Нейрохимия, 2020, T. 37, № 1, стр. 460-53

Развитие депрессивноподобного состояния крыс под влиянием хронического ультразвукового воздействия сопровождается снижением уровня экспрессии генов субъединиц ГАМКА-рецептора в мозге

А. В. Горлова 1, Д. А. Павлов 1 3, В. М. Ушакова 1, Е. А. Зубков 2, Я. А. Зоркина 2, А. Ю. Морозова 2, А. Н. Иноземцев 1, В. П. Чехонин 2

1 Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова
Москва, Россия

2 Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского
Москва, Россия

3 Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии
Москва, Россия

Поступила в редакцию 04.12.2018
После доработки 09.04.2019
Принята к публикации 15.04.2019

Полный текст (PDF)

Аннотация

В работе изучали количественное изменение компонентов ГАМКергической системы крыс линии Sprague–Dawley в ультразвуковой модели депрессивноподобного состояния, вызванного хроническим воздействием ультразвуковых частот 20–45 кГц, чередующихся непредсказуемым образом. Исследовали экспрессию генов GABRA1, GABRA2, GABRA3 и GABRB2, кодирующих субъединицы α1, α2, α3 и β2 ГАМКА-рецепторов, соответственно, в гиппокампе, префронтальной коре, среднем мозге и миндалине после 1-й, 2-й и 3-й нед. стрессирования. Было установлено снижение уровня относительной экспрессии генов GABRA1, GABRA2 и GABRA3, выраженное в разной мере в разных структурах мозга в зависимости от продолжительности ультразвукового воздействия. Снижение относительной экспрессии генов GABRA1 и GABRA3 наблюдалось уже после 1 нед. хронического ультразвукового воздействия, в то время как снижение относительной экспрессии гена GABRA2 – только после 3 недель аналогичного воздействия. Уровень относительной экспрессии гена GABRB2 оставался без изменений. Таким образом, впервые исследовалась динамика генной экспрессии субъединиц ГАМКА-рецепторов, сопровождающая различные этапы формирования депрессивноподобного состояния крыс, что позволило выявить зависимость зарегистрированных изменений от продолжительности стрессового воздействия.

Ключевые слова: крысы, депрессивноподобное состояние, хронический стресс, ультразвук, ГАМКА-рецепторы

DOI: 10.31857/S1027813320010082

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время более чем у 350 млн чел. по всему миру диагностировано депрессивное расстройство [1], что делает изучение механизмов его формирования актуальной проблемой современности [2]. Для изучения механизмов развития депрессии используют разнообразные модели депрессивноподобного состояния экспериментальных животных, основанные, как правило, на непосредственном физическом воздействии на животное [3]. В данной работе использовали модель хронического воздействия ультразвуковых частот [4, 5]. Ее стрессовое влияние основывается на противоположной эмоциональной и мотивационной нагрузке, которую несут подающиеся случайным образом ультразвуковые частоты, одни из которых (20–25 кГц) ассоциированы с отрицательным эмоциональным состоянием грызунов, а другие (40–45 кГц) – с положительным [6, 7]. Преимущество этой модели перед другими заключается в том, что она приводит к развитию состояния информационной неопределенности, наиболее приближенного к причинам стресса у человека [8].

Существуют различные теории патогенеза депрессивного расстройства, наиболее известной из которых является теория дисбаланса моноаминергических систем мозга [9], однако точные причины развития клинической депрессии до сих пор неясны. При этом в последнее время все чаще внимание исследователей привлекает роль ГАМКергической системы в патогенезе депрессивного расстройства. В частности, отмечается важная роль ионотропного ГАМКА-рецептора, отвечающего за быструю ингибиторную трансмиссию [10, 11]. Так, было установлено, что нарушение функционирования ряда субъединиц данного рецептора, в том числе α1–4, β1–2 и γ1-субъединиц, предположительно ассоциировано с депрессивными нарушениями [12, 13]. Наиболее интересными для исследования структурами головного мозга представляются гиппокамп, префронтальная кора, средний мозг и миндалина, поскольку изменение их функционирования наиболее часто ассоциировано с развитием депрессивного расстройства [1416]. Учитывая сказанное выше, целью работы стала проверка нашего предположения об изменении относительной экспрессии генов, кодирующих субъединицы α1, α2, α3 и β2 ГАМКА-рецепторов в гиппокампе, префронтальной коре, среднем мозге и миндалине крыс с депрессивноподобным состоянием, индуцированным хроническим ультразвуковым воздействием.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты проводили на самцах крыс линии Sprague–Dawley из питомника лабораторных животных “Пущино”. В начале эксперимента возраст животных составлял 2.5–3 мес. На протяжении всего опыта животные содержались в индивидуальных поликарбонатных клетках размером 30 × 20 × 15см при постоянной температуре 23°С, контролируемом прямом освещении в режиме 12 : 12 ч и свободным доступом к воде и пище. Содержание крыс и все экспериментальные процедуры были выполнены в соответствии с международными правилами обращения с животными (Директива 2010/63 Европейского сообщества от 22 сентября 2010 г.). Было задействовано 3 опытные группы животных и группа контроля (по 10 особей в каждой группе). Опытные группы подвергались воздействию ультразвуковых волн частотой 20–45 кГц, подающихся случайным образом в течение 1, 2 и 3 нед.

Ультразвуковое воздействие производили с помощью УЗ-генератора (Weitech, Wavre, Belgium). Диапазон излучаемых частот составлял 20–45 кГц; уровень звукового давления на расстоянии 1.5 м равнялся 80 дБ.

Через сутки после окончания ультразвуковой экспозиции проводили поведенческое тестирование. Все тесты проводили в дневное время с 10 до 13 ч. Поведение животных во всех тестах регистрировали с помощью цифровой видеокамеры и анализировали, используя компьютерную программу RealTimer (“Открытая наука”, Россия). Использовались следующие поведенческие тесты:

Тест на предпочтение раствора сахарозы. В течение 24 ч крысам одновременно был предоставлен доступ к выбору между двумя идентичными поилками, одна из них содержала 1%-ый раствор сахарозы, а другая — обычную воду. Расположение поилок менялось через 12 ч, чтобы исключить эффект предпочтения места. Предпочтение раствора сахарозы вычисляли по следующей формуле: Предпочтение = (масса потребленного раствора сахарозы/суммарная масса потребленной жидкости) × 100%. Потребление воды и раствора сахарозы было оценено путем взвешивания поилок до и после окончания эксперимента.

Тест “Социального взаимодействия”. В домашнюю клетку тестируемого животного на 10 мин помещали ювенильного самца крыс линии Sprague–Dawley (возрастом 4–5 нед.). Регистрировали суммарное время социальных (обнюхивание партнера, груминг и следование) контактов между экспериментальными животными.

Модифицированный тест “Принудительного плавания”. Крысу помещали в стеклянный цилиндр высотой 45 см и диаметром 20 см, на 30 см заполненный водой, температура которой составляла 24°С. После 2 мин адаптации в течение 6 мин регистрировали суммарную длительность иммобильности (отсутствия активных движений). Воду меняли после каждого животного.

Через сутки после окончания тестирования животных глубоко наркотизировали (5% р-р кетамина, 200 мг/кг, внутрибрюшинно), затем проводили декапитацию, извлекали головной мозг и на холодной подложке выделяли гиппокамп, префронтальную кору, средний мозг и миндалину. Структуры помещали в раствор RNAlater (Qiagen, Германия) и хранили при 4°С до выделения тотальной РНК. Выделение тотальной РНК из ткани проводили с помощью TRI REAGENT (MRC, США) по протоколу производителя. Концентрацию тотальной РНК в полученных образцах измеряли с помощью спектрофотометра NanovuePlus (GE Healthcare, США). Обратную транскрипцию проводили с помощью набора производства компании “ЕВРОГЕН” (Россия), используя амплификатор Applied Biosystems 2720 Thermal Cycler (Thermo Fisher Scientific, США). При обратной транскрипции использовали 1000 нг тотальной РНК. ПЦР в реальном времени проводили при помощи амплификатора StepOnePlus (Applied Biosystems, Thermo Fisher Scientific, США). Для исследования были выбраны гены GABRA1, GABRA2, GABRA3 и GABRB2, а в качестве референсного гена − ген GAPDH. Референсный ген был выбран на основе предыдущих публикаций, посвященных исследованию генной экспрессии мозга экспериментальных животных, подвергающихся хроническому ультразвуковому воздействию [4, 17], где была продемонстрирована низкая вариабельность данного гена в лимбических структурах мозга. Последовательности праймеров, представленные в табл. 1, были получены с использованием программы BeaconDesigner 7 (Premier Biosoft International, США) и синтезированы в компании “Евроген” (Россия). Перед постановкой ПЦР в реальном времени кДНК разводили в 5 раз до концентрации 200 нг/мкл. Для каждого праймера измерялась эффективность ПЦР, составившая 95–98%. ПЦР в реальном времени проводили с использованием интеркалирующего красителя SYBR Green Master Mix (Applied Biosystems, Thermo Fisher Scientific, США) при следующих условиях: первичная денатурации при температуре 95°С в течение 4 минут, денатурация – при температуре 95°С в течение 20 с, отжиг и элонгация – при температуре 62°С в течение 1 мин 30 с. Все реакции повторялись в течение 40 циклов. Реакцию осуществляли в объеме 10 мкл, используя 1 мкл исследуемой кДНК. При каждом исследовании реакцию ставили в трех повторах. Эксперимент проводили в двух повторах. Относительный уровень экспрессии целевых генов рассчитывали по формуле 2–ΔΔСt ± 2±SEM [18]. Значение порогового цикла (Ct) соответствует относительному количеству целевой РНК. Уровень экспрессии генов опытных групп сравнивался с уровнем их экспрессии группы контроля.

Таблица 1.  

Последовательности праймеров для исследуемых генов

Праймер Последовательность
GABRA1
-forward GACAAGCCCGTGATGAAGAAA
-reverse TCCTCGTGAAGACAGTGGTG
GABRA2
-forward CTGAAGTCTCCACCAACATCTAT
-reverse AACCGCTCGTCTTTCCATTT
GABRA3
-forward TGCCATATTCAATCTTGTCTATT
-reverse TGCTGCCACTATTATCTACT
GABRB2
-forward CCACAATCAATACCCATCTCC
-reverse GCCATAAAGACAAAGACAAAGC
GAPDH
-forward AAACCCATCACCATCTTCCA
-reverse GTAGACTCCACGACATACTCAG

Данные по измерению показателей относительной экспрессии генов выражали как Mean ± SEM. Предварительно был проведен тест Колмогорова–Смирнова, результаты которого не отрицали нормальность распределения данных. Для статистической обработки данных использовали однофакторный дисперсионный анализ ANOVA с последующим post hoc анализом Fisher’s LSD test. Статистически значимыми считались различия при p < 0.05. Для статистического анализа использовалась программа GraphPadPrism 6.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Поведенческое тестирование. Только две и более недель хронического ультразвукового воздействия привели к статистически значимому снижению предпочтения сахарозы (F3,36 = 4.02, p < 0.05, one-way ANOVA, рис. 1) и увеличению длительности иммобильности в тесте “Принудительного плавания” (F3,36 = 3.35, p < 0.05, one-way ANOVA, рис. 2). При этом снижение продолжительности социальных контактов в тесте “социального взаимодействия” было зарегистрировано уже через одну неделю ультразвукового воздействия (F3.36 = 6.99, p < 0.05, one-way ANOVA, рис. 3).

Рис. 1.

Предпочтение крысами сахарозы было снижено по сравнению с контрольной группой через 2 нед. и 3 нед. (p < 0.05, post hoc Fisher’s LSD test) хронического ультразвукового воздействия.

Рис. 2.

Длительность иммобильности была увеличена по сравнению с контрольной группой через 2 нед. и 3 нед. (p < 0.05, post hoc Fisher’s LSD test) хронического ультразвукового воздействия.

Рис. 3.

Длительность социального взаимодействия крыс с ювенильными самцами была снижена по сравнению с контрольной группой через 1 нед., 2 нед. и 3 нед. (p < 0.05, post hoc Fisher’s LSD test) хронического ультразвукового воздействия.

Исследование относительной генной экспрессии. В нашем исследовании ультразвуковое воздействие вызвало существенное снижение экспрессии гена GABRA1, кодирующего субъединицу α1 ГАМКА-рецепторов. При этом сроки и выраженность развития статистически значимого снижения экспрессии данного гена были различны в разных структурах. Так, в гиппокампе и префронтальной коре снижение экспрессии наблюдалось уже после 1 недели ультразвукового воздействия и сохранялось во всех экспериментальных группах, т.е. на всех рассмотренных сроках ультразвукового воздействия. В отличие от этого, в среднем мозге и миндалине снижение экспрессии гена GABRA1 наблюдалось только после 2 нед. стрессового воздействия (табл. 2).

Таблица 2.  

Относительная экспрессия гена GABRA1. Данные представлены как Mean ± SEM. Для анализа использована one-way ANOVA с последующим post hoc анализом Fisher’s LSD test

Структура мозга/группа Контроль 1 неделя УЗ 2 недели УЗ 3 недели УЗ
Гиппокамп
(F3,36 = 6.19, p < 0.05)
1.06 ± 0.13 0.27 ± 0.12
p < 0.05
vs контроль
0.44 ± 0.15
p < 0.05
vs контроль
0.55 ± 0.19
p < 0.05
vs контроль
Префронтальная кора
(F3,36 = 6.01, p < 0.05)
1.11 ± 0.29 0.39 ± 0.12
p < 0.05
vs контроль
0.43 ± 0.12
p < 0.05
vs контроль
0.37 ± 0.12
p < 0.05
vs контроль
Средний мозг
(F3,36 = 4.09, p < 0.05)
1.16 ± 0.22 0.78 ± 0.18 0.53 ± 0.11
p < 0.05
vs контроль
0.52 ± 0.16
p < 0.05
vs контроль
Миндалина
(F3,36 = 3.73, p < 0.05)
1.32 ± 0.19 1.28 ± 0.27 0.58 ± 0.14
p < 0.05
vs контроль
0.55 ± 0.14
p < 0.05
vs контроль

Влияние ультразвукового воздействия на относительную экспрессию гена GABRA2, кодирующего субъединицу α2 ГАМКА-рецептора, оказалось выраженным слабее по сравнению с его влиянием на относительную экспрессию гена GABRA1 (табл. 3). Так, в гиппокампе, в отличие от гена GABRA1, ни один из рассматриваемых сроков ультразвукового воздействия не привел к изменению экспрессии гена GABRA2. При этом в префронтальной коре также наблюдалось снижение экспрессии гена GABRA2 уже после одной недели ультразвукового стресса.

Таблица 3.  

Относительная экспрессия гена GABRA2. Данные представлены как Mean ± SEM. Для анализа использована one-way ANOVA с последующим post hoc анализом Fisher’s LSD test

Структура мозга/группа Контроль 1 неделя УЗ 2 недели УЗ 3 недели УЗ
Гиппокамп
(F3,36 = 0.98, p > 0.05)
1.11 ± 0.14 1.84 ± 0.52 1.53 ± 0.57 1.31 ± 0.47
Префронтальная кора
(F3,36 = 6.94, p < 0.05)
1.33 ± 0.25 0.5 ± 0.13
p < 0.05
vs контроль
0.72 ± 0.23
p < 0.05
vs контроль
0.66 ± 0.19
p < 0.05
vs контроль
Средний мозг
(F3,36 = 3.45, p < 0.05)
1.08 ± 0.34 1.17 ± 0.3 0.66 ± 0.13 0.12 ± 0.05
p < 0.05
vs контроль
Миндалина
(F3,36 = 4.76, p < 0.05)
1.22 ± 0.22 1.28 ± 0.25 0.57 ± 0.14 0.38 ± 0.07
p < 0.05
vs контроль

Другое отличие заключалось в том, что в среднем мозге и миндалине снижение экспрессии гена GABRA2 проявилось только после 3 нед. хронического ультразвукового воздействия.

Аналогично уровню экспрессии гена GABRA1 и в отличие от уровня экспрессии гена GABRA2, экспрессия гена GABRA3, кодирующего субъединицу α3 ГАМКА-рецепторов, снизилась в гиппокампе и префронтальной коре после 1 нед. ультразвукового воздействия (табл. 4). Снижение экспрессии гена GABRA3 также наблюдалось в среднем мозге, но только после 3 нед. ультразвукового воздействия. При этом в миндалине, в отличие от результатов, полученных при изучении экспрессии генов GABRA1 и GABRA2, не наблюдалось статистически значимого изменения экспрессии гена GABRA3 ни на одном из сроков ультразвукового воздействия.

Таблица 4.  

Относительная экспрессия гена GABRA3. Данные представлены как Mean ± SEM. Для анализа использована one-way ANOVA с последующим post hoc анализом Fisher’s LSD test

Структура мозга/группа Контроль 1 неделя УЗ 2 недели УЗ 3 недели УЗ
Гиппокамп
(F3,36 = 9.17, p < 0.05)
1.10 ± 0.13 0.38 ± 0.16
p < 0.05
vs контроль
0.36 ± 0.13
p < 0.05
vs контроль
0.45 ± 0.25
p < 0.05
vs контроль
Префронтальная кора
(F3,36 = 7.25, p < 0.05)
1.04 ± 0.16 0.42 ± 0.17
p < 0.05
vs контроль
0.45 ± 0.11
p < 0.05
vs контроль
0.41 ± 0.15
p < 0.05
vs контроль
Средний мозг
(F3,36 = 3.88, p < 0.05)
1.12 ± 0.1 1.02 ± 0.35 0.98 ± 0.23 0.24 ± 0.13
p < 0.05
vs контроль
Миндалина
(F3,36 = 0.78, p > 0.05)
1.14 ± 0.17 0.98 ± 0.28 1.13 ± 0.25 0.93 ± 0.19

В целом, изменения экспрессии гена GABRA3 оказались менее выраженными, чем изменения экспрессии гена GABRA1, но более выраженными, чем изменения экспрессии гена GABRA2.

В отличие от активности всех рассмотренных ранее генов, кодирующих субъединицы α1, α2 и α3, активность гена GABRB2, кодирующего субъединицу β2 ГАМКА-рецепторов, оказалась не ассоциирована с развитием депрессивноподобного состояния в данной модели, поскольку уровень его относительной экспрессии не изменился ни в одной структуре и ни на одном из рассмотренных сроков ультразвукового воздействия (табл. 5).

Таблица 5.

Относительная экспрессия гена GABRB2. Данные представлены как Mean ± SEM. Для анализа использована one-way ANOVA с последующим post hoc анализом Fisher’s LSD test

Структура мозга/группа Контроль 1 неделя УЗ 2 недели УЗ 3 недели УЗ
Гиппокамп
(F3,36 = 0.23, p > 0.05)
1.02 ± 0.16 1.1 ± 0.18 0.9 ± 0.26 0.88 ± 0.33
Префронтальная кора
(F3,36 = 1.16, p > 0.05)
1.09 ± 0.14 0.99 ± 0.27 1.02 ± 0.24 0.86 ± 0.17
Средний мозг
(F3,36 = 0.81, p > 0.05)
1.06 ± 0.1 0.94 ± 0.23 0.85 ± 0.14 0.89 ± 0.24
Миндалина
(F3,36 = 1.24, p > 0.05)
1.17 ± 0.19 0.92 ± 0.25 1.1 ± 0.11 0.98 ± 0.19

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Роль ГАМКергической системы в патогенезе депрессивного расстройства остается менее изученной по сравнению с системами моноаминовых нейромедиаторов. Однако ряд исследований указывает на ее взаимосвязь с развитием как клинической депрессии человека, так и депрессивноподобного состояния экспериментальных животных. В частности, имеются подтверждения роли различных субъединиц ГАМКА-рецепторов в развитии депрессивноподобного состояния грызунов, однако в основном соответствующие исследования проводились на мышах и крысах, нокаутных по гену, кодирующему какую-либо субъединицу данного рецептора [19, 20]. Таким образом, наблюдается недостаток изучения роли данных субъединиц у животных со стресс-индуцированным депрессивноподобным состоянием. В связи с этим, представляют интерес полученные нами данные с использованием новой модели депрессивноподобного состояния.

Тест вынужденного плавания долгое время рассматривался как модель “поведенческого отчаяния” – еще одного характерного симптома депрессивноподобного состояния [21]. Увеличение времени иммобильности (отсутствия активных попыток выбраться из наполненного водой цилиндра) в данном тесте рассматривается как пассивная стратегия борьбы со стрессовой ситуацией и наблюдается при развитии депрессивноподобного состояния [22]. Однако в настоящее время рядом исследователей оспаривается трактовка этой процедуры как теста на определение депрессивноподобного состояния грызунов [23], поэтому в настоящей работе также был проведены другие поведенческие тесты, в том числе тест на развитие ангедонии, считающийся наиболее достоверным методом определения депрессивноподобного состояния у грызунов. Так, наличие ангедонии означает снижение способности получать удовольствие [24]. У грызунов данное состояние выражается в том числе в снижении предпочтения к раствору сахара, поскольку в норме грызуны предпочитают потреблять подслащенный раствор, в то время как при наличии депрессивноподобного состояния это предпочтение снижается или отсутствует [25]. В данной работе изменения поведения были зарегистрированы в обоих тестах и только спустя 2 нед. ультразвукового воздействия. При этом уже после 1 нед. ультразвукового воздействия было обнаружено нарушение социального поведения самцов крыс, выражающееся в снижении длительности социальных контактов.

Интересно, что снижение относительной генной экспрессии субъединиц ГАМКА-рецептора также было зарегистрировано уже после 1 нед. ультразвукового воздействия. При этом наиболее чувствительной к стрессовому воздействию в данной модели оказалась субъединица α1 ГАМКА-рецептора, поскольку снижение относительной экспрессии кодирующего ее гена GABRA1 наблюдалось во всех изучаемых структурах мозга.

В отличие от гена GABRA1, уровень относительной экспрессии генов GABRA2 и GABRA3 снижался не во всех исследуемых структурах. Так, снижение экспрессии гена GABRA2, кодирующего α2-субъединицу, произошло только в среднем мозге и миндалине, а снижение экспрессии гена GABRA3, кодирующего α3-субъединицу, только в среднем мозге и префронтальной коре. Таким образом, в целом в данной работе наблюдалось стресс-индуцированное снижение количественных компонентов ГАМКергической системы, однако её реакция в ответ на ультразвуковое воздействие в разных структурах мозга оказалась неодинаковой.

Кроме того, исследование динамики снижения относительной экспрессии генов, кодирующих субъединицы ГАМКА-рецепторов, в ответ на ультразвуковое воздействие позволило установить различные временные интервалы, в которые происходят эти изменения. Так, снижение экспрессии гена GABRA1 наблюдалось уже после 1 нед. хронического ультразвукового воздействия, в то время как снижение экспрессии гена GABRA2 развивалось только после 3 нед. аналогичного воздействия. Таким образом, продолжительность стрессового воздействия может различным образом влиять на функционирование ГАМКергической системы.

Полученные нами данные могут способствовать объяснению некоторых противоречий, полученных ранее другими авторами. Так, в исследовании, посвященном влиянию на функционирование ГАМКергической системы крыс стресса, вызванного вынужденным плаванием, говорится о снижении экспрессии генов, кодирующих различные субъединицы ГАМКА-рецепторов, в том числе субъединицы α1 и α2 [26]. При этом в другом исследовании не было выявлено изменения экспрессии генов, кодирующих α1- и α2-субъединицы ГАМКА-рецептора в мозге крыс, подвергнутых процедуре хронического непредсказуемого стресса [27]. Вероятно, подобные отличия в полученных результатах могут быть связаны со сложной зависимостью развития нарушений функционирования различных компонентов ГАМКергической системы, для выяснения которой требуется продолжать исследования в этом направлении.

Таким образом, в нашей работе наблюдалась тенденция к стресс-индуцированному снижению экспрессии генов, кодирующих субъединицы α1, α2 и α3 ГАМКергических рецепторов, подобно тому, как это было отмечено в клинических исследованиях [12, 28]. Данный эффект был обнаружен нами во всех выбранных для исследования структурах мозга и проявился одновременно с поведенческими чертами депрессивноподобного состояния. Однако при этом наблюдалась различная вовлеченность структур в реакции на стрессовое воздействие. Полученные данные могут оказаться важными при сравнении моделей депрессивноподобного состояния, различающихся по длительности стрессового воздействия, и для исследования зависимости развивающихся молекулярных изменений от продолжительности действия стресса в целом.

ВЫВОДЫ

1) Ультразвуковое воздействие, вызывающее развитие депрессивноподобного состояния у крыс, приводит к снижению функции ГАМКергической системы, выраженному в снижении уровня относительной экспрессии генов GABRA1, GABRA2, GABRA3. В уровне экспрессии гена GABRB2 изменений обнаружено не было. 2) Наличие и выраженность изменений, индуцированных воздействием ультразвука переменных частот, зависит от продолжительности стрессового воздействия и структуры мозга.

Список литературы

  1. Kessler R., Aguilar-Gaxiola S., Alonso J., Chatterji S., Lee S., Ormel J., Üstün B., Wang P. // Epidemiol. Psichiatr. Soc. 2009. V. 18. P. 23–33.

  2. Григорьян Г.А., Гуляева Н.В. // Журн. высш. нерв. деят. 2015. Т. 65. № 6. С. 643–660.

  3. Duman C.H. // Vitam. Horm. 2010. V. 82. P. 1–21.

  4. Morozova A., Zubkov E., Strekalova T., Kekelidze Z., Storozeva Z., Schroeter C.A., Lesch K.P., Cline B.H., Chekhonin V. // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2016. V. 68. P. 52–63.

  5. Горлова А.В., Павлов Д.А., Ушакова В.М., Зубков Е.А., Морозова А.Ю., Иноземцев А.Н., Чехонин В.П. // Бюлл. эксп. биол. и мед. 2017. Т. 163. № 3. С. 271–274.

  6. Brudzynski S. // Behav. Brain Res. 2007. V. 182. P. 261–273.

  7. Litvin Y., Blanchard C., Blanchard R. // Behav. BrainRes. 2007. V. 182. P. 166–172.

  8. Морозова, А.Ю., Зубков Е.А., Сторожева З.И., Кекелидзе З.И., Чехонин В.П. // Бюлл. эксп. биол. и мед. 2012. Т. 154. № 12. С. 705–708.

  9. Mansari M., Guiard B., Chernoloz O., Ghanbari R., Katz N., Blier P. // CNS Neurosci. Ther. 2010. V. 16. P. 1–17.

  10. Olsen R.W., Sieghart W. // Neuropharmacology. 2009. V. 56. P. 141–148.

  11. Gunther U., Benson J., Benke D., Fritschy J.M., Reyes G., Knoflach F., Crestani F., Aguzzi A., Arigoni M., Lang Y., Bluethmann H., Mohler H., Luscher B. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. V. 92. P. 7749–7753.

  12. Fatemi S.H., Folsom T.D., Rooney R.J., Thuras P.D. // Transl. Psychiatry. 2013. Published online. https://doi.org/10.1038/tp.2013.46

  13. Smith K.S., Rudolph U. // Neuropharmacology. 2012. V. 62. P. 54–62.

  14. Sapolsky R. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. V. 98. P. 12320–12322.

  15. Coryell W., Nopoulos P., Drevets W., Andreasen N. // American J. Psychiatry. 2005. V. 162. P. 1706–1712.

  16. Hamilton J., Siemer M., Gotlib I. // Mol. Psychiatry. 2008. V. 13. P. 993–1000.

  17. Pavlov D., Bettendorff L., Gorlova A., Olkhovik A., Kalueff A., Ponomarev E., Inozemtsev A., Chekhonin V., Lesch K.P., Anthony D.C., Strekalova T. // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2019. V. 90. P. 104–116.

  18. Livak K.J., Schmittgen T.D. // Methods. 2001. V. 25. P. 402–408.

  19. Shen Q., Lal R., Luellen B.A., Earnheart J.C., Andrews A.M., Luscher B. // Biological. Psychiatry. 2010. V. 68. P. 512–520.

  20. Earnheart J.C., Schweizer C., Crestani F., Iwasato T., Itohara S., Mohler H., Luscher B. // J. Neuroscience. 2007. V. 27. P. 3845–3854.

  21. Castagné V., Moser P., Porsolt R.D. Methods of Behavior Analysis in Neuroscience, 2nd edition. CRC Press/Taylor & Francis. 2009.

  22. Slattery D.A., Cryan J.F. // Nature protocols, 2012. V. 7. P. 1009–1014.

  23. Molendijk M., de Kloet E.R. // Behav. Brain. Res. 2019. V. 365. P. 1–10.

  24. Moreau J. // Dialogues Clin. Neurosci. 2002. V. 4. P. 351–360.

  25. Overstreet D.H. // Modeling depression in animal models // Methods Mol. Biol. 2012. V. 829. P. 125–144

  26. Maguire J. // Front. Cell Neurosci. 2014. V. 8. P. 157–169.

  27. Verkuyl J.M., Hemby S.E., Joëls M. // Eur. J. Neurosci. 2004. V. 20. P. 1665–1673.

  28. Rocha L., Alonso-Vanegas M., Martínez-Juárez I.E., Orozco-Suárez S., Escalante-Santiago D., Feria-Romero I.A., Zavala-Tecuapetla C., Cisneros-Franco J.M., Buentello-García R.M., Cienfuegos J. // Front. Cell Neurosci. 2015. V. 8. P. 442.

Дополнительные материалы отсутствуют.