Молекулярная биология, 2022, T. 56, № 5, стр. 795-807

Экспрессия обратной транскриптазы ВИЧ-1 вызывает усиление дыхательной активности митохондрий в клетках аденокарциномы мышей

Н. Ф. Закирова a, А. С. Кондрашова b*, М. В. Голиков a, О. Н. Иванова a, А. В. Иванов a, М. Г. Исагулянц acde, Е. О. Баюрова bd

a Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук
119991 Москва, Россия

b Федеральный научный центр исследований и разработки иммунобиологических препаратов им. М.П. Чумакова Российской академии наук (Институт полиомиелита)
108819 Москва, Россия

c Российский университет дружбы народов
117198 Москва, Россия

d Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. почетного академика Н.Ф. Гамалеи Министерства здравоохранения России
123098 Москва, Россия

e Рижский университет им. Страдыня
LV-1007 Рига, Латвия

* E-mail: kondrashova_as@chumakovs.su

Поступила в редакцию 03.05.2022
После доработки 04.05.2022
Принята к публикации 04.05.2022

Аннотация

Изменения метаболических путей часто связаны с развитием широкого спектра патологий. Усиленный гликолиз в условиях достаточного снабжения тканей кислородом и его разобщение с циклом Кребса, известные как аэробный гликолиз, или эффект Варбурга, ‒ отличительная черта многих злокачественных новообразований. Идентификация конкретных метаболических сдвигов позволяет характеризовать метаболическое программирование отдельных типов опухолевых клеток, стадию их трансформации и прогнозировать их метастатический потенциал. Вирусная инфекция также может изменять метаболизм клеток для обеспечения процесса вирусной репликации. Инфекция вирусом иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1) ассоциирована с повышенной частотой развития различных онкологических заболеваний, а для отдельных вирусных белков выявлен онкогенный потенциал. В частности, ранее нами показано, что экспрессия обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1 в клетках аденокарциномы молочной железы 4T1 приводит к усилению туморогенного и метастатического потенциала клеток in vitro и in vivo по механизму, связанному со способностью ОТ индуцировать в клетках активные формы кислорода (АФК). Целью представленной работы было изучение молекулярного механизма этого процесса, а именно влияние ОТ ВИЧ-1 на ключевые метаболические пути, связанные с опухолевой прогрессией: гликолиз и митохондриальное дыхание. Экспрессия ОТ ВИЧ-1 не оказывала эффекта на процесс гликолиза. В то же время она приводила к усилению митохондриального дыхания и уровня синтеза АТФ в клетке, при этом не влияя на доступность субстратов – доноров углерода для цикла Кребса, – что исключает влияние ОТ на метаболитические ферменты клеток. Усиление митохондриального дыхания было связано с восстановлением митохондриальной сети, несмотря на ОТ-индуцированное снижение митохондриальной массы. Усиление митохондриального дыхания может увеличивать подвижность клеток, что объясняет их повышенную туморогенность и метастатический потенциал. Эти данные важны для понимания патогенеза инфекции ВИЧ-1, включая стимуляцию процесса образования и распространения ассоциированных с ВИЧ-1 злокачественных новообразований.

Ключевые слова: ВИЧ-1, обратная транскриптаза, клетки аденокарциномы молочной железы, гликолиз, митохондриальное дыхание, метаболитические ферменты, митохондриальная масса

Список литературы

  1. Vaupel P., Multhoff G. (2021) Revisiting the Warburg effect: historical dogma versus current understanding. J. Physiol. 599, 1745–1757.

  2. Wang Z., Liu F., Fan N., Zhou C., Li D., Macvicar T., Dong Q., Bruns C.J., Zhao Y. (2020) Targeting glutaminolysis: new perspectives to understand cancer development and novel strategies for potential target therapies. Front. Oncol. 10, 589508.

  3. Dong W., Nie X., Zhu H., Liu Q., Shi K., You L., Zhang Y., Fan H., Yan B., Niu C., Lyu L.D., Zhao G.P., Yang C. (2021) Mycobacterial fatty acid catabolism is repressed by FdmR to sustain lipogenesis and virulence. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 118(16), e2019305118.

  4. Comerford S.A., Huang Z., Du X., Wang Y., Cai L., Witkiewicz A.K., Walters H., Tantawy M.N., Fu A., Manning H.C., Horton J.D., Hammer R.E., McKnight S.L., Tu B.P. (2014) Acetate dependence of tumors. Cell. 159, 1591‒1602.

  5. Mashimo T., Pichumani K., Vemireddy V., Hatanpaa K.J., Singh D.K., Sirasanagandla S., Nannepaga S., Piccirillo S.G., Kovacs Z., Foong C., Huang Z., Barnett S., Mickey B.E., DeBerardinis R.J., Tu B.P., Maher E.A., Bachoo R.M. (2014) Acetate is a bioenergetic substrate for human glioblastoma and brain metastases. Cell. 159, 1603‒1614.

  6. Foo B.J., Eu J.Q., Hirpara J.L., Pervaiz S. (2021) Interplay between mitochondrial metabolism and cellular redox state dictates cancer cell survival. Oxid. Med. Cell Longev. 2021, 1341604.

  7. Lee H.Y., Nga H.T., Tian J., Yi H.S. (2021) Mitochondrial metabolic signatures in hepatocellular carcinoma. Cells. 10(8), 1901.

  8. Zorov D.B., Juhaszova M., Sollott S.J. (2006) Mitochondrial ROS-induced ROS release: an update and review. Biochim. Biophys. Acta. 1757, 509‒517.

  9. Ott M., Gogvadze V., Orrenius S., Zhivotovsky B. (2007) Mitochondria, oxidative stress and cell death. Apoptosis. 12, 913‒922.

  10. Murphy M.P. (2009) How mitochondria produce reactive oxygen species. Biochem. J. 417(Pt. 1), 1‒13.

  11. Ivanov A.V., Valuev-Elliston V.T., Tyurina D.A., Ivanova O.N., Kochetkov S.N., Bartosch B., Isaguliants M.G. (2017) Oxidative stress, a trigger of hepatitis C and B virus-induced liver carcinogenesis. Oncotarget. 8, 3895‒3932.

  12. Plummer M., de Martel C., Vignat J., Ferlay J., Bray F., Franceschi S. (2016) Global burden of cancers attri-butable to infections in 2012: a synthetic analysis. Lancet Glob. Health. 4, e609‒e616.

  13. Jiang B., Xue M. (2015) Correlation of E6 and E7 levels in high-risk HPV16 type cervical lesions with CCL20 and Langerhans cells. Genet. Mol. Res. 14, 10473‒10481.

  14. de Martel C., Plummer M., Vignat J., Franceschi S. (2017) Worldwide burden of cancer attributable to HPV by site, country and HPV type. Int. J. Cancer. 141, 664‒670.

  15. Baecker A., Liu X., La Vecchia C., Zhang Z.F. (2018) Worldwide incidence of hepatocellular carcinoma cases attributable to major risk factors. Eur. J. Cancer Prev. 27, 205‒212.

  16. Thaker S.K., Ch’ng J., Christofk H.R. (2019) Viral hijacking of cellular metabolism. BMC Biol. 17, 59.

  17. Allen C.N.S., Arjona S.P., Santerre M., Sawaya B.E. (2022) Hallmarks of metabolic reprogramming and their role in viral pathogenesis. Viruses. 14(3), 602.

  18. Mikaeloff F., Svensson Akusjarvi S., Ikomey G.M., Krishnan S., Sperk M., Gupta S., Magdaleno G.D.V., Escos A., Lyonga E., Okomo M.C., Tagne C.T., Babu H., Lorson C.L., Vegvari A., Banerjea A.C., Kele J., Hanna L.E., Singh K., de Magalhaes J.P., Benfeitas R., Neogi U. (2022) Trans cohort metabolic reprogramming towards glutaminolysis in long-term successfully treated HIV-infection. Commun. Biol. 5, 27.

  19. Gelpi M., Mikaeloff F., Knudsen A.D., Benfeitas R., Krishnan S., Svenssson Akusjarvi S., Hogh J., Murray D.D., Ullum H., Neogi U., Nielsen S.D. (2021) The central role of the glutamate metabolism in long-term antiretroviral treated HIV-infected individuals with metabolic syndrome. Aging (Albany N.Y.). 13, 22732‒22751.

  20. Levy P., Bartosch B. (2016) Metabolic reprogramming: a hallmark of viral oncogenesis. Oncogene. 35, 4155‒4164.

  21. Alfarouk K.O. (2016) Tumor metabolism, cancer cell transporters, and microenvironmental resistance. J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 31, 859‒866.

  22. Vander Heiden M.G., Cantley L.C., Thompson C.B. (2009) Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation. Science. 324, 1029‒1033.

  23. Levy P.L., Duponchel S., Eischeid H., Molle J., Michelet M., Diserens G., Vermathen M., Vermathen P., Dufour J.F., Dienes H.P., Steffen H.M., Odenthal M., Zoulim F., Bartosch B. (2017) Hepatitis C virus infection triggers a tumor-like glutamine metabolism. Hepatology. 65, 789‒803.

  24. Yu L., Chen X., Wang L., Chen S. (2018) Oncogenic virus-induced aerobic glycolysis and tumorigenesis. J. Cancer. 9, 3699‒3706.

  25. Su M.A., Huang Y.T., Chen I.T., Lee D.Y., Hsieh Y.C., Li C.Y., Ng T.H., Liang S.Y., Lin S.Y., Huang S.W., Chiang Y.A., Yu H.T., Khoo K.H., Chang G.D., Lo C.F., Wang H.C. (2014) An invertebrate Warburg effect: a shrimp virus achieves successful replication by altering the host metabolome via the PI3K-Akt-mTOR pathway. PLoS Pathog. 10, e1004196.

  26. Chen I.T., Lee D.Y., Huang Y.T., Kou G.H., Wang H.C., Chang G.D., Lo C.F. (2016) Six hours after infection, the metabolic changes induced by WSSV neutralize the host’s oxidative stress defenses. Sci. Rep. 6, 27732.

  27. Franzetti M., Ricci E., Bonfanti P. (2019) The pattern of non-AIDS-defining cancers in the HIV population: epidemiology, risk factors and prognosis. A review. Curr. HIV Res. 17(1), 1‒12.

  28. Yarchoan R., Uldrick T.S. (2018) HIV-associated cancers and related diseases. N. Engl. J. Med. 378, 1029‒1041.

  29. Petkov S., Chiodi F. (2022) Impaired CD4+ T cell differentiation in HIV-1 infected patients receiving early anti-retroviral therapy. Genomics. 114, 110367.

  30. Liu X., Lin L., Lu L., Li X., Han Y., Qiu Z., Li X., Li Y., Song X., Cao W., Li T. (2022) Comparative transcriptional analysis identified characteristic genes and patterns in HIV-infected immunological non-responders. Front. Immunol. 13, 807890.

  31. Wilson E.M., Sereti I. (2013) Immune restoration after antiretroviral therapy: the pitfalls of hasty or incomplete repairs. Immunol. Rev. 254, 343‒354.

  32. Isaguliants M., Bayurova E., Avdoshina D., Kondra-shova A., Chiodi F., Palefsky J.M. (2021) Oncogenic effects of HIV-1 proteins, mechanisms behind. Cancers (Basel). 13(2), 305.

  33. Bayurova E., Jansons J., Skrastina D., Smirnova O., Mezale D., Kostyusheva A., Kostyushev D., Petkov S., Podschwadt P., Valuev-Elliston V., Sasinovich S., Korolev S., Warholm P., Latanova A., Starodubova E., Tukhvatulin A., Latyshev O., Selimov R., Metalnikov P., Komarov A., Ivanova O., Gorodnicheva T., Kochetkov S., Gottikh M., Strumfa I., Ivanov A., Gordeychuk I., Isaguliants M. (2019) HIV-1 reverse transcriptase promotes tumor growth and metastasis formation via ROS-dependent upregulation of twist. Oxid. Med. Cell Longev. 2019, 6016278.

  34. Golikov M.V., Karpenko I.L., Lipatova A.V., Ivanova O.N., Fedyakina I.T., Larichev V.F., Zakirova N.F., Leonova O.G., Popenko V.I., Bartosch B., Kochetkov S.N., Smirnova O.A., Ivanov A.V. (2021) Cultivation of cells in a physiological plasmax medium increases mitochondrial respiratory capacity and reduces replication levels of RNA viruses. Antioxidants (Basel). 11(1), 97.

  35. Marchetti P., Fovez Q., Germain N., Khamari R., Kluza J. (2020) Mitochondrial spare respiratory capacity: mechanisms, regulation, and significance in non-transformed and cancer cells. FASEB J. 34, 13106‒13124.

  36. Zorov D.B., Vorobjev I.A., Popkov V.A., Babenko V.A., Zorova L.D., Pevzner I.B., Silachev D.N., Zorov S.D., Andrianova N.V., Plotnikov E.Y. (2019) Lessons from the discovery of mitochondrial fragmentation (fission): a review and update. Cells. 8(2), 175.

  37. Djeungoue-Petga M.A., Lurette O., Jean S., Hamel-Cote G., Martin-Jimenez R., Bou M., Cannich A., Roy P., Hebert-Chatelain E. (2019) Intramitochondrial Src kinase links mitochondrial dysfunctions and aggressiveness of breast cancer cells. Cell Death Dis. 10, 940.

  38. Fendt S.M., Frezza C., Erez A. (2020) Targeting metabolic plasticity and flexibility dynamics for cancer therapy. Cancer Discov. 10, 1797‒1807.

  39. Jang D.H., Greenwood J.C., Spyres M.B., Eckmann D.M. (2017) Measurement of mitochondrial respiration and motility in acute care: sepsis, trauma, and poisoning. J. Intensive Care Med. 32, 86‒94.

  40. Hill B.G., Dranka B.P., Zou L., Chatham J.C., Darley-Usmar V.M. (2009) Importance of the bioenergetic reserve capacity in response to cardiomyocyte stress induced by 4-hydroxynonenal. Biochem. J. 424, 99‒107.

  41. Knupp J., Arvan P., Chang A. (2019) Increased mitochondrial respiration promotes survival from endoplasmic reticulum stress. Cell Death Differ. 26, 487‒501.

  42. Kogure A., Naito Y., Yamamoto Y., Yashiro M., Kiyono T., Yanagihara K., Hirakawa K., Ochiya T. (2020) Cancer cells with high-metastatic potential promote a glycolytic shift in activated fibroblasts. PLoS One. 15, e0234613.

  43. Fujita M., Imadome K., Somasundaram V., Kawanishi M., Karasawa K., Wink D.A. (2020) Metabolic characterization of aggressive breast cancer cells exhibi-ting invasive phenotype: impact of non-cytotoxic doses of 2-DG on diminishing invasiveness. BMC Cancer. 20, 929.

  44. Pulaski B.A., Ostrand-Rosenberg S. (2001) Mouse 4T1 breast tumor model. Curr. Protoc. Immunol. Chapter 20, Unit 20.2. https://doi.org/10.1002/0471142735.im2002s39

  45. Chirkut S. (2019) Breast cancer, human immunodeficiency virus and highly active antiretroviral treatment; implications for a high-rate seropositive region. Oncol. Rev. 13, 376.

  46. Osellame L.D., Blacker T.S., Duchen M.R. (2012) Cellular and molecular mechanisms of mitochondrial function. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 26, 711‒723.

  47. Picard M., Shirihai O.S., Gentil B.J., Burelle Y. (2013) Mitochondrial morphology transitions and functions: implications for retrograde signaling? Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 304, R393‒R406.

  48. Vercellino I., Sazanov L.A. (2022) The assembly, regulation and function of the mitochondrial respiratory chain. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 23, 141‒161.

  49. Dustin C.M., Heppner D.E., Lin M.J., van der Vliet A. (2020) Redox regulation of tyrosine kinase signalling: more than meets the eye. J. Biochem. 167, 151‒163.

  50. Kemble D.J., Sun G. (2009) Direct and specific inactivation of protein tyrosine kinases in the Src and FGFR families by reversible cysteine oxidation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 106, 5070‒5075.

  51. Isaguliants M., Smirnova O., Ivanov A.V., Kilpelainen A., Kuzmenko Y., Petkov S., Latanova A., Krotova O., Engstrom G., Karpov V., Kochetkov S., Wahren B., Starodubova E. (2013) Oxidative stress induced by HIV-1 reverse transcriptase modulates the enzyme’s performance in gene immunization. Hum. Vaccin. Immunother. 9, 2111‒2119.

  52. Ivanov A.V., Valuev-Elliston V.T., Ivanova O.N., Kochetkov S.N., Starodubova E.S., Bartosch B., Isaguliants M.G. (2016) Oxidative stress during HIV infection: mechanisms and consequences. Oxid. Med. Cell. Longev. 2016, 8910396.

Дополнительные материалы отсутствуют.