1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Радиационная биология. Радиоэкология
  4. T. 59, № 1, 2019

Радиационная биология. Радиоэкология, 2019, T. 59, № 1, стр. 58-62

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПОДХОДОВ К РАЗРАБОТКЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ ПРОФИЛАКТИКИ И КУПИРОВАНИЯ РАННИХ ПОСТЛУЧЕВЫХ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫХ НАРУШЕНИЙ

И. С. Драчёв 1, *, В. И. Легеза 2, А. Б. Селезнёв 1, А. Н. Гребенюк 2

1 Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины Министерства обороны РФ
Санкт-Петербург, Россия

2 Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
Санкт-Петербург, Россия

* E-mail: dr.ingwar@mail.ru

Поступила в редакцию 21.03.2018

Полный текст (PDF)

Аннотация

В опытах на собаках показано, что антагонисты Д2 (домперидон, метоклопрамид, диметпрамид), 5-HT3 (ондансетрон, палоносетрон) и NK1-рецепторов (апрепитант) ослабляют гастроинтестинальные проявления первичной реакции на облучение (рвоту и диарею). Блокаторы H2 (циметидин) и опиатных рецепторов (налоксон), ингибиторы синтеза простагландинов (вольтарен, индометацин), М-холинолитик метацин оказывают преимущественно антидиарейный эффект. Ни один из испытанных препаратов не снижал выраженность ранней постлучевой гипокинезии. Предполагается, что наиболее перспективным направлением повышения эффективности профилактики и лечения основных клинических проявлений первичной реакции на облучение является разработка комбинированных лекарственных препаратов, воздействующих на различные звенья ее патогенеза.

Ключевые слова: ионизирующие излучения, первичная реакция на облучение, гастроинтестинальный синдром, тошнота, рвота, диарея, антиэметики, антидиарейные средства

Уже в первые минуты-часы после общего кратковременного облучения в дозах свыше 1 Гр у человека развивается достаточно четко очерченный клинический синдром, так называемая “первичная реакция на облучение” (ПРО), проявляющийся главным образом в виде гастроинтестинальных нарушений (тошнота, рвота, анорексия, спастические боли в области живота, диарея) [1–3].

Перечисленные симптомы, возникающие, в частности, при проведении противоопухолевой лучевой терапии, могут вызвать обезвоживание и расстройства электролитного баланса, требующие неотложных лечебных мероприятий [4]. Как показала авария на Чернобыльской АЭС, проявления ПРО стали одной из основных причин снижения профессиональной работоспособности специалистов аварийно-спасательных групп и технического персонала станции на начальном этапе ликвидации ее последствий [5, 6].

В этой связи представляется актуальной разработка эффективных средств профилактики и купирования ПРО. К настоящему времени имеется довольно большое количество препаратов, обладающих антиэметическим действием при рвоте различной, в том числе и лучевой этиологии [7–9]. Однако помимо того, что они оказывают, как правило, седативный эффект (вполне допустимый в клинических условиях, но нежелательный в работе профессионалов-ликвидаторов), недостаточно изучена их эффективность в отношении других симптомов ПРО, снижающих качество жизни и работоспособность.

В последние годы выявлены значительные преходящие, но совпадающие по времени с симптомами ПРО нарушения функционального состояния различных систем организма, регулирующих его вегетативные и поведенческие функции – моноаминергических, пептидергических и др. [10, 11]. Однако роль этих нарушений в механизмах клинических проявлений различных симптомов ПРО окончательно не установлена, что существенно затрудняет поиск патогенетических средств их профилактики и купирования.

В связи с изложенным целью настоящей работы было экспериментальное изучение влияния различных фармакологических средств, модифицирующих ранние постлучевые биорегуляторные сдвиги, на клинические симптомы ПРО и обоснование с учетом полученных данных патогенетических подходов к разработке средств коррекции этих симптомов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДИКА

Экспериментальные исследования выполнены на 120 беспородных собаках в возрасте 2–3 лет, массой 15–20 кг, содержащихся в условиях обычного вивария на стандартном пищевом рационе. Для опыта отбирали животных, прошедших обследование в течение двухнедельного карантинного наблюдения. Исследования проведены согласно существующим правилам работ с использованием экспериментальных животных и Европейской конвенции по их защите [12].

Острое относительно равномерное облучение животных γ-квантами осуществляли на установке ИГУР-1, снаряженной радионуклидом 137Cs (мощность дозы 0.9–1.01 Гр/мин). У собак клинические проявления ПРО (рвота, понос, изменение спонтанной и вызванной двигательной активности) регистрировали в течение 5–6 ч после радиационного воздействия; оценку их выраженности проводили в соответствии с методами [13, 14]. Признаками развития гиподинамии у собак считали положение животных лежа и реакцию на экспериментатора в виде поднимания и поворота головы на протяжении не менее 5 ч после облучения [15].

В качестве фармакологических анализаторов механизмов ПРО использовали ингибиторы синтеза биогенных аминов (α-метилдофа, метилпаратирозин, дисульфирам, пара-хлорфенилаланин), блокаторы рецепторов Д1 и Д2 типа (галоперидол, домперидон, метоклопрамид, диметпрамид), антагонисты серотонина 5-HT3 типа (ондансетрон, трописетрон, палоносетрон), антигистаминные блокаторы H1 (супрастин) и H2 типа (циметидин), ингибиторы синтеза простагландинов (вольтарен, индометацин), блокатор опиатных рецепторов (налоксон), М-холинолитик (метацин), антагонист NK1-рецепторов (апрепитант). При выборе исследуемых доз препаратов исходили из рекомендуемых в клинической практике дозировок и схем применения для человека. Расчет величин тестируемых доз проводили с учетом метаболических коэффициентов для разных видов животных и человека [16]. Дозы препаратов указаны в таблице 1. Все препараты вводили непосредственно перед началом облучения внутримышечно. Животным контрольной группы в те же сроки вводили физиологический раствор.

Таблица 1.

Влияние различных фармакологических средств на частоту различных симптомов ПРО у собак, подвергнутых облучению в дозе 20 Гр (M ± m)

Экспериментальная группа (препарат) Доза препарата, мг/кг Число животных Доля животных с рвотой, абс. ед. (%) Доля животных с диареей, абс. ед. (%) Доля животных с гиподинамией, абс. ед. (%)
Контроль (облучение без препарата) – 22 22 (100) 11 (50) 22 (100)
α-Метилдофа 30.0 6 4 (67)* 1 (17) 6 (100)
α-Метил-п-тирозин 3.0 7 6 (86) 2 (29) 7 (100)
Дисульфирам 15.0 6 5 (83) 2 (33) 6 (100)
п-Хлорфенилаланин 0.03 7 5 (71) 1 (14) 7 (100)
Галоперидол 0.15 6 5 (83) 2 (29) 7 (100)
Домперидон 1.0 8 5 (63)* 2 (25) 8 (100)
Метоклопрамид 0.3 7 3 (43)* 1 (14) 6 (86)
Диметпрамид 0.6 8 4 (50)* 1 (13) 7 (88)
Ондансетрон 0.5 10 3 (30)* 1 (10) 9 (90)
Трописетрон 0.15 8 3 (38)* 2 (25) 8 (100)
Палоносетрон 0.01 10 2 (20)* 1 (10) 9 (90)
Апрепитант 7.5 6 2 (33)* 1 (17) 6 (100)
Супрастин 0.7 6 5 (83) 2 (33) 6 (100)
Циметидин 6.0 6 4 (67) 1 (17) 6 (100)
Вольтарен 5.0 8 6 (75) 1 (13) 8 (100)
Индометацин 0.8 8 7 (88) 1 (13) 8 (100)
Налоксон 0.1 6 5 (83) 1 (17) 6 (100)
Метацин 0.1 8 7 (88) 0 (6) 8 (100)

* p ≤ 0.05 по сравнению с уровнем в группе “Контроль”

Статистическую обработку полученных данных проводили общепринятыми методами. Значимость различий частоты возникновения симптомов, количественных и временных параметров проявлений ПРО оценивали с помощью точного метода Фишера [17]. Различия между группами считали статистически значимыми при р ≤ 0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В результате проведенных исследований установлено, что среди изученных фармакологических средств, блокирующих различные рецепторы хеморецепторной триггерной зоны (ХТЗ) и рвотного центра, наиболее выраженным антиэметическим действием обладали блокаторы серотониновых рецепторов 5HT3-типа (ондансетрон, трописетрон, палоносетрон) и антагонист тахикининовых рецепторов апрепитант. Эти препараты предупреждали развитие рвоты у 70–80% облученных собак (таблица 1).

Раннюю постлучевую диарею эффективно подавляли блокаторы 5HT3-рецепторов ондансетрон, палоносетрон, антагонист NK1-рецепторов апрепитант, антигистаминный препарат циметидин, ингибиторы синтеза простагландинов вольтарен и индометацин, блокатор опиатных рецепторов налоксон. Следует отметить, что среди изученных препаратов наиболее эффективно (почти в 100% случаев) раннюю постлучевую диарею предупреждал М-холинолитик метацин.

Незначительным антиэметическим действием обладал ингибитор синтеза катехоламинов α-метилдофа, предупреждавший рвоту в 30% случаев, а остальные изученные ингибиторы биосинтеза катехоламинов (α-метилпаратирозин, дисульфирам) и серотонина (пара-хлорфенилаланин) не оказывали статистически значимого эффекта в отношении этого проявления ПРО. В то же время пара-хлорфенилаланин и α-метилдофа эффективно подавляли раннюю постлучевую диарею.

ОБСУЖДЕНИЕ

Проведенные исследования показали, что в механизмах развития эметического компонента ПРО ведущую роль играют нарушения, возникающие в дофамин- и серотонинергических регуляторных системах организма. Известно, что после облучения отмечается увеличение скорости оборота (синтеза и распада) дофамина и серотонина, а фармакологические препараты, блокирующие соответствующие рецепторы, ослабляют эметический эффект радиационного воздействия [9, 18]. Полученные в настоящей работе результаты, свидетельствующие об антиэметическом эффекте блокаторов Д2 и 5-HT3-рецепторов, подтверждают приведенные выше данные литературы.

Высокая антиэметическая активность отмечена и у антагониста NK1-рецепторов апрепитанта, что также соответствует данным литературы о важном значении субстанции P в механизмах реализации рвотного рефлекса [19]. В то же время роль гистаминемии, обусловленной высвобождением медиатора из тучных клеток, в патогенезе постлучевой рвоты, судя по полученным в работе данным, относительно невелика, хотя многие из антигистаминных препаратов эффективно ингибируют рвоту другой этиологии, в частности возникающую при укачивании [20].

Не удалось доказать в настоящей работе и роль простагландинов, опиоидных пептидов и холинергических механизмов в патогенезе эметического действия ионизирующей радиации: ингибиторы простагландинов (вольтарен, индометацин), антагонист опиатов (налоксон), М-холинолитик (метацин) не оказывали существенного ингибирующего влияния на раннюю постлучевую рвоту.

Таким образом, как собственные, так и опубликованные в литературе данные свидетельствуют о решающей роли дофамина и серотонина в нейрохимических механизмах эметического компонента ПРО. Поскольку основным источником указанных биоаминов являются секреторные клетки желудочно-кишечного тракта, можно предполагать, что выброс именно этих веществ после облучения обусловливает возбуждение ХТЗ и непосредственно рвотного центра по нейрогуморальному (через кровь) и рефлекторному (через блуждающий и чревный нервы) механизмам [8, 10]. В определенной степени это позволяет ответить на вопрос, почему облучение области живота является критичным для развития ПРО [21]. Имеющиеся в литературе данные о возникновении рвотной реакции при облучении головы [22] указывают с определенной долей вероятности на участие тахикининов в эметическом эффекте радиации.

Сложнее ответить на вопрос, что именно является первопричиной возникновения в период ПРО нарушений нейромедиаторного и других видов обмена веществ, обладающих потенциальным эметогенным действием. Влияние на эти процессы прямого действия радиации, т.е. непосредственных эффектов излучения, возникающих в молекулах-мишенях, маловероятно, поскольку существует достаточно длительный (минуты-часы) промежуток между прямым поражением клетки и развитием симптомов ПРО [5, 6].

Более вероятной представляется гипотеза о возможном участии в механизмах эметического компонента ПРО биохимических процессов, обусловленных непрямым действием облучения (вторичные радиотоксины, продукты распада радиочувствительных тканей и др.). Этот вопрос, имеющий не только теоретическое, но и важное практическое значение, требует дальнейшего изучения.

Нарушения нейрогуморальной регуляции всасывательной и пропульсивной функции желудочно-кишечного тракта являются, по существующим представлениям, одной из основных причин второго по значению (после рвотной реакции) симптома ПРО при сверхлетальном радиационном воздействии – диареи [23]. По данным литературы, из эндогенных биоаминов наиболее существенная роль в развитии этого компонента ПРО играет серотонин, выброс которого из энтерохромаффинных клеток усиливается после облучения, и гистамин, содержащийся в тучных клетках и легко высвобождающийся из них под влиянием различных экстремальных факторов [24]. Важное значение в генезе диареи придается также простагландинам, опиоидным пептидам, субстанции P. Предполагается, что механизмы действия этих веществ во многом реализуются через постганглионарные волокна М-холинэргических нейронов [25].

Полученные в работе данные не позволяют дать достаточно определенный ответ на вопрос о патогенезе астеногиподинамического синдрома ПРО. Ни один из исследованных препаратов, эффективно подавляющих эметический и диарейный компоненты ПРО, не влиял на клинические проявления ранней пострадиационной гиподинамии. По-видимому, астеногиподинамические нарушения, развивающиеся в период ПРО, не связаны непосредственно с гастроинтестинальными расстройствами.

В этой связи можно констатировать, что на современном этапе изучения патогенеза ПРО наиболее перспективным направлением ее профилактики и купирования является разработка комбинированных препаратов (рецептур), включающих антиэметические, антидиарейные и психомодулирующие средства.

ВЫВОДЫ

1. Наиболее выраженным антиэметическим эффектом в период первичной реакции на облучение собак в высоких дозах (20 Гр) обладают антагонисты рецепторов 5-HT3-типа (ондансетрон, палоносетрон) и блокаторы NK1 рецепторов (апрепитант). Эти препараты предупреждают развитие постлучевой рвоты в 60–80% случаев.

2. Антидиарейным действием в период первичной реакции на облучение обладают α-метилдофа, пара-хлорфенилаланин, метоклопрамид, диметпрамид, ондансетрон, палоностерон, вольтарен, индометацин. Наиболее эффективно этот синдром подавляет метацин.

3. Ни один из исследованных препаратов не предупреждает развитие постлучевой гипокинезии у собак, облученных в дозе 20 Гр, вызывающей снижение поведенческой активности в 100% случаев.

Список литературы

  1. Бутомо Н.В., Гребенюк А.Н., Легеза В.И. и др. Основы медицинской радиобиологии / Под ред. И.Б. Ушакова. СПб: Фолиант, 2004. 384 с.

  2. Радиационная медицина: руководство для врачей исследователей и организаторов здравоохранения / Под общей ред. Л.А. Ильина. Т. II. Науч. ред. А.К. Гуськова, Г.Д. Селидовкин. М.: ИздАТ, 2001. 432 с.

  3. Аветисов Г.М., Владимиров В.Г., Гончаров С.Ф и др. Синдромы острой лучевой болезни. Клинические проявления, профилактика и лечение. М.: ВЦМК “Защита”, 2003. 244 с.

  4. Underhill M., Chicko L., Berry D. A nurse-led evidence-based practice project to monitor and improve the management of chemotherapy-induced nausea and vomiting // Clin. J. Oncol. Nurs. 2015. V. 19. № 1. P. 38–40.

  5. Соловьев В.Ю., Баранов А.Е., Баранова А.В. и др. Зависимость сроков возникновения рвоты от величины и мощности дозы ионизирующего излучения // Мед. радиология. 1991. № 6. С. 27–30.

  6. Гуськова А.К., Баранов А.Е., Баранова А.В. и др. Диагностика, клиническая картина и лечение острой лучевой болезни у пострадавших на Чернобыльской атомной электростанции. Сообщение II. Некостномозговые синдромы лучевых поражений и их лечение // Терап. архив. 1989. Т. 61. № 8. С. 99–107.

  7. Viale P.H., Grande C., Moore S. Efficacy and cost: avoiding undertreatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting // Clin. J. Oncol. Nurs. 2012. V. 16. № 4. P. 133–141.

  8. Легеза В.И., Галеев И.Ш., Селезнев А.Б. Эметический синдром. СПб.: Фолиант, 2005. 144 с.

  9. Гребенюк А.Н., Легеза В.И., Назаров В.Б., Тимошевский А.А. Медицинские средства профилактики и терапии радиационных поражений. СПб: Фолиант, 2011. 92 с.

  10. Пашрича П. Прокинетические и противорвотные средства, применяемые при синдроме раздраженной кишки // Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. Кн. II. М.: Практика, 2006. С. 787–798.

  11. Andrews P.L., Sanger G.J. Nausea and the quest for the perfect anti-emetic // Eur. J. Pharmacol. 2014. V. 5. P. 108–121.

  12. Директива 2010/63/EU Европейского парламента и совета Европейского Союза по охране животных, используемых в научных цеRus-LASA “НП объединение специалистов по работе с лабораторными животными”, рабочая группа по переводам и изданию тематической литературы. СПб., 2012. 48 с.

  13. Методические указания по экспериментальному и клиническому изучению средств терапии радиационных поражений и медико-биологические требования к этим средствам. М.: Минздрав СССР, 1978. С. 13–16.

  14. Методические рекомендации по изучению противорвотной активности лекарственных средств // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. I. М.: Гриф и К, 2012. С. 719–724.

  15. Легеза В.И., Варшамов Ю.Л., Шагоян М.Г. и др. Количественная оценка изменений двигательной активности у собак после лучевого воздействия // Радиобиология. 1979. Т. 19. Вып. 6. С. 927–930.

  16. Арзамасцев Е.В., Березовская И.В., Верстакова О.Л. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия лекарственных средств // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. I. М.: Гриф и К, 2012. С. 13–24.

  17. Методическими рекомендациями по статистической обработке результатов доклинических исследований лекарственных средств // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. I. М.: Гриф и К, 2012. С. 889–940.

  18. Abdelsayed G.G. Management of radiation-induced nausea and vomiting // Exp. Hematol. 2007. V. 35. Is. 4. P. 34–36.

  19. Diemunsch P., Grélot L. Potential of substance P antagonists as antiemetics // Drugs. 2000. V. 60. № 3. P. 533–546.

  20. Schmal F. Neuronal mechanisms and the treatment of motion sickness // Pharmacology. 2013. V. 91. P. 229–241.

  21. Li W.S., van der Velden J.M., Ganesh V. et al. Prophylaxis of radiation-induced nausea and vomiting: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // Ann. Palliat. Med. 2017. V. 6. № 2. P. 104–117.

  22. Monroe A.T., Reddy S.C., Gibbs G.L. et al. Factors associated with radiation-induced nausea and vomiting in head and neck cancer patients treated with intensity modulated radiation therapy // Radiother. Oncol. 2008. V. 87. № 2. P. 188–194.

  23. Легеза В.И., Ушаков И.Б., Гребенюк А.Н., Антушевич А.Е. Радиобиология, радиационная физиология и медицина: Словарь-справочник. 3-е изд., испр. и доп. СПб: Фолиант, 2017. 176 с.

  24. Клименко Н.А., Павлова Е.А. Реакция тучных клеток на общее облучение // Радиац. биология. Радиоэкология. 1997. Т. 37. № 3. С. 395–398.

  25. Steinhoff M.S., von Mentzer B., Geppetti P. et al. Tachykinins and their receptors: contributions to physiological control and the mechanisms of disease // Physiol. Rev. 2014. V. 94. № 1. P. 265–301.

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Радиационная биология. Радиоэкология

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал