1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова
  4. T. 109, № 11, 2023

Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова, 2023, T. 109, № 11, стр. 1665-1683

Фармакоэнцефалографическая оценка дозозависимости эффектов антипсихотических средств у крыс

Ю. И. Сысоев 1, 2, 3, 4, 5, *, Д. Д. Шиц 1, М. М. Пучик 1, И. С. Князева 4, М. С. Корелов 4, В. А. Приходько 1, 4, И. А. Титович 1, Н. О. Селизарова 1, С. В. Оковитый 1, 4

1 Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет
Санкт-Петербург, Россия

2 Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН
Санкт-Петербург, Россия

3 Институт трансляционной биомедицины, Санкт-Петербургский государственный университет
Санкт-Петербург, Россия

4 Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН
Санкт-Петербург, Россия

5 Научно-технологический университет “Сириус”
Сочи, Россия

* E-mail: susoyev92@mail.ru

Поступила в редакцию 01.07.2023
После доработки 31.07.2023
Принята к публикации 02.10.2023

Аннотация

Фармакоэнцефалография (фармако-ЭЭГ) представляет большой интерес как инструмент фармакологического скрининга новых психоактивных молекул. Этот экспериментальный подход не остался рудиментом нейробиологических исследований и может быть успешно использован для решения поставленных задач в настоящее время. Развитие и повсеместное применение методов машинного обучения открывает новые возможности использования данных фармако-ЭЭГ для решения задач классификации и прогнозирования. Ранее было показано, что наивный байесовский классификатор в комбинации с методом главных компонент может быть использован как для отличия антипсихотического действия лекарственных препаратов от седативного, так и для сравнения эффектов антипсихотических средств между собой. В настоящем исследовании была проведена оценка возможности выявления дозозависимости эффектов изучаемых препаратов с использованием предложенного метода. Эксперименты выполняли на белых беспородных крысах-самцах с хронически имплантированными электрокортикографическими электродами. В качестве изучаемых препаратов были выбраны два средства с антипсихотическим действием – хлорпромазин и прометазин в трех дозах (0.1, 1, 10 мг/кг и 0.5, 5 и 20 мг/кг соответственно). Обучающей выборкой, относительно которой в ходе работы определяли фармакологические эффекты исследуемых средств, были блокатор дофаминовых D2-рецепторов галоперидол, М-холиноблокатор тропикамид, H1-гистаминоблокатор хлоропирамин, а также седативный препарат дексмедетомидин и анксиолитик феназепам. В результате проведенной работы было показано, что низкая доза хлорпромазина (0.1 мг/кг) может быть охарактеризована как антипсихотическая с выраженным гистаминолитическим эффектом, в то время как наиболее высокая (10 мг/кг) демонстрирует преимущественно антипсихотическое действие с каталептогенным эффектом. Все три дозы хлорпромазина обнаруживали холинолитическое действие, которое усиливалось по мере увеличения дозы. Для прометазина был выявлен четкий дозозависимый переход от антипсихотического действия к каталептогенному, а также выраженный М-холиноблокирующий эффект во всех вводимых дозах. Ни одна из доз прометазина не продемонстрировала сходство с хлоропирамином, это, вероятно, свидетельствует о том, что дофаминоблокирующий и холинолитический эффекты препарата могут маскировать его H1-гистаминоблокирующее действие на электрокортикограмме у крыс. Таким образом, полученные результаты демонстрируют, что наивный байесовский классификатор в комбинации с методом главных компонент может быть использован для выявления дозозависимости эффектов антипсихотических препаратов по их влиянию на параметры электрокортикограмм. Дальнейшее развитие метода, а также увеличение используемой библиотеки записей эффектов психотропных препаратов может позволить более точно осуществлять прогнозирование фармакологической активности изучаемых веществ.

Ключевые слова: наивный байесовский классификатор, машинное обучение, фармакоэлектроэнцефалография, электрокортикография, антипсихотические средства, хлорпромазин, прометазин

Список литературы

  1. Lanzone J, Ricci L, Tombini M, Boscarino M, Mecarelli O, Pulitano P, Di Lazzaro V, Assenza G (2021) The effect of Perampanel on EEG spectral power and connectivity in patients with focal epilepsy. Clin Neurophysiol 132(9): 2176–2183. https://www.doi.org/10.1016/j.clinph.2021.05.026

  2. Hyun J, Baik MJ, Kang UG (2011) Effects of Psychotropic Drugs on Quantitative EEG among Patients with Schizophrenia-spectrum Disorders. Clin Psychopharmacol Neurosci 9(2): 78–85. https://www.doi.org/10.9758/cpn.2011.9.2.78

  3. Nordin C, Krijzer F (1996) Antidepressant and anxiolytic profiles of E-10-hydroxynortriptyline on electrocorticograms of rats. Neuropsychobiology 34(1): 44–48. https://www.doi.org/10.1159/000119290

  4. Dimpfel W (2007) Characterization of atypical antipsychotic drugs by a late decrease of striatal alpha1 spectral power in the electropharmacogram of freely moving rats. Br J Pharmacol 152(4): 538–548. https://www.doi.org/10.1038/sj.bjp.0707427

  5. Dimpfel W, Hoffmann JA (2010) Electropharmacograms of rasagiline, its metabolite aminoindan and selegiline in the freely moving rat. Neuropsychobiology 62(4): 213–220. https://www.doi.org/10.1159/000319947

  6. Sysoev YuI, Shits DD, Puchik MM, Prikhodko VA, Idiyatullin RD, Kotelnikova AA, Okovityi SV (2022) Use of Naïve Bayes Classifier to Assess the Effects of Antipsychotic Agents on Brain Electrical Activity Parameters in Rats. J Evol Biochem Physiol 58(4): 1130–1141. https://www.doi.org/10.1134/S0022093022040160

  7. Sysoev YuI, Prikhodko VA, Idiyatullin RD, Chernyakov RT, Karev VE, Okovityi SV (2022) A Method for Chronic Registration of Brain Cortical Electrical Activity in Rats. J Evol Bioch Physiol 58: 292–301. https://www.doi.org/10.31857/S0869813922020091

  8. Hansen IH, Agerskov C, Arvastson L, Bastlund JF, Sørensen HBD, Herrik KF (2019) Pharmacoelectroencephalographic responses in the rat differ between active and inactive locomotor states. Eur J Neurosci 50(2): 1948–1971. https://www.doi.org/10.1111/ejn.14373

  9. Geyer MA, Krebs-Thomson K, Braff DL, Swerdlow NR (2001) Pharmacological studies of prepulse inhibition models of sensorimotor gating deficits in schizophrenia: a decade in review. Psychopharmacology 156(2-3): 117–154. https://www.doi.org/10.1007/s002130100811

  10. Waku I, Magalhães MS, Alves CO, de Oliveira AR (2021) Haloperidol-induced catalepsy as an animal model for parkinsonism: A systematic review of experimental studies. Eur J Neurosci 53(11): 3743–3767. https://www.doi.org/10.1111/ejn.15222

  11. Gardner DM, Baldessarini RJ, Waraich P (2005) Modern antipsychotic drugs: a critical overview. CMAJ 172(13): 1703–1711. https://www.doi.org/10.1503/cmaj.1041064

  12. Bryant SM, Rhee JW, Thompson TM, Lu JJ, Aks SE (2009) Parenteral ophthalmic tropicamide or cyclopentolate protects rats from lethal organophosphate poisoning. Am J Ther 16(3): 231–234. https://www.doi.org/10.1097/MJT.0b013e318182254b

  13. Kamei C, Ohuchi M, Sugimoto Y, Okuma C (2000) Mechanism responsible for epileptogenic activity by first-generation H1-antagonists in rats. Brain Res 887(1): 183–186. https://www.doi.org/10.1016/s0006-8993(00)03041-9

  14. Hunter JC, Fontana DJ, Hedley LR, Jasper JR, Lewis R, Link RE, Secchi R, Sutton J, Eglen RM (1997) Assessment of the role of alpha2-adrenoceptor subtypes in the antinociceptive, sedative and hypothermic action of dexmedetomidine in transgenic mice. Br J Pharmacol 122(7): 1339–1344. https://www.doi.org/10.1038/sj.bjp.0701520

  15. Арушанян ЭБ, Бейер ЭВ, Каминская ОВ, Сотникова ЛК (2015) Позитивные аспекты сочетанного влияния мелатонина и феназепама на поведенческую активность крыс. Мед вестн Северного Кавказа 1(37): 84–88. [Arushanyan EB, Beyer EV, Kaminskaya OV, Sotnikova LK (2015) Positive aspects of the combined effect of melatonin and phenazepam on the behavioral activity of rats. Med Herald North Caucasus 1(37): 84–88. (In Russ)]. https://www.doi.org/10.14300/mnnс.2015.10014

  16. Кан АВ, Приходько ВА, Сысоев ЮИ, Оковитый СВ (2021) Влияние феназепама на амплитудные характеристики ритмов электрокортикограмм у крыс. Бюлл мед науки 4(24): 108–111. [Kan AV, Prikhodko VA, Sysoev YuI, Okovity SV (2021) Effect of phenazepam on the amplitude characteristics of electrocorticogram rhythms in rats. Bull Med Sci 4(24): 108–111. (In Russ)]. https://www.doi.org/10.31684/25418475-2021-4-108

  17. Garrity AG, Botta S, Lazar SB, Swor E, Vanini G, Baghdoyan HA, Lydic R (2015) Dexmedetomidine-induced sedation does not mimic the neurobehavioral phenotypes of sleep in Sprague Dawley rat. Sleep 38(1): 73–84. https://www.doi.org/10.5665/sleep.4328

  18. Paalzow GHM, Paalzow LK (1985) Promethazine both facilitates and inhibits nociception in rats: Effect of the testing procedure. Psychopharmacology 85: 31–36. https://www.doi.org/10.1007/BF00427318

  19. Дроздов АЛ, Демченко ЕМ, Эйяд А, Неруш ОП (2011) Влияние психотропных лекарственных средств на спонтанную поведенческую активность белых крыс. Вiсн Днiпропетров унiвер Бiол Мед 1(2): 47–53. [Drozdov AL, Demchenko EM, Eyad A, Nerush OP (2011) The influence of psychotropic drugs on the spontaneous behavioral activity of white rats. Visn Dnipropetrov Univer Biol Med 1(2): 47–53. (In Russ)].

  20. Shits DD, Puchik MM, Prikhodko VA, Sysoev YuI, Okovityi SV (2022) Effects of promethazine on the amplitude and spectral characteristics of electrocorticograms in rats. Bull Perm Univ Biol (4): 352–356. https://www.doi.org/10.17072/1994-9952-2022-4-352-356

  21. Krijzer F, Koopman P, Olivier B (1993) Classification of psychotropic drugs based on pharmacoelectrocorticographic studies in vigilance-controlled rats. Neuropsychobiology 28(3): 122–137. https://www.doi.org/10.1159/000119015

  22. Dimpfel W (2003) Preclinical data base of pharmaco-specific rat EEG fingerprints (tele-stereo-EEG). Eur J Med Res 8(5): 199–207.

  23. Горячкина МВ, Белоусова ТА (2014) Хлоропирамин: клинические аспекты применения. РМЖ Мед обозр 22(24): 1785–1789. [Goryachkina MV, Belousova TA (2014) Chloropyramine: clinical aspects of use. RMJ Med Rev 22(24): 1785–1789. (In Russ)].

  24. Blessing WW, Blessing EM, Mohammed M, Ootsuka Y (2017) Clozapine, chlorpromazine and risperidone dose-dependently reduce emotional hyperthermia, a biological marker of salience. Psychopharmacology (Berl) 234(21): 3259–3269. https://www.doi.org/10.1007/s00213-017-4710-x

  25. Rebec GV, Gelman J, Alloway KD, Bashore TR (1983) Cataleptogenic potency of the antipsychotic drugs is inversely correlated with neuronal activity in the amygdaloid complex of the rat. Pharmacol Biochem Behav 19(5): 759–763. https://www.doi.org/10.1016/0091-3057(83)90076-x

  26. Casey JF, Bennett IF, Lindley CJ, Holister LE, Gordon MH, Springer NN (1960) Drug therapy in schizophrenia. A controlled study of the relative effectiveness of chlorpromazine, promazine, phenobarbital, and placebo. AMA Arch Gen Psychiatry 2: 210–220. https://www.doi.org/10.1001/archpsyc.1960.03590080086012

  27. Ramachandraiah CT, Subramaniam N, Tancer M (2009) The story of antipsychotics: Past and present. Indian J Psychiatry 51(4): 324–326. https://www.doi.org/10.4103/0019-5545.58304

  28. Yonemura K, Miyanaga K, Machiyama Y (1998) Profiles of the affinity of antipsychotic drugs for neurotransmitter receptors and their clinical implication. Kitakanto Med J 48(2): 87–102. https://www.doi.org/10.2974/KMJ.48.87

  29. Promethazine. Ligand Activity Charts. IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology. Режим доступа: https://www.guidetopharmacology.org (доступ от 29.05.2023)

  30. Ghoneim OM, Legere JA, Golbraikh A, Tropsha A, Booth RG (2006) Novel ligands for the human histamine H1 receptor: synthesis, pharmacology, and comparative molecular field analysis studies of 2-dimethylamino-5-(6)-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes. Bioorg Med Chem 2006 Oct 14(19): 6640–6658. https://www.doi.org/10.1016/j.bmc.2006.05.077

  31. Li P, Snyder GL, Vanover KE (2016) Dopamine Targeting Drugs for the Treatment of Schizophrenia: Past, Present and Future. Curr Top Med Chem 16(29): 3385–3403. https://www.doi.org/10.2174/1568026616666160608084834

  32. Droperidol. Ligand Activity Charts. IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology. Режим доступа: https://www.guidetopharmacology.org (доступ от 29.05.2023)

  33. Donahue TJ, Hillhouse TM, Webster KA, Young R, De Oliveira EO, Porter JH (2017) Discriminative stimulus properties of the atypical antipsychotic amisulpride: comparison to its isomers and to other benzamide derivatives, antipsychotic, antidepressant, and antianxiety drugs in C57BL/6 mice. Psychopharmacology (Berl) 234(23-24): 3507–3520. https://www.doi.org/10.1007/s00213-017-4738-y

  34. Meltzer HY, Bobo WV (2012) Antipsychotic and anticholinergic drugs. In: M Gelder (ed) New Oxford Textbook of Psychiatry 2 ed. Oxford. Oxford Acad.

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал