1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова
  4. T. 109, № 11, 2023

Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова, 2023, T. 109, № 11, стр. 1684-1698

Фармакологическое ингибирование активности водного канала AQP4 вызывает усиление альфа-синуклеиновой патологии в черной субстанции в модели болезни Паркинсона у крыс

К. В. Лапшина 1, *, М. В. Ханина 1, М. П. Кайсманова 1, И. В. Екимова 1

1 Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН
Санкт-Петербург, Россия

* E-mail: ksenia.lapshina@gmail.com

Поступила в редакцию 03.10.2023
После доработки 07.10.2023
Принята к публикации 07.10.2023

Аннотация

Нарушение фолдинга белка α-синуклеина, способствующее образованию нейротоксичных олигомеров и агрегатов, является одной из основных причин гибели дофамин (ДА)-ергических нейронов компактной части черной субстанции (кчЧС) при болезни Паркинсона (БП). Ранее мы установили, что фармакологическое ингибирование активности водного канала аквапорина-4 (AQP4), участвующего в механизмах очистки мозга от амилоидогенных белков, усиливало процесс нейродегенерации в нигростриатной системе и вызывало появление моторных нарушений в лактацистиновой модели БП. Предполагается, что прогрессирование нейродегенерации происходит из-за избыточного накопления патологических форм α-синуклеина в кчЧС вследствие снижения активности AQP4. Задача данного исследования – выяснить, приводит ли фармакологическое ингибирование активности водного канала AQP4 в головном мозге к усилению α-синуклеиновой патологии в кчЧС в модели БП у крыс. Эксперименты выполнены на самцах крыс популяции Вистар. Активность AQP4 подавляли с помощью ингибитора TGN-020, вводившегося в боковой желудочек головного мозга. Для воспроизведения модели БП использовали специфический ингибитор протеасом лактацистин (ЛЦ), который вводили билатерально в кчЧС. В исследовании применены иммуноблоттинг и конфокальная микроскопия. Модель БП характеризовалась патологическим накоплением общей водорастворимой и фосфорилированной по Ser129 форм α-синуклеина в ткани кчЧС и образованием нерастворимых агрегатов α-синуклеина в ДА-ергических нейронах кчЧС. Введение TGN-020 приводило к усугублению α-синуклеиновой патологии в модели БП, проявлявшемуся повышением уровней водорастворимой и модифицированной форм α-синуклеина, а также увеличением количества агрегатов α-синуклеина в черной субстанции в 1.9 раза. Предполагается, что дисфункция AQP4 является одним из механизмов, приводящих к нейродегенерации и накоплению амилоидогенных белков в паренхиме головном мозге при БП. Водный канал AQP4 может явиться перспективной мишенью для разработки терапевтических подходов, направленных на ослабление цитотоксичности, аккумуляции и распространения α-синуклеина в головном мозге при развитии Паркинсон-подобной патологии.

Ключевые слова: аквапорин-4, α-синуклеин, нейродегенерация, убиквитин-протеасомная система, черная субстанция, болезнь Паркинсона

Список литературы

  1. Ou Z, Pan J, Tang S, Duan D, Yu D, Nong H, Wang Z (2021) Global trends in the incidence, prevalence, and years lived with disability of Parkinson’s disease in 204 countries/territories from 1990 to 2019. Front Public Health 9: 776847. https://doi.org/10.3389/fpubh.2021.776847

  2. Montemurro N, Aliaga N, Graff P, Escribano A, Lizana J (2022) New targets and new technologies in the treatment of Parkinson’s disease: A narrative review. Int J Environ Res Public Health 19(14): 8799. https://doi.org/10.3390/ijerph19148799

  3. Raza C, Anjum R, Shakeel NUA (2019) Parkinson’s disease: Mechanisms, translational models and management strategies. Life Sci 226: 77–90. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2019.03.057

  4. Calabresi P, Mechelli A, Natale G, Volpicelli-Daley L, Di Lazzaro G, Ghiglieri V (2023) Alpha-synuclein in Parkinson’s disease and other synucleinopathies: from overt neurodegeneration back to early synaptic dysfunction. Cell Death Dis 14(3): 176. https://doi.org/10.1038/s41419-023-05672-9

  5. Masuda-Suzukake M, Nonaka T, Hosokawa M, Oikawa T, Arai T, Akiyama H, Mann DM, Hasegawa M (2013) Prion-like spreading of pathological α-synuclein in brain. Brain 136(Pt 4): 1128–1138. https://doi.org/10.1093/brain/awt037

  6. Sorrentino ZA, Giasson BI, Chakrabarty P (2019) α-Synuclein and astrocytes: tracing the pathways from homeostasis to neurodegeneration in Lewy body disease. Acta Neuropathol 138(1): 1–21. https://doi.org/10.1007/s00401-019-01977-2

  7. Song N, Chen L, Xie J (2021) Alpha-synuclein handling by microglia: Activating, combating, and worsening. Neurosci Bull 7(6): 751–753. https://doi.org/10.1007/s12264-021-00651-6

  8. Frankowska N, Lisowska K, Witkowski JM (2022) Proteolysis dysfunction in the process of aging and age-related diseases. Front Aging 3: 927630. https://doi.org/10.3389/fragi.2022.927630

  9. Iliff JJ, Wang M, Liao Y, Plogg BA, Peng W, Gundersen GA, Benveniste H, Vates GE, Deane R, Goldman SA, Nagelhus EA, Nedergaard M (2012) A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid β. Sci Transl Med 4(147): 147ra111. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3003748

  10. Nedergaard M (2013) Neuroscience. Garbage truck of the brain. Science 340(6140): 1529–1530. https://doi.org/10.1126/science.1240514

  11. Semyachkina-Glushkovskaya OV, Postnov DE, Khorovodov AP, Navolokin NA, Kurthz JHG (2023) Lymphatic drainage system of the brain: a New player in neuroscience. J Evol Biochem Phys 59: 1–19. https://doi.org/10.1134/S0022093023010015

  12. Ding Z, Fan X, Zhang Y, Yao M, Wang G, Dong Y, Liu J, Song W (2023) The glymphatic system: a new perspective on brain diseases. Front Aging Neurosci 15: 1179988. https://doi.org/10.3389/fnagi.2023.1179988

  13. Hubbard JA, Szu JI, Binder DK (2018) The role of aquaporin-4 in synaptic plasticity, memory and disease. Brain Res Bull 136: 118–129. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2017.02.011

  14. Harrison IF, Ismail O, Machhada A, Colgan N, Ohene Y, Nahavandi P, Ahmed Z, Fisher A, Meftah S, Murray TK, Ottersen OP, Nagelhus EA, O’Neill MJ, Wells JA, Lythgoe MF (2020) Impaired glymphatic function and clearance of tau in an Alzheimer’s disease model. Brain 143(8): 2576–2593. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2018.04.012

  15. Rosu GC, Catalin B, Balseanu TA, Laurentiu M, Claudiu M, Kumar-Singh S, Daniel P (2020) Inhibition of aquaporin 4 decreases amyloid Aβ40 drainage around cerebral vessels. Mol Neurobiol 57(11): 4720–4734. https://doi.org/10.1007/s12035-020-02044-8

  16. Hoshi A, Tsunoda A, Tada M, Nishizawa M, Ugawa Y, Kakita A (2017) Expression of aquaporin 1 and aquaporin 4 in the temporal neocortex of patients with Parkinson’s Disease. Brain Pathol 27(2): 160–168. https://doi.org/10.1111/bpa.12369

  17. Fang Y, Dai S, Jin C, Si X, Gu L, Song Z, Gao T, Chen Y, Yan Y, Yin X, Pu J, Zhang B (2022) Aquaporin-4 polymorphisms are associated with cognitive performance in Parkinson’s disease. Front Aging Neurosci 13: 740491. https://doi.org/10.3389/fnagi.2021.740491

  18. Sun X, Tian Q, Yang Z, Liu Y, Li C, Hou B, Xie A (2023) Association of AQP4 single nucleotide polymorphisms (rs335929 and rs2075575) with Parkinson’s disease: A case-control study. Neurosci Lett 797: 137062. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2023.137062

  19. Cui H, Wang W, Zheng X, Xia D, Liu H, Qin C, Tian H, Teng J (2021) Decreased AQP4 expression aggravates ɑ-synuclein pathology in Parkinson’s disease mice, possibly via impaired glymphatic clearance. J Mol Neurosci 71: 1–14. https://doi.org/10.1007/s12031-021-01836-4

  20. Zhang Y, Zhang C, He XZ, Li ZH, Meng JC, Mao RT, Li X, Xue R, Gui Q, Zhang GX, Wang LH (2023) Interaction between the glymphatic system and α-synuclein in Parkinson’s disease. Mol Neurobiol 60(4): 2209–2222. https://doi.org/10.1007/s12035-023-03212-2

  21. Ekimova IV, Belan DV, Lapshina KV, Pastukhov YuF (2023) The use of the proteasome inhibitor lactacystin for modeling Parkinson’s disease: Early neurophysiological biomarkers and candidates for intranigral and extranigral neuroprotection. In: Handbook of Animal Models in Neurological Disorders. (Eds) Martin CR, Patel VB, Preedy VR. Acad Press, Elsevier. 507–523. https://doi.org/10.1016/B978-0-323-89833-1.00008-2

  22. Ekimova IV, Plaksina DV, Pastukhov YF, Lapshina KV, Lazarev VF, Mikhaylova ER, Polonik SG, Pani B, Margulis BA, Guzhova IV, Nudler E (2018) New HSF1 inducer as a therapeutic agent in a rodent model of Parkinson’s disease. Exp Neurol 306: 199–208. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2018.04.012

  23. McNaught KS, Perl DP, Brownell AL, Olanow CW (2004) Systemic exposure to proteasome inhibitors causes a progressive model of Parkinson’s disease. Ann Neurol 56(1): 149–162. https://doi.org/10.1002/ana.20186

  24. Vernon AC, Johansson SM, Modo MM (2010) Non-invasive evaluation of nigrostriatal neuropathology in a proteasome inhibitor rodent model of Parkinson’s disease. BMC Neurosci 11: 1. https://doi.org/10.1186/1471-2202-11-1

  25. Savolainen MH, Albert K, Airavaara M, Myöhänen TT (2017) Nigral injection of a proteasomal inhibitor, lactacystin, induces widespread glial cell activation and shows various phenotypes of Parkinson’s disease in young and adult mouse. Exp Brain Res 235(7): 2189–2202. https://doi.org/10.1007/s00221-017-4962-z

  26. Lapshina KV, Abramova YY, Guzeev MA, Ekimova IV (2022) TGN-020, an inhibitor of the water channel aquaporin-4, accelerates nigrostriatal neurodegeneration in the rat model of Parkinson’s disease. J Evol Biochem Phys (58): 2035–2047. https://doi.org/10.1134/S0022093022060308

  27. Nakamura Y, Suzuki Y, Tsujita M, Huber VJ, Yamada K, Nakada T (2011) Development of a novel ligand, [C]TGN-020, for aquaporin 4 positron emission tomography imaging. ACS Chem Neurosci 2(10): 568–571. https://doi.org/10.1021/cn2000525

  28. Paxinos G, Watson C (2007) The rat brain in stereotaxic coordinates. 6th Ed. San Diego. Acad Press.

  29. Sato H, Arawaka S, Hara S, Fukushima S, Koga K, Koyama S, Kato T (2011) Authentically phosphorylated α-synuclein at Ser129 accelerates neurodegeneration in a rat model of familial Parkinson’s disease. J Neurosci 31(46): 16884–16894. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3967-11.2011

  30. Kawahata I, Finkelstein DI, Fukunaga K (2022) Pathogenic impact of α-synuclein phosphorylation and its kinases in α-synucleinopathies. Int J Mol Sci 23(11): 6216. https://doi.org/10.3390/ijms23116216

  31. Si X, Dai S, Fang Y, Tang J, Wang Z, Li Y, Song Z, Chen Y, Liu Y, Zhao G, Zhang B, Pu J (2023) Matrix metalloproteinase-9 inhibition prevents aquaporin-4 depolarization-mediated glymphatic dysfunction in Parkinson’s disease. J Adv Res 20: S2090–S1232. https://doi.org/10.1016/j.jare.2023.03.004

  32. Vandebroek A, Yasui M (2020) Regulation of AQP4 in the Central Nervous System. Int J Mol Sci 21(5): 1603. https://doi.org/10.3390/ijms21051603

  33. Zhang Y, Tan F, Xu P, Qu S (2016) Recent advance in the relationship between excitatory amino acid transporters and Parkinson’s disease. Neural Plast 2016: 8941327. https://doi.org/10.1155/2016/8941327

  34. Liu L, Lu Y, Kong H, Li L, Marshall C, Xiao M, Ding J, Gao J, Hu G (2012) Aquaporin-4 deficiency exacerbates brain oxidative damage and memory deficits induced by long-term ovarian hormone deprivation and D-galactose injection. Int J Neuropsychopharmacol 15(1): 55–68. https://doi.org/10.1017/S1461145711000022

  35. Won SJ, Fong R, Butler N, Sanchez J, Zhang Y, Wong C, Tambou Nzoutchoum O, Huynh A, Pan J, Swanson RA (2022) Neuronal oxidative stress promotes α-synuclein aggregation in vivo. Antioxidants (Basel) 11(12): 2466. https://doi.org/10.3390/antiox11122466

  36. Song N, Chen L, Xie J (2021) Alpha-synuclein handling by microglia: activating, combating, and worsening. Neurosci Bull 37(6): 751–753. https://doi.org/10.1007/s12264-021-00651-6

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал