1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова
  4. T. 105, № 10, 2019

Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова, 2019, T. 105, № 10, стр. 1294-1304

Влияние блокады пейсмекерных токов на сердце крыс при формировании адренергической иннервации

А. М. Купцова 1, Н. И. Зиятдинова 1, Т. Л. Зефиров 1, *

1 Казанский (Приволжский) федеральный университет
Казань, Россия

* E-mail: zefirovtl@mail.ru

Поступила в редакцию 01.07.2019
После доработки 03.08.2019
Принята к публикации 03.08.2019

Полный текст (PDF)

Аннотация

Токи, активируемые гиперполяризацией (If), участвуют в генерации спонтанной электрической активности в сердце. If модулируются уровнем цАМФ, симпатическим и парасимпатическим отделами вегетативной нервной системы. Развитие иннервации является важным фактором формирования оркестра ионных токов в кардиомиоцитах. Возраст 6 недель у крыс представляет особый интерес, поскольку в данном возрасте наблюдается минимальная частота сердечных сокращений (ЧСС) и завершается развитие адренергической иннервации сердца. Целью настоящего исследования явилось исследование роли If тока в регуляции работы миокарда на одном из этапов развития адренергической иннервации сердца. Анализ полученных результатов выявил, что введение блокатора If ZD7288 в концентрациях 10–9–10–5 М крысам данного возраста в экспериментах на изолированном по Лангендорфу сердце приводило к снижению ЧСС. ZD7288 в концентрациях 10–8–10–5 М снижал давление, развиваемое левым желудочков и коронарный поток изолированного сердца 6-недельных крыс. Перфузия изолированного сердца блокатором If в концентрации 10–9 М увеличивала давление, развиваемое левым желудочком, и не влияла на коронарный поток. При исследовании электрической активности предсердных кардиомиоцитов ZD7288 (10–7–10–5 М) увеличивал длительность реполяризации на длительности потенциала действия на уровнях 50% (дпд50%) и 90% (дпд90%), уменьшал частоту генерации потенциала действия. Полученные результаты показали, что блокада If влияет на ЧСС, силу сердечных сокращений и на кровоснабжение изолированного сердца 6-недельных крыс. По-видимому, сердце, находящееся на этапе завершения формирования адренергической иннервации, имеет более высокую плотность данных токов, чем сердце взрослых крыс, что проявляется в более выраженной ответной реакции на блокаду If. Изменение силы сокращения сердца может происходить вследствие изменения длительности фазы реполяризации рабочих кардиомиоцитов.

Ключевые слова: HCN-канал, изолированное сердце, частота сердечных сокращений, коронарный поток, потенциал действия, длительность фазы реполяризации

Циклические нуклеотид-зависимые активируемые гиперполяризацией каналы (HCN-каналы) были секвенированы в конце 1990-х годов [1] и вызвали интерес у широкого круга исследователей – от кардиологов, нейробиологов, биофизиков, фармакологов до специалистов в области молекулярной биологии. 2000-е годы характеризовались экспоненциальным ростом исследований, направленных на уточнение онтогенетических и филогенетических особенностей этого уникального семейства каналов [2–4]. HCN являются ионными каналами, неселективно проводящими ионы Na+ и K+, блокируются миллимолярными концентрациями внеклеточного Cs+ и модулируются циклическими нуклеотидами (главным образом цАМФ). HCN-каналы участвуют в генерации спонтанной электрической активности в сердце и регуляции синаптической передачи в мозге [5, 6]. Данные каналы обеспечивают входящий ток, активируемый при гиперполяризации (If) или “funny” ток [7]. HCN-каналы были обнаружены также в некоторых периферических тканях, где их функции продолжают изучаться [8].

Семейство HCN состоит из четырех изоформ (HCN1–4) [9]. Первые три (HCN1–3) были сначала идентифицированы в мозге мыши [1]. HCN4 были выявлены при проведении скрининга кДНК в тканях сердца человека, при этом наблюдалась более заметная выраженность HCN4 в ткани сердца человека, чем в тканях мозга [6]. В сердце млекопитающих обнаружены все четыре изоформы HCN1–4 каналов, которые по-разному выражены в отделах сердца [9]. HCN-каналы обнаружены в нервной системе, проводящей системе сердца, а также в рабочем миокарде. При изучении экспрессии HCN-каналов в проводящей системе сердца показано, что у большинства исследуемых животных, а также у человека, в большей степени распространены HCN4 и HCN2-каналы, в меньшем количестве HCN1 [10]. HCN3-каналы в синоатриальном узле отсутствуют [11].

Показано влияние блокады HCN-каналов на сердечную деятельность in vivo, in vitro и ex vitro в онтогенезе. Показано участие If в регуляции сердечного ритма у крыс [12, 13], блокада If оказывает влияние на потенциал действия [14] и силу сокращения миокарда предсердий и желудочков крыс в онтогенезе [15]. В сердцах эмбрионов и новорожденных животных было обнаружено значительное количество HCN-каналов в миоцитах желудочков [16, 17], уровень экспрессии этих каналов снижается с созреванием организма, а также при патофизиологических состояниях, таких как гипертрофия [10] или фибрилляция предсердий [18]. Поскольку рабочие кардиомиоциты не способны генерировать спонтанную электрическую активность, возможно, If участвуют в формировании потенциала действия рабочих кардиомиоцитов а, следовательно, и в регуляции сократимости сердца. Показаны функциональные различия If в развивающемся сердце крыс [12, 13, 19].

If модулируются уровнем цАМФ, симпатическим и парасимпатическим отделами вегетативной нервной системы [20, 21]. Развитие иннервации является существенным регулятором ионных токов кардиомиоцитов, развития вегетативной реакции сердца [3, 4, 22]. В течение 1-й недели после рождения в сердце крыс отсутствуют, а к 3-й неделе появляются первые признаки симпатической иннервации. Имеются данные о том, что в малом количестве и с низкой активностью симпатические волокна в сердце крыс выявляются и у новорожденных животных [23], в том числе содержащие фермент синтеза катехоламинов – тирозиндроксилазу, а также нейропептид Y [24, 25]. Увеличение плотности симпатических волокон и формирование их функциональной активности завершается к 6-й недели жизни. Возраст 6 недель у крыс представляет особый интерес, поскольку на данном этапе развития организма наблюдаются значительные изменения в работе сердца. Показано, что в данном возрасте наблюдается минимальная ЧСС, завершается развитие симпатической иннервации сердца и регуляция сердечно-сосудистой системы приобретает черты зрелого организма [16, 22, 26].

Несмотря на то, что одной из основных причин сердечно-сосудистой недостаточности является повышенная активность симпато-адреналовой системы, по-прежнему отсутствуют детальные исследования регуляторных взаимодействий в сердце в процессе онтогенеза. Поэтому, целью настоящего исследования явилось изучение роли If в регуляции работы миокарда на одном из этапов развития симпатической иннервации сердца.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Препараты, растворы, химические агенты. Исследование проводилось в соответствии с принципами Базельской декларации и рекомендациями локального биоэтического комитета Казанского федерального университета. Исследования проведены на препаратах сердца белых беспородных 6-недельных крыс. В данном возрасте завершается формирование симпатической иннервации сердца [18]. Результаты анализировали в сравнении с экспериментальными данными, полученными на 20-недельных крысах, имеющих сформированную иннервацию сердца.

В исследовании на изолированном по Лангендорфу сердце крыс использовали раствор Кребса–Хензеляйте для теплокровных животных следующего состава (ммоль/л): NaCl 118.0, KCl 4.7, NaHCO3 25.0, MgSO4 1.2, CaCl2 2.5, KH2PO4 1.2, глюкоза 5.5. В экспериментах по изучению параметров электрической активности препарата правого предсердия крыс использовали раствор Тироде (ммоль/л): NaCl 129, KCl 4, NaHCO3 20, MgSO4 0.5, CaCl2 1.2, NaH2PO4 20.9, глюкоза 5. Растворы насыщались карбогеном (95% O2, 5% CO2), pH растворов поддерживался на уровне 7.3–7.4, при температуре 37°С. В экспериментах использовали блокатор If – ZD7288 в концентрациях 10–9–10–5 М. Все используемые вещества произведены фирмами Sigma и Tocris (США).

Изолированное по Лангендорфу сердце. Крыс обоих полов массой 80–100 грамм анестезировали 25%-ным раствором уретана (800 мг/кг массы) и вскрывали грудную клетку. Сердце изолировали и промывали ледяным рабочим раствором Кребса–Хензеляйте (2°С). Изолированное сердце фиксировали за аорту на канюле и подавали оксигенированный рабочий раствор на установке Лангендорфа (ADinstruments, Австралия) при температуре 37°С. Осуществлялась гравитационная ретроградная перфузия под постоянным гидростатическим давлением 60–65 мм рт. ст. Для измерения давления в полость левого желудочка через отверстие, сделанное за левым ушком, помещали латексный баллончик, заполненный дистиллированной водой. Изменения давления внутри левого желудочка регистрировались с помощью датчика давления ML T844 (ADinstruments). По кривой подсчитывали ЧСС (уд/мин), давление, развиваемое левым желудочком (ДРЛЖ, мм рт. ст.) и коронарный поток (КП, мл/мин). Запись регистрировали на установке PowerLab 8/35 (АDinstruments) при помощи программы LabChartPro (АDinstruments).

Внутриклеточная регистрация электрической активности в рабочем миокарде. Наркотизированным уретаном животным вскрывали грудную клетку, сердца быстро извлекали и помещали в чашку Петри с рабочим раствором. Сердца препарировали и приготавливали препарат с ушком правого предсердия. Затем препарат помещали в камеру, куда подавался термостатируемый раствор Тироде. Электрическую активность рабочих кардиомиоцитов предсердий изучали с использованием стандартного метода внутриклеточного отведения. Мембранный потенциал (МП) и потенциал действия (ПД) регистрировали с использованием стеклянного микроэлектрода (диаметр кончика < 1 мкм, сопротивление 40–80 МΩ), заполненного 3М раствором KCl, помещенным в специальный холдер и закрепленным на микроманипуляторе. Сигналы регистрировали с помощью усилителя (Model 1600, AM Systems, США), затем анализировали параметры ПД. Обработка включала определение величины МП и амплитудно-временных параметров ПД: длительность фазы нарастания, длительность фазы реполяризации ПД на уровне 20, 50, и 90% (дпд20%, дпд50%, дпд90%), частота генерации потенциалов действия.

Статистика. Статистический анализ полученных результатов на изолированном по Лангендорфу сердце производился с помощью программы LabChartPro (версия v8). Полученные записи электрической активности миокарда анализировали в программе “Elpf 3.0”. Количественные результаты исследования представлены в форме среднего значения (М) ± стандартная ошибка (m), n – число независимых экспериментов. В сериях экспериментов на изолированном по Лангендорфу сердце в каждой концентрации n = 7. В опытах с внутриклеточной регистрацией электрической активности в рабочем миокарде в каждой концентрации n = 7. Достоверность статистических различий оценивали с использованием однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) с последующим применением апостериорных тестов (t-тест) для связанных групп и внесением поправок на множественность сравнений, а также использовали парный и непарный t-критерий Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Перфузия изолированного сердца 6-недельных крыс блокатором токов, активируемых гиперполяризацией ZD7288 в концентрации 10–9 М увеличивала ДРЛЖ с 34 ± 6 до 41 ± 8 мм рт. ст. (р < 0.01) на 10-й минуте эксперимента. К заключительной минуте опыта ДРЛЖ увеличилось до 47 ± 9 мм рт. ст. (р < 0.01). Увеличение давления, развиваемого левым желудочком, от исходного составило 37% (рис. 1А, Б). Блокада If с помощью ZD7288 в изучаемой концентрации снижала ЧСС с 183 ± 33 до 157 ± 34 уд/мин (р < 0.05) к 14-й мин. Максимальная снижение ЧСС на 18% наблюдалось на 19-й мин эксперимента, ЧСС уменьшалась до 151 ± 36 уд/мин (р < 0.05, рис. 2). Добавление ZD7288 (10–9 М) в перфузирующий раствор не изменяло КП изолированного сердца 6-недельных крыс (рис. 3).

Рис. 1.

А. Дозозависимое влияние блокады If на давление, развиваемое левым желудочком, у 6- и 20-недельных крыс. Ось ординат – изменения давления, развиваемого левым желудочком (ДРЛЖ, в %), ось абсцисс – концентрация блокатора ZD7288 (М). Различия по сравнению с контролем: * р < 0.05; ** р < 0.01. Б и В. Примеры записей, показывающие влияние ZD 7288 в концентрации 10–9 М (Б) и 10–5 М (В) на давление, развиваемое левым желудочком и частоту сердечных сокращений (ЧСС) изолированного по Лангендорфу сердца 6-недельных крыс.

Рис. 2.

Дозозависимое влияние ZD7288 на ЧСС 6- и 20-недельных крыс. Ось ординат – изменения ЧСС (в %), ось абсцисс – концентрация блокатора ZD7288 (в М). Различие с контролем: * р < 0.05; ** р < 0.01.

Рис. 3.

Дозозависимое влияние ZD7288 на коронарный поток 6- и 20-недельных крыс. Ось ординат – изменения коронарного потока (КП, в %), ось абсцисс – концентрация блокатора ZD7288 (в М). Различие с контролем: ** р < 0.01; *** р < 0.001.

При добавлении блокатора If ZD7288 в концентрации 10–8 М на 10-й мин эксперимента наблюдали максимальное (на 20%) уменьшение силы сокращения левого желудочка с 41 ± 5 до 31 ± 5 мм рт. ст. (р < 0.05, рис. 1А). К концу наблюдения давление, развиваемое левым желудочком, составило 33 ± 5 мм рт. ст. (р < 0.05, рис. 1). Через 5 мин после введения блокатора If наблюдалась брадикардия, ЧСС понижалась с 193 ± 11 до 161 ± 14 уд/мин (р < 0.05). Максимальное снижение ЧСС (на 18%) до 158 ± 12 уд/мин (р < 0.05) наблюдали на 17-й мин эксперимента (рис. 2). Коронарный поток при перфузии ZD7288 уменьшался с 7.8 ± 1.1 до 7 ± 0.8 мл/мин к 20-й мин. Изменение составило 10% от исходного значения (рис. 3).

Добавление ZD7288 в концентрации 10–7 М уменьшало ДРЛЖ с 50 ± 6 до 41 ± 5.2 мм рт. ст. (р < 0.01) к 5-й мин эксперимента. Далее, на 10-й мин эксперимента, блокада If приводила к максимальному (на 23%) уменьшению ДРЛЖ до 39 ± 6 мм рт. ст. (р < 0.01, рис. 1А). Перфузия блокатором If уменьшала ЧСС с 186 ± 7 до 135 ± 14 уд/мин (р < 0.05) на 15-й мин, до 133 ± 12 уд/мин (р < 0.01) на 20-й мин наблюдения (рис. 2), т.е. на 28%. КП при добавлении блокатора If уменьшался с 7.6 ± 0.8 до 6.8 ± 0.7 мл/мин (р < 0.01) к 10-й мин эксперимента. На заключительной, 20-й мин наблюдения, КП составил 6.7 ± 0.6 мл/мин (р < 0.01, рис. 3). Уменьшение КП составило 11% от исходных значений.

Добавление в раствор ZD7288 в концентрации 10–6 М постепенно уменьшало ДРЛЖ на 38%: с 56 ± 10 до 38 ± 7 мм рт. ст. (р < 0.05) на 10-й мин и до 35 ± 5 мм рт. ст. на 20-й мин эксперимента (р < 0.05, рис. 1А). ЧСС изолированного сердца после добавления блокатора в перфузируемый раствор уменьшалась с 143 ± 15 до 91 ± 15 уд/мин (р < 0.01) к 10-й мин. На 19-й мин эксперимента наибольшее урежение ЧСС составило 43% (58 ± 18 уд/мин, р < 0.01, рис. 2). Блокада If приводила к плавному уменьшению КП на 16% с 6.9 ± 0.6 до 5.8 ± 0.6 мл/мин к последней минуте наблюдения (р < 0.001, рис. 3).

Блокатор ZD7288 в концентрации 10–5 М уменьшал ДРЛЖ на 37% с 37 ± 9 до 25 ± 6 мм рт. ст. (р < 0.05, рис. 1А, В). Также наблюдали урежение ЧСС на 33% с 170 ± 28 до 112 ± 36 уд/мин к 18-й мин эксперимента (р < 0.05, рис. 2), снижение КП на 16% с 6.5 ± 0.3 до 5.5 ± 0.2 мл/мин (р < 0.01, рис. 3).

Следующая серия экспериментов была направлена на выявление влияния блокады If на параметры электрической активности рабочего миокарда 6-недельных крыс. При добавлении ZD7288 в концентрации 10–9 и 10–8 М не наблюдалось каких-либо изменений МП и амплитудно-временных параметров ПД предсердных кардиомиоцитов крыс (рис. 4А). Перфузия предсердных кардиомиоцитов крыс ZD7288 в концентрациях 10–7, 10–6 и 10–5 М не вызывала достоверных изменений значений дпд20%, овершута, амплитуды потенциала действия и мембранного потенциала (рис. 4А).

Рис. 4.

А. Дозозависимое влияние ZD7288 на дпд50% в предсердном миокарде 6- и 20-недельных крыс. Ось ординат – максимальное измененение потенциалов действия (ПД), вызванное ZD7288 (в %), от значений длительности в контроле. Различие с контролем: ** р < 0.01. Б. Примеры записей ПД в препарате правого предсердия крысы в контроле и после применения ZD7288 10–5 М. В. Дозозависимое влияние ZD7288 на дпд90% в предсердном миокарде 6- и 20-недельных крыс. Ось ординат – максимальное изменение дпд90%, вызванное ZD7288 (в %). Различие с контролем: ** р < 0.01.

При добавлении ZD7288 в концентрации 10–7 М значение дпд50% увеличивалось с 13.9 ± 1.5 до 18.7 ± 2.9 мс (р < 0.01), дпд90% с 24.4 ± 1.6 до 29.6 ± 2.4 мс (р < 0.01, рис. 4А). Значение общей длины цикла ПД увеличивалось с 176 ± 15 до 188 ± 17 мс (р < 0.01). Значение параметра частоты генерации ПД имело тенденцию к снижению с 343 ± 31 до 322 ± 30 ед/мин.

ZD7288 в концентрации 10–6 М увеличивал значения параметров ПД дпд50% с 14.0 ± 1.3 до 21.3 ± 2.4 мс (р < 0.01), дпд90% с 23.1 ± 1.9 до 32.1 ± 3.1 (р < 0.01, рис. 4А). Исходное значение общей длины цикла ПД составляло 172 ± 12 мс. К 7-й мин эксперимента наблюдалось максимальное увеличение значения общей длины цикла ПД до 185 ± 18 мс (р < 0.01). Максимальное снижение значения частоты генерации ПД наблюдали на 20-й мин эксперимента с 351 ± 24 до 326 ± 29 ед/мин (р<0.01).

При добавлении блокатора If в концентрации 10–5 М на 15-й мин эксперимента значение дпд50% увеличивалось с 11 ± 3 до 19 ± 5 мс (р < 0.01), значение дпд90% с 25 ± 6 до 34 ± 7 мс (р < 0.01, рис. 4А, Б). Значение параметра общей длины цикла ПД увеличивалось с 190 ± 19 мс до 206 ± 19 мс (р < 0.01). Значение частоты генерации ПД снижалось с 319 ± 32 до 281 ± 36 ед/мин (р ≤ 0.05).

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Для проводящей системы сердца особая роль HCN-каналов была отмечена давно. В синусно-предсердном узле, HCN-каналы способствуют медленной диастолической деполяризации и генерации спонтанной импульсации [27]. If обеспечивают генерацию спонтанной активности, и участвуют в учащении работы сердца при симпатических воздействиях. Экспериментально было показано, что If является важным эффектором вегетативной регуляции работы сердца. Исследования на изолированных клетках показали, что адренергическая и холинергическая модуляция электрической активности одиночной клетки увеличивает либо уменьшает If во время диастолы [20]. Гормоны и медиаторы, повышающие уровень цАМФ, облегчают активацию If, во-первых, сдвигая значения порога его активации к более положительным значениям, а во-вторых, ускоряя кинетику открытия канала [28]. Таким образом, регуляция интенсивности If путем изменения концентрации цАМФ позволяет осуществлять нейрогуморальный контроль динамики мембранного потенциала. Многие современные исследователи связывают возрастные изменения деятельности сердца человека и животных именно с перестройкой мембранных структур в клетках сердца. Известно, что в организме млекопитающих и человека с возрастом происходит изменение активности симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы. Показано, что парасимпатическая иннервация формируется к моменту рождения. Симпатическая иннервация у крыс формируется позже, с третьей по шестую неделю постнатального онтогенеза [22]. Именно поэтому, возраст 6 недель у крыс представляет интерес, поскольку на данном этапе развития организма наблюдаются значительные изменения в работе сердца. Показано, что в данном возрасте завершается развитие симпатической иннервации сердца [22]. Изучаемый возраст характеризуется минимальной ЧСС [26]. Таким образом, исследование роли If в регуляции функции сердца 6-недельных крыс представляет особый интерес при изучении регуляции сердечной деятельности на протяжении постнатального онтогенеза, поскольку данные токи определяют частоту сокращений сердца, в связи с чем они получили пейсмекерные токи. Их зависимость от активности симпатического отдела вегетативной нервной системы (ВНС) делает исследование регуляции сердца крыс в этом возрасте особенно актуальными.

Проведенные нами эксперименты на изолированном сердце выявили, что блокада If приводила к существенной брадикардии, что говорит о несомненной роли данных токов в регуляции хронотропии сердца 6-недельных крыс. У взрослых животных при блокаде If также наблюдалась брадикардия, но она была менее выраженной, чем у 6-недельных крыс (рис. 2), что, возможно, свидетельствует о более высокой плотности HCN каналов у животных, находящихся на этапе завершения формирования симпатической иннервации сердца [13].

Блокада If уменьшает коронарный проток 6-недельных животных. При воздействии ZD7288 у взрослых животных коронарный проток также уменьшался (рис. 3) [13]. Можно предположить, что HCN-каналы присутствуют и в гладкомышечных клетках сосудов, модулируют коронарное кровоснабжение на разных этапах постнатального онтогенеза [13].

HCN-каналы обнаружены в различных отделах сердца, в том числе и в рабочих кардиомиоцитах [29, 30]. Блокада If изолированного сердца 6-недельных крыс приводила к разнонаправленным изменениям инотропии – увеличению ДРЛЖ в минимальной концентрации блокатора (10–9 М), и уменьшению во всех остальных концентрациях. Такие же разнонаправленные изменения ДРЛЖ наблюдаются и в группе взрослых животных, с сформированной иннервацией сердца [13]. Однако следует отметить, что положительный инотропный эффект больше выражен у взрослых крыс, а достоверное снижение силы сокращения сердца было показано только у 6-недельных крыс (рис. 1А). Полученные результаты свидетельствуют об участии If в регуляции сократимости изолированного сердца 6-недельных крыс.

Функциональное значение If в рабочих кардиомиоцитах, которые обладают стабильным мембранным потенциалом покоя, не понятно. Поскольку рабочие кардиомиоциты не генерируют спонтанные ПД, роль в них If не совпадает с классической пейсмекерной функцией в клетках синоатриального узла. Возможно, If участвует в формировании ПД рабочих кардиомиоцитов [30].

Полученные нами результаты показали, что блокада If препаратом ZD7288 в концентрациях 10–7, 10–6 и 10–5 М увеличивала длительность реполяризации на уровне дпд50%, дпд90% и общую длительность цикла, уменьшала частоту генерации ПД предсердных кардиомиоцитов 6-ти недельных крыс. Две минимальные концентрации ZD7288 (10–9 М, 10–8 М) не оказывали существенного влияния на длительность реполяризации. Следует отметить, что у взрослых животных длительность реполяризации на уровне дпд50%, дпд90% увеличивалась лишь при двух высоких концентрациях (10–6 М, 10–5 М) [31], что, возможно, свидетельствует о более высокой плотности If у 6-недельных крыс (рис. 4В).

Таким образом, полученные результаты показали, что блокада токов, активируемых гиперполяризацией влияет как на частоту, так и на силу сердечных сокращений, а также кровоснабжение изолированного по Лангендорфу сердца 6-недельных крыс. Однако сердце, находящееся на этапе завершения формирования адренергической иннервации, возможно имеет более высокую плотность данных токов, чем сердце взрослых крыс, что проявляется в более выраженной ответной реакции на блокаду If. Если механизмы, влияющие на ЧСС при блокаде If известны, то функциональная роль данных токов в регуляции сокращений сердца вызывает вопросы. В наших экспериментах показано, что изменение сократимости сердца может происходить, вероятно, вследствие изменения длительности фазы реполяризации рабочих кардиомиоцитов. Выявление детальных механизмов регуляции сократимости сердца при участии данных токов требует дальнейших исследований.

Список литературы

  1. Santoro B., Liu D.T., Yao H., Bartsch D., Kandel E.R. Identification of a gene encoding a hyperpolarization-activated pacemaker channel of brain. Cell. 93: 717–729. 1998.

  2. Christoffels V.M., Smits G.J., Kispert A., Moorman A.F.M. Development of the Pacemaker Tissues of the Heart. Circ. Res. 106(2): 240–254. 2010.

  3. Qu, J., Cohen I.S., Robinson R.B. Sympathetic innervation alters activation of pacemaker current (If) in rat ventricles. J. Physiol. 526: 561–569. 2000.

  4. Protas L., Barbuti A., Qu J., Rybin V.O., Palmiter R.D., Steinberg S.F. Neuropeptide Y is an essential in vivo developmental regulator of cardiac Ica,L. Circ. Res. 93: 972–979. 2003.

  5. DiFrancesco D. Pacemaker mechanisms in cardiac tissue. Annu. Rev. Physiol. 55: 455–472. 1993.

  6. Sartiani L., Mannaioni G., Masi A., Romanelli M.N., Cerbai E. The Hyperpolarization-Activated Cyclic Nucleotide–Gated Channels: from Biophysics to Pharmacology of a Unique Family of Ion Channels. Pharmacol. Rev. 69: 354–395. 2017.

  7. Difrancesco D. The role of the funny current in pacemaker activity. Circ. Res. 106(3): 434–446. 2010.

  8. Romanelli M.N., Sartiani L., Masi A., Mannaioni G., Manetti D., Mugelli A., Cerbai E. HCN Channels Modulators: The Need for Selectivity. Curr. Top. Med. Chem. 16: 1764–1791. 2016.

  9. Bucchi A., Barbuti A., Difrancesco D., Baruscotti M. Funny Current and Cardiac rhythm: Insights from HCN Knockout and Transgenic Mouse Models. Front. Physiol. 2: 3–240. 2012.

  10. Stillitano F., Lonardo G., Zicha S., Varro A., Cerbai E., Mugelli A., and Nattel S. Molecular basis of funny current (If) in normal and failing human heart. J. Mol. Cell. Cardiol. 45: 289–299. 2008.

  11. Herrmann S., Layh B., Ludwig A. Novel in sights in to the distribution of cardiac HCN channels: An expression study in the mouse heart. J. Mol. Cell. Cardiol. 51: 997–1006. 2011.

  12. Zefirov T.L., Ziyatdinova N.I., Zefirov A.L. Effects of blockade of hyperpolarization-activated ion currents (Ih) on autonomic control of the heart in rats: Age-related peculiarities. Neurophysiology. 35(6): 415–421. 2003.

  13. Ziyatdinova N., Kuptsova A., Sungatullina M., Galieva A., Zefirov T. Comparative analysis of the influence of If blockade on newborn and adult rats Langendorf-isolated heart. Eur. J. Clin. Inv. 49: 144. 2019.

  14. Zefirov T.L., Faskhutdinov L.I., Zefirov A.L., Ziyatdinova N.I. The influence of If inhibition on the myocardium electrical activity. Eur. J. Clin. Inv. 48(1): 139–140. 2018.

  15. Zefirov T.L., Gibina A.E., Sergejeva A.M., Ziyatdinova N.I., Zefirov A.L. Age-Related Peculiarities of Contractile Activity of Rat Myocardium during Blockade of Hyperpolarization-Activated Currents. Bull. Exp. Biol. Med. 144(3): 273–275. 2007.

  16. Robinson R.B., Yu H., Chang F., Cohen I.S. Developmental change in the voltage dependence of the pacemaker current, If, in rat ventricle cells. Pflugers Arch. 433(4): 533–535. 1997.

  17. Yasui K., Liu W., Opthof T., Kada K., Lee J.K., Kamiya K. I(f) current and spontaneous activity in mouse embryonic ventricular myocytes. Circ Res Mar. 88(5): 536–542. 2001.

  18. Chen Y.J., Chen S.A., Chen Y.C., Yeh H.I., Chan P., Chang M.S. et al. Effects of rapid atrial pacing on the arrhythmogenic activity of single cardiomyocytes from pulmonary veins: Implication in initiation of atrial fibrillation. Circulation. 104(23): 2849–2854. 2001.

  19. Zefirov T.L., Svyatova N.V., Ziyatdinova N.I. A New Insight into Mechanisms of Age-Related Changes in Heart Rate. Bull. Exp. Biol. Med. 131: 518–522. 2001.

  20. Bucchi A., Baruscotti M., Robinson R.B., DiFrancesco D. Modulation of rate by autonomic agonists in SAN cells involves changes in diastolic depolarization and the pacemaker current. J. Mol. Cell. Cardi. 43. 39–48. 2007.

  21. Ziiatdinova N.I., Zefirov A.L., Sitdikov F.G., Zefirov T.L. Autonomic control of cardiac function involves modulation of hyperpolarization activated channels in vitro. Russ. J. Physiol. 89(2): 154–160. 2003.

  22. Robinson R.B. Autonomic receptor–effector coupling during postnatal development. Cardiovasc. Res. 31: 68–76. 1996.

  23. Taylor I.M. The development of innervation in the rat atrioventricular node. Cell Tissue Res. 178(1): 73–82. 1977.

  24. Nyquist-Battie C., Cochran P.K., Sands S.A., Chronwall B.M. Development of neuropeptide Y and tyrosine hydroxylase immunoreactive innervation in postnatal rat heart. Peptides. 15: 1461–1469. 1994.

  25. Masliukov P.M., Moiseev K., Emanuilov A.I., Anikina T.A., Zverev A.A., Nozdrachev A.D. Development of neuropeptide Y-mediated heart innervation in rats. Neuropeptides. 55: 47–54. 2016.

  26. Zefirov T.L., Svyatova N.V., Ziyatdinova N.I. Regulation of Cardiac Function in Prepubertal Rats. Bull. Exp. Biol. Med. 129(6): 611–613. 2000.

  27. Lakatta E.G., DiFrancesco D. What keeps us ticking: A funny current, a calcium clock, or both? J. Mol. Cell Cardiol. 47: 157–170. 2009.

  28. DiFrancesco D., Tortora P. Direct activation of cardiac pacemaker channels by intracellular cyclic AMP. Nature. 351: 145–147. 1991.

  29. Cerbai E., Mugelli A. If in non-pacemaker cells: Role and pharmacological implications. Pharmacol. Res. 53: 416–423. 2006.

  30. Fenske S., Mader R., Scharr A. et al. HCN3 contributes to the ventricular action potential waveform in the murine heart. Circ. Res. 109: 1015–1023. 2011.

  31. Abramochkin D.V., Faskhutdinov L.I., Filatova T.S., Ziyatdinova N.I. Changes in electrical activity of working myocardium under condition of If current inhibition. Bull. Exp. Biol. Med. 158(5): 600–603. 2015.

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал