Радиационная биология. Радиоэкология, 2020, T. 60, № 3, стр. 279-290

ПЕРИОД РАЗРАБОТОК РАДИОПРОТЕКТОРОВ

В самом начале поисков в 50–60-х годах XX века ведущее положение в представлениях о патогенезе радиационных поражений занимали концепция свободных радикалов воды и кислородный эффект. Отсюда основным направлением поиска были радиопротекторы (РП), преимущественно среди веществ-восстановителей с тиоловыми группами различного состава и среди агентов, вызывающих гипоксию. Скоротечность радиационно-химической стадии радиационного поражения предопределила использование РП только до облучения. Важную роль при этом наряду с попытками обоснования наиболее подходящей химической структуры для перехвата радикалов и снижения окислительного потенциала играл скрининг огромного числа различных химических соединений. Ясно, что такой подход вынуждал к использованию в качестве основных радиобиологических моделей наиболее простые – химические и клеточные инвитровые модели, а на организменном уровне – мышей. Итогом этого подхода стало открытие в качестве весьма эффективных радиопротекторов таких групп веществ, как аминотиолы и биогенные амины. На сегодняшний день в арсенале противолучевых средств для человека реально фигурируют два радиопротектора – зарубежный аминотиол амифостин и отечественный α-адреномиметик индралин [5, 6]. Кроме того, в доклинических исследованиях достаточно далеко продвинут препарат из группы ингибиторов NO-синтаз, производное тиомочевины Т1023, действующий по гипоксическому механизму и позиционируемый как радиопротектор здоровых тканей при лучевой терапии опухолей [7]. Поиск РП на путях выявления селективных ингибиторов радикалов различного типа (нитроны, нитроксиды, флавоноиды) существенного продвижения не дал: преградой остается токсичность. Эти опыты еще раз подтвердили, что любое вещество, вводимое в организм, помимо своего действия как химического агента, воспринимается организмом и как фармакологический агент, вызывающий ту или иную реакцию различных рецепторных (в широком смысле) структур. Такие реакции могут иметь неблагоприятный характер и свести на нет достоинства чисто химических взаимодействий с поражающими агентами.

Широкое распространение получил поиск веществ с антиокислительными свойствами, объединенных в общую группу антиоксидантов, включающей как эндогенные (антиокислительные ферменты, ряд белков и низкомолекулярных соединений крови, половые стероиды), так и экзогенные соединения (витамины, каротиноиды, флавоноиды, синтетические антиоксиданты, микроэлементы) [8]. Однако антиокислительные возможности перечисленных веществ, по-видимому, достаточны лишь для регулирования ОВП в ходе естественных метаболических процессов, но не для противостояния резкому возрастанию высокоактивных радикалов при смертельных дозах облучения, в чем их значительно превосходят вышеперечисленные аминотиолы и биогенные амины. Чем-либо другим трудно объяснить отсутствие веществ, обозначаемых как антиоксиданты, в ряду эффективных РП [9, 10].

Большое количество веществ с радиозащитными свойствами, обнаруженное в этот период, вынуждало к какому-то их упорядочиванию. Было создано несколько классификаций противолучевых препаратов, и большинство из них базировалось на использовании в качестве основного классифицирующего признака показателя радиозащитной эффективности по тесту 30-суточной выживаемости мышей при кроветворной форме острого лучевого поражения (9–11). Все эти классификации повторяли принцип, принятый для классифицирования многочисленных общемедицинских препаратов: многообразие и эклектичность классифицирующих признаков для дифференциации ПЛС на более мелкие группы. Такие классификации безусловно обеспечивали формальную структуризацию огромного множества самых разнообразных в химическом плане противолучевых средств, но они не выявляли основную тенденцию в разработке ПЛС как медицинских препаратов

ПЕРИОД РАЗРАБОТОК РАДИОМОДИФИКАТОРОВ

Новое направление поиска ПЛС оформилось после обращения к исследованию высокомолекулярных соединений. Из них постепенно на первый план вышли полисахариды и полипептиды как экзогенной (главным образом, микробного происхождения вплоть до корпускулярных вакцин), так и эндогенной природы (регуляторные полипептиды, получившие наименование цитокинов, или эндогенных иммуномодуляторов) [12–16]. Характерной особенностью противолучевого эффекта препаратов этой, второй группы ПЛС (радиомодификаторов – РМ), отличавших их от РП, был больший период поддержания состояния повышенной радиорезистентности, исчислявшийся уже не минутами, а часами, что позволяло вводить эти препараты за несколько часов–сутки до начала облучения. Эффективность этих соединений по сравнению с РП была заметно ниже, что, впрочем, компенсировалось значительно меньшей опасностью/дискомфортностью их побочных эффектов (табл. 1).

Как показано в табл. 1, группы РП и РМ четко различаются, прежде всего, по продолжительности своего противолучевого действия, притом с распространением срока эффективного действия у РМ на постлучевой период. Четко различаются, в свою очередь, подгруппы аминотиолов и биогенных аминов в 1-й группе ПЛС в силу того, что последние действуют через специфические рецепторы и применяются в меньших дозировках. Менее четко различаются подгруппы у РМ. Главной причиной выделения подгруппы с условным наименованием “стимуляторы” стала довольно большая максимальная доза, роднящая их с РП, хотя большинство членов этой подгруппы имеют специфические рецепторы.

Ведущей концепцией механизма противолучевого действия препаратов 2-й группы стало представление о противодействии клеточной гибели, прежде всего, клеток стволового типа, в быстро обновляющихся радиочувствительных тканях костного мозга и лимфоидных органов, т.е. в системе иммуногемопоэза [12, 13, 18]. В то же время неспособность существенно повлиять на развитие первичных радиационно-химических процессов ограничило их возможности по реализации противолучевого эффекта.

После того как сформировалась группа РМ, взгляд на механизмы реализации противолучевого эффекта существенно расширился. Препараты 2-й группы подчеркнули важность не просто количественных (по эффективности) различий противолучевого действия с препаратами 1-й группы, но качественных отличий, связанных с существованием отдельного клеточного этапа реализации радиационного поражения. Оказалось, что первичные радиационно-химические процессы не предопределяют полностью исход лучевого воздействия. В течение ближайшего времени после облучения остается конкуренция между процессами реализации поражения и репарации, между клеточной гибелью и регенерацией, что дает возможность позитивного вмешательства препаратов 2-й группы [19]. Такое вмешательство происходит путем более ранней и генерализованной мобилизации находящихся в G₀ клеток стволового типа в клеточный цикл, ингибирования внутриклеточных сигналов реализации апоптоза, переключения сигнала на аутофагию [20, 21]. Важно подчеркнуть, что этот механизм независимо от того, когда происходит его включение, до облучения или после него, реализуется именно на стадии клеточной гибели.

Все это позволило взглянуть на вопрос классификации ПЛС с иных позиций, когда основными классифицирующими признаками становятся сигнальные фармакологические эффекты ПЛС, лежащие в основе состояния повышенной радиорезистентности организма [17, 22]. Важно отметить, что введение молекулярно-фармакологического принципа классификации может быть распространено и на ту подгруппу ПЛС 1-й группы – аминотиолы, которая считалась непосредственно взаимодействующей с водными радикалами и АФК. Выдвинутая в свое время Элдъярном и Пилом концепция смешанных дисульфидов аргументированно указала на то, что восстановительная функция SH-групп непосредственно осуществляется не самими аминотиолами, а высвобожденным ими глутатионом из его смешанных с белками дисульфидов [49]. Но, что особенно важно, выявилась привязанность действия разных ПЛС к 2-м основным этапам развития/реализации радиационного эффекта и связанная с этим их дифференциация.

В наиболее законченном виде классификация ПЛС по их фармакологическим эффектам, сопряженным со стадиями развития лучевого поражения, представлена в Бинарной классификации [17]. Правда, эта законченность касается только сформированной матрицы с двумя определяющими классифицирующими признаками. По горизонтали – специфика противолучевого действия, связанная с фармакологическим эффектом препарата (группы препаратов) и этапом развития радиационного поражения и отражаемая (иногда условно) в наименовании групп и более мелких структур (при сохранении, для удобства пользования, прежних, исторических наименований). По вертикали – структура/вещество преимущественного или селективного взаимодействия противолучевого препарата, определяющего первичную мишень взаимодействия, или начало сигнальной цепочки, реализующей противолучевой эффект препарата (для ряда препаратов все-таки сохранен, в 1-й горизонтальной строке, и механизм непосредственного взаимодействия с радикалами воды и АФК).

В принципе каждая клеточка этой матрицы должна содержать один препарат или группу близкородственных по своему фармакологическому действию препаратов и заканчиваться указанием маркера повышенной данным препаратом (группой препаратов) радиорезистентности критической клетки/ткани или интегрально всего организма. Выявление таких маркеров становится наиболее весомым подтверждением ведущей роли обозначенной сигнальной цепочки в реализации противолучевого действия соответствующего препарата/группы препаратов [17, 23, 24].

Заложенные в разработку бинарной классификации принципы вынуждали к замене наименований сложившихся исторических групп ПЛС новыми терминами, непосредственно указывающими на мишени их действия в этапах развития лучевого поражения. Поэтому радиопротекторы получили наименование оксидомодуляторов (модулируют/повышают “редокс” потенциал на радиационно-химической стадии), аминотиолы – редуктантов (повышают “ред”-потенциал), биогенные амины и ингибиторы NOS – гипоксантов (понижают “окс”-потенциал). Труднее обстоит дело со 2-й группой. Разнообразная по составу группа, включающая в себя цитокины, индукторы цитокинов в виде разных микробных продуктов, стероиды, витамины, получила наименование цитомодуляторов (модулируют клеточную гибель). Некоторые ПЛС пока не получили строго обоснованного места в матрице бинарной классификации, так как они объединяют свойства оксидо- и цитомодуляторов. К таким ПЛС, например, относится рибоксин, который, с одной стороны, имеет свой рецептор и имеет отношение к повышению энергетических ресурсов клетки, а с другой стороны, для реализации своего противолучевого действия должен быть введен до облучения и в весьма большой дозе, возможно, как перехватчик радикалов. Это же относится и к исторической группе антиоксидантов, которая оказывает слишком слабое для оксидомодуляторов противолучевое действие, но проявляет его и при многократном введении, и при введении после облучения.

Именно с разработками препаратов 2-й группы оказались связанными возможности не только экстренной медикаментозной помощи при неожидаемых радиационных поражениях, но и их использования в общемедицинской практике [25–28].

Возможность двойного назначения для препаратов 2-й группы связана с тем, что они обладают фармакологическими эффектами, прежде всего, в отношении иммуногемопоэтических процессов. Препараты этой группы можно подразделить на две подгруппы: гемопоэтических ростовых факторов (Г-КСФ, ГМ-КСФ) и пусковых провоспалительных цитокинов (ИЛ-1/беталейкин, тромбопоэтин/револейд, CBLB-502/энтолимод). Первые требуют длительного курсового применения как ростовые факторы после острого выраженного лучевого поражения или жесткой лучевой и химиотерапии опухолей, вторые – однократного применения для активизации цитокиновой сети как пусковые факторы процессов постлучевого восстановления и пролиферации [29–32].

ДОВЕДЕНИЕ ПРОТИВОЛУЧЕВЫХ СРЕДСТВ ДО СТАТУСА МЕДИЦИНСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Итак, сформировались две группы ПЛС, принципиально отличающиеся по характеру своего действия и модифицируемому этапу развития лучевого поражения. Это, кстати, коррелирует с распространенным в Интернете подразделением радиозащитных препаратов на кратко- и длительно действующие. При этом маловероятно ожидать открытия каких-то новых и более перспективных препаратов в рамках применяемых моделей. Огромное число различных химических соединений уже было апробировано на противолучевые свойства в процессе скрининга. Другое дело, что многие из обнаруженных ПЛС исследованы слишком поверхностно и к ним не были применены в полном объеме методы фармакологической коррекции для их доводки до статуса медицинских препаратов.

Дальнейшая разработка наиболее эффективных ПЛС видится в поиске путей усиления противолучевых эффектов и ослабления побочных эффектов с целью поддержания готовности к применению ПЛС в случае радиационных инцидентов, какими бы редкими и малыми по числу вовлеченных лиц они ни были. Но необходимо также находить сферы применения ПЛС в широкой медицинской практике по прямому назначению – для противодействия развитию опасных для здоровья эффектов ионизирующего излучения, используемого с лечебной и диагностической целью.

Перспективность и характер таких исследований смотрятся по-разному для препаратов двух указанных групп ПЛС. Преимущество здесь, конечно, на стороне препаратов 2-й группы (эндогенных человеческих цитокинов и их экзогенных индукторов). Это связано с тем, что побочные эффекты РМ имеют кратковременный характер и легко купируются [28, 29]. Такая разновидность РМ как колониестимулирующие факторы (Г-КСФ, ГМ-КСФ) вообще широко применяется в практике лучевой терапии опухолей для быстрейшего выведения пациентов из состояния гранулоцитопении. Но КСФ, как любые гемопоэтические ростовые факторы, требуют длительного курсового применения (в такой же конфигурации они рекомендованы и при неожиданных радиационных инцидентах). Для целей же экстренной помощи (однократное введение в пределах 2–3 ч после внезапного острого облучения) несомненно более важное значение имеют так называемые провоспалительные цитокины и их индукторы: рекомбинантный человеческий интерлейкин-1β/беталейкин, тромбопоэтин/револейд, микробный полипептид CBLB-502/энтолимод. Из этих препаратов апробацию в клинической практике получил пока только беталейкин – для поддержания уровня лейкоцитов при радиохимиотерапии солидных раков, что было описано в специальном руководстве [2]. Тем не менее возникающий при введении беталейкина пирогенный эффект (интерлейкин-1 является эндогенным пирогеном) сдерживает его широкое применение. Достаточно быстрое купирование пирогенного эффекта достигается введением нестероидных анальгетиков. Однако, учитывая возможность использования беталейкина и в других областях медицинской практики (например, при вторичных иммунодефицитах), следует попытаться решить эту проблему более основательно.

Вначале необходимо провести исследование роли пирогенной реакции (подчеркнем, неинфекционной природы) в реализации противолучевого эффекта беталейкина. В случае, если эта роль несущественна, следует попытаться создать рецептуру, включающую беталейкин и средство ингибирования пирогенного эффекта. Такие проекты предлагались, но не нашли менеджментской поддержки. Не исключен и поиск близкого аналога беталейкина c отсутствием пирогенного эффекта. Возможным кандидатом на эту роль является зарубежный энтолимод/CBLB-502. Сигнальная цепочка энтолимода инициируется через TLR-5 (толл-лайк рецептор 5), она близка, но не идентична сигнальной цепочке беталейкина [33]. В России разрабатывается дженерик энтолимода под названием флагеллин, и его доведение до статуса медицинского препарата следовало бы попытаться осуществить в рамках многоцентрового проекта наподобие того, как это было сделано при разработке беталейкина [34–36].

РАЗРАБОТКА ПРОТИВОЛУЧЕВЫХ РЕЦЕПТУР НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ

Наиболее многообещающей в решении проблемы практического применения ПЛС в широкой медицинской практике видится разработка комбинаций (рецептур) ПЛС друг с другом или с фармакологическими препаратами, антагонистичными к нежелательным побочным эффектам ПЛС.

В первую очередь это касается применения РП. Как известно, препятствиями на пути широкого применения РП в практике лучевой терапии опухолей выступают плохая переносимость/токсичность и низкая противолучевая эффективность. Попытки устранения этих недостатков экспериментаторы уже искали на путях создания комбинаций/рецептур обнаруженных веществ с радиозащитными свойствами [37–40]. Преобладающее направление исследований состояло в подборе комбинаций сниженных доз РП из разных подгрупп.

Комбинировали, главным образом, аминотиолы и индолилалкиламины в сниженных дозах. Расчет был на синергическое взаимодействие механизмов защиты и снижение токсичности за счет использования субоптимальных доз препаратов. При этом токсичность создаваемых рецептур не оценивалась: считалось, что снижение токсичности автоматически обеспечит использование более низких доз РП. Действительно, при использовании двух и более компонентных рецептур был получен защитный эффект, близкий к аддитивному. Однако получить значительный выигрыш в соотношении эффективности и токсичности не удалось и пока ни одна из предложенных комбинаций/рецептур РП в общемедицинскую практику не пошла.

Постулирование концепции двух основных этапов развития лучевого поражения и имеющихся для позитивного вмешательства в протекание конкурирующих в них процессов двух групп ПЛС позволяет вернуться к идее создания противолучевых рецептур как логически обязательному этапу разработки ПЛС, но с измененным подходом.

На современном этапе основой создания двух и более компонентных рецептур, по-видимому, должно стать сочетание препаратов из двух основных групп ПЛС с учетом особенностей их фармакологического действия, диктующих дозовый и временной характер сочетания. На пути реализации такого подхода получены обнадеживающие результаты [16]. В этих исследованиях авторы использовали двухкомпонентные рецептуры трех разновидностей: все они включали РМ беталейкин, а в качестве второго компонента – радиопротекторы цистамин или индралин или РМ гепарин. В результате сочетания РМ с каждым из РП был получен потенцирующий радиозащитный эффект, а при сочетании двух радиомодификаторов – только аддитивный. Другими словами, значительное усиление противолучевой защиты, возможно, достигается только при сочетании препаратов с принципиально разными противолучевыми механизмами, реализуемыми на двух разных этапах развития лучевого поражения. Необходимо, конечно, проверить, превышает ли этот аддитивный эффект сниженных доз максимально достижимый эффект каждого или одного из препаратов, используемых в максимально переносимых дозах.

Кроме того, надо активизировать подход к ослаблению побочных эффектов РП, связанный с использованием препаратов из других, не обладающих противолучевыми свойствами групп веществ, но способных селективно ингибировать нежелательные побочные эффекты РП. При этом обратить внимание, прежде всего, на индралин и Т1023 как наиболее перспективные из отечественных РП.

ТЕКУЩАЯ СТАДИЯ РАЗРАБОТОК ПРОТИВОЛУЧЕВЫХ СРЕДСТВ: РОЛЬ НОВЫХ КЛАССИФИКАЦИЙ ПЛС В РАЗРАБОТКЕ МАРКЕРОВ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПЛС

Развитие представлений о преимущественно фармакологическом механизме действия ПЛС, т.е. через активизацию собственных защитных ресурсов и реакций, привело к мысли о возможности детектирования этого состояния с помощью маркеров повышенной радиорезистентности, представляющих собой не что иное, как конечные эффекты/молекулы инициированных соответствующими ПЛС внутриклеточных сигнальных цепочек.

Выявление маркеров повышенной резистентности при введении ПЛС до облучения, или – усиленного/ускоренного восстановления в случае постлучевого их применения, позволяет решать сложную задачу непосредственной оценки противолучевой эффективности допустимой дозы ПЛС для человека на 2-й стадии клинических испытаний. Применение маркеров повышенной радиорезистентности на здоровых добровольцах позволяет произвести такую оценку без применения радиационного воздействия на испытуемого добровольца. Такой подход позволяет также отказаться по этическим соображениям от проверки ПЛС на крупных лабораторных животных с применением смертельных доз лучевого воздействия или, по крайней мере, принципиально снизить число таких исследований.

В настоящее время известно уже несколько маркеров (или кандидатов на эту роль) повышенной радиорезистентности/ускоренного пострадиационного восстановления: для ПЛС 1-й группы – снижение напряжения свободного кислорода (Δ рО2), снижение окислительно-восстановительного потенциала (Δ ОВП), Δ NO; для ПЛС 2-й группы – повышение концентрации Г-КСФ и ИЛ-6, повышение экспрессии гена NF-kB, снижение экспрессии гена Р-53 [17, 24, 25, 42]. Но, конечно, эта работа даже в отношении известных маркеров не может считаться законченной. Учитывая важную роль выявляемых маркеров противолучевого действия и большую трудоемкость их выявления и оценки их характеристик (специфичность и чувствительность), следует признать это направление исследований одним из самых актуальных.

Следующим за первыми двумя этапами развития радиационного поражения организма наступает этап клинических проявлений в виде различных синдромов острой лучевой болезни, превалирующих при воздействиях разной интенсивности, – костномозговой, кишечный и синдром ЦНС. Для противодействия их развитию разработана так называемая поддерживающая терапия, и мы здесь на ней останавливаться не будем [41].

Классификации ПЛС, опирающиеся на различие фармакологических механизмов и точек их приложения у различных препаратов, позволяют наметить новые пути разработок ПЛС и в других более слабо исследованных в отношении возможностей их медикаментозного регулирования областях радиационного воздействия на человека.

ПОИСК ПЛС ОТ ОТДАЛЕННЫХ ПОСЛЕДСТВИЙ РАДИАЦИОННОГО ПОРАЖЕНИЯ

Для существующих ПЛС доказана их противолучевая эффективность по интегральным оценкам острого радиационного поражения – ослабление выраженности кроветворного и кишечного синдромов, более высокая выживаемость к концу острого периода. Основная задача здесь заключатся в актуализации применения этих средств в широкой медицинской практике (препараты двойного назначения) путем разработки противолучевых рецептур и применения корригирующих препаратов. Однако в отношении отдаленных последствий радиационного воздействия в виде так называемых стохастических эффектов, прежде всего канцерогенного эффекта, эффективность ПЛС экстренного назначения находится под вопросом [48].

Одна из последних попыток оценки противолучевой эффективности известных ПЛС в отношении отдаленных последствий была предпринята на модели низкомощностного (10 мГр/мин) пролонгированного (21 ч) γ-облучения мышей в большой дозе (12.6 Гр) с использованием препаратов, рекомендованных к применению при неожидаемых радиационных инцидентах (радиопротектор рибоксин и радиомодулятор беталейкин, раздельно, профилактически). Ни в отношении феномена спленомегалии, наблюдавшегося в интервале 4–10 мес. после воздействия, ни в отношении выхода злокачественных лимфом, наблюдавшегося через 10 мес., получить позитивный эффект от применения указанных ПЛС не удалось [44]. В то же время некоторый позитивный эффект по показателям γH2AX и по тесту “комет” в клетках селезенки в некоторых опытах был зарегистрирован [43, 44]. Был отмечен также эффект снижения экспрессии гена Р-53 в клетках костного мозга перед началом облучения под влиянием беталейкина в дозе 50 мкг/кг [42, 44].

Дальнейшее развитие этих работ видится в разных направлениях. Во-первых, надо, конечно, повторить опыты с раздельным использованием представителей двух групп ПЛС, возможно, с включением самого эффективного препарата из 1-й группы – амифостина. Во-вторых, надо проверить влияние на выход опухолей рецептуры, состоящей из представителей двух основных групп ПЛС. Если и такая рецептура тоже не даст позитивного эффекта, это будет означать, что выход опухолей в отдаленные сроки связан не с процессами образования дозозависимых молекулярных и клеточных повреждений, приводящих к клеточной гибели, которые снижаются под влиянием ПЛС двух групп, а с менее грубыми, но слабо модифицируемыми повреждениями.

Учитывая, что было отмечено снижение под влиянием беталейкина в дозе 50 мкг/кг экспрессии гена Р-53 в костном мозге к началу облучения, надо уделить самое пристальное внимание тому, как представители разных фармакологических групп влияют на активность системы Р-53 в период радиационного воздействия и в близлежащие сроки после него. Не способствует ли даже кратковременное ингибирование Р-53 пропуску инициированных к трансформации клеток в сохраняющийся пул.

Ясно, что поиск препаратов, способных снизить уровень отдаленных эффектов ионизирующего излучения, становится ведущим в разработке ПЛС нового поколения. Возможно, что речь пойдет о выделении ПЛС 3-й группы, которая будет принципиально отличаться от ПЛС первых двух групп своей нейтральностью или даже антагонистичностью по отношению к проявлению ранних эффектов облучения. Перспективы попадания в 3-ю группу имеют, по-видимому, в первую очередь препараты, которые смогут обеспечить поддержание на должном уровне системы Р-53 в течение всего длительного периода от момента облучения до сроков появления опухолей. Но нельзя исключить и появления каких-то других препаратов из разряда антимутагенов, антиканцерогенов при их длительном применении.

ДОЛГОСРОЧНЫЕ ЗАДАЧИ РАЗРАБОТКИ ПРОТИВОЛУЧЕВЫХ СРЕДСТВ

Если говорить о более далеких перспективах разработки противолучевых средств, то, конечно, на первый план выходят сценарии лучевых поражений, которые на сегодняшний день представляются не подлежащими позитивной корректировке. Это действие плотноионизирующих излучений, даже не в смертельных дозах (нейтроны, α-излучение, ядра тяжелых металлов) и действие редкоионизирующих излучений в сверхсмертельных дозах.

В качестве промежуточного подхода к поиску способов противолучевой терапии для всех вышеуказанных ситуаций можно поставить задачу консервации тяжелого лучевого поражения на самых ранних стадиях. Это можно сравнить с введением пациентов при тяжелых повреждениях в искусственную кому. При лучевом поражении это будет использование способов гибернации, т.е. существенного снижения температуры тела с помощью физических охладителей и под прикрытием фармакологических средств отключения механизмов температурного гомеостаза [45].

Ранее проводились исследования по влиянию гипотермии (относительно небольшого снижения температуры тела) на развитие лучевого поражения. Было показано, что результат зависит от скорости развития гипотермии до начала облучения. При медленном естественном процессе (феномен зимней спячки у ряда организмов) происходит только консервация с полной реализацией после пробуждения, при быстром искусственном – проявляется феномен защиты [46]. В случае получения даже только эффекта консервации при гибернации организма после тяжелого радиационного поражения можно использовать срок гибернации для выращивания in vitro собственных клоногенных клеток как кроветворной, так и иных тканей для последующего проведения заместительной клеточной терапии без опасности иммунологического конфликта.

Другим важным направлением исследований на длительную перспективу должно бы стать изучение гормезисного эффекта низких уровней радиации. Наличие гормезиса было продемонстрировано во многих исследованиях [47]. Тем не менее требуются его подтверждения, более четкие описания получения в различных варьируемых условиях опыта и особенно использование в практике профилактической медицины. Возможно, это послужит поддержкой ряда бальнеологических процедур типа радоновых ванн, использования аэроионов, а главное, станет препятствием распространению радиофобии, чрезмерному и неоправданному ограничению допустимых уровней излучения при проведении диагностических процедур. Эти исследования, длительные по срокам и объемные по числу животных, требуют серьезного оснащения облучательской техникой, надежного дозиметрического сопровождения, экспериментальных животных СПФ категории и вивария, оборудованного по современным стандартам, отраженным, в частности, в документах “Объединения специалистов по работе с лабораторными животными” (Rus-LASA).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В этой статье сделана попытка сконцентрироваться на вопросах выхода из кризиса в разработке противолучевых средств путем поиска новых или переформатирования старых подходов, используя при этом модернизированные классификации ПЛС, основанные на фармакологической концепции противолучевого эффекта в отношении организма и привязанности этого эффекта к соответствующим стадиям развития радиационного поражения.

С этих позиций картина в настоящее время выглядит следующим образом.

Имеются две группы ПЛС с принципиально разными механизмами действия (оксидомодуляторы и цито/иммуномодуляторы), два этапа развития лучевого поражения (радиационнохимический и клеточный), три наиболее слабо изученных сценария радиационного воздействия на человека (космические излучения с плотноионизирующей компонентой, отдаленные последствия любого переоблучения, радиационный гормезисный эффект), и особняком стоящая и напрашивающаяся задача консервации тяжелого лучевого поражения на самых ранних этапах его развития.

При большом многообразии веществ с противолучевыми свойствами 1-го или 2-го типа, описанных в экспериментах, главным образом, на мышах, потенциальных медицинских противолучевых препаратов для человека, прошедших отбор на крупных животных, имеется очень ограниченное количество, а реальных, получивших такой статус, – считанные единицы. Это связано с необходимостью использования субтоксических доз для ПЛС 1-й группы и с дискомфортными побочными эффектами для гораздо меньших доз препаратов 2-й группы. Очевидный выход из создавшегося положения видится в использовании комбинаций/рецептур, притом путем сочетания препаратов именно из этих принципиально различных двух групп, или же – из сочетания препарата одной из этих групп и препарата из других классов соединений, корректирующего нежелательный побочный эффект.

Все вышесказанное свидетельствует о том, что для радиобиологических исследований имеется широкое поле деятельности с массой нерешенных задач и социальных запросов по обеспечению радиационной безопасности в условиях радиационных инцидентов в расчете как на ранние, так и отдаленные эффекты, а также по оптимизации лучевой терапии опухолей. Конечно, для выхода из кризиса в этих исследованиях необходимо решение вопросов менеджментского характера: создание законченных технологических цепочек разработки противолучевых средств от начальных разработчиков до практиков с особым упором на медицинское звено, повышение качества научно-исследовательской инфраструктуры, особенно в части облучательских установок, разработка новых нормативных документов доклинических исследований и клинических испытаний противолучевых средств. Но это все вопросы, выходящие за рамки данной статьи и требующие отдельного рассмотрения.