Luchina N.N., Krivega I.V., Pankratova E.V. (2003) Human Oct-1L isoform has tissue-specific expression pattern similar to Oct-2. Immunol. Lett. 85, 237‒241.

  17. Stepchenko A.G., Portseva T.N., Glukhov I.A., Kotnova A.P., Georgieva S.G., Pankratova E.V. (2021) Primate-specific stress-induced transcription factor POU2F1Z protects human neuronal cells from stress. Sci. Rep. 11, 18808.

  18. Stepchenko A.G., Lyanova B.M., Krylova I.D., Ilyin Y.V., Georgieva S.G., Pankratova E.V. (2018) Differentiation of monocytic cells is accompanied by a change in the expression of the set of Oct-1 isoforms. Dokl. Biochem. Biophys. 483, 306‒308.

  19. Stepchenko A.G. (1992) The nucleotide sequence of mouse OCT-1 cDNA. Nucl. Acids Res. 20, 1419.

  20. Pankratova E.V., Deyev I.E., Zhenilo S.V., Polanovsky O.L. (2001) Tissue-specific isoforms of the ubiquitous transcription factor Oct-1. Mol. Genet. Genomics. 266, 239‒245.

  21. Панкратова Е.В., Порцева Т.Н., Макарова А.А., Льянова Б.М., Георгиева С.Г., Степченко А.Г. (2021) POU2F1(Oct-1) разнонаправленно участвует в ауторегуляции альтернативных промоторов за счет связывания с различными регуляторными участками гена POU2F1. Молекуляр. биология. 55, 972‒981.

  22. Крылова И.Д., Порцева Т.Н., Георгиева С.Г., Степченко А.Г., Панкратова Е.В. (2013) Новая изоформа мРНК фактора транскрипции Оct-1 транскрибируется с альтернативного промотора. Молекуляр. биология. 47, 634‒641.

  23. Степченко А.Г., Георгиева С.Г., Панкратова Е.В. (2019) Множественный характер взаимодействия транскрипционного фактора Oct-1 (POU2F1) с последовательностями PORE и MORE. Молекуляр. биология. 53, 430‒435.

  24. Pankratova E., Sytina E., Polanovsky O. (2006) Autoregulation of Oct-1 gene expression is mediated by two octa-sites in alternative promoter. Biochimie. 88, 1323‒1329.

  25. Stepchenko A.G., Pankratova E.V., Doronin S.A., Gulag P.V., Georgieva S.G. (2011) The alternative protein isoform NK2B, encoded by the vnd/NK-2 proneural gene, directly activates transcription and is expressed following the start of cells differentiation. Nucl. Acids Res. 39, 5401‒5411.

  26. García-Cosío M., Santón A., Martín P., Camarasa N., Montalbán C., García J.F., Bellas C. (2004) Analysis of transcription factor OCT.1, OCT.2 and BOB.1 expression using tissue arrays in classical Hodgkin’s lymphoma. Mod. Pathol. 17, 1531‒1538.

  27. Jafek J.L., Shakya A., Tai P.Y., Ibarra A., Kim H., Maddox J., Chumley J., Spangrude G.J., Miles R.R., Kelley T.W., Tantin D. (2019) Transcription factor Oct1 protects against hematopoietic stress and promotes acute myeloid leukemia. Exp. Hematol. 76, 38‒48.e2.

  28. Gouveia G.R., Ferreira S.C., Siqueira S.A.C., de Pádua Covas Lage L.A., Hallack Neto A.E., de Oli-veira Costa R., Pereira J. (2020) Overexpression of OCT-1 gene is a biomarker of adverse prognosis for diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): data from a retrospective cohort of 77 Brazilian patients. BMC Cancer. 20, 1041.

  29. Dey A., Sen S., Uversky V.N., Maulik U. (2021) Structural facets of POU2F1 in light of the functional annotations and sequence-structure patterns. J. Biomol. Struct. Dyn. 39, 1093‒1105.

  30. Matthias P. (1998) Lymphoid-specific transcription mediated by the conserved octamer site: who is doing what? Semin. Immunol. 10, 155‒163.

  31. Kim E.C., Edmonston C.R., Wu X., Schaffer A., Casali P. (2004) The HoxC4 homeodomain protein mediates activation of the immunoglobulin heavy chain 3' hs1,2 enhancer in human B cells. Relevance to class switch DNA recombination. J. Biol. Chem. 279, 42258‒42269.

  32. Hwang S.S., Kim L.K., Lee G.R., Flavell R.A. (2016) Role of OCT-1 and partner proteins in T cell differentiation. Biochim Biophys Acta. 1859, 825‒831.

Дополнительные материалы отсутствуют.