Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова, 2023, T. 109, № 11, стр. 1601-1616

ВВЕДЕНИЕ

Синаптопатии представляют собой обширную и клинически разнородную группу неврологических заболеваний, общим механизмом патогенеза которых является нарушение синаптической передачи [1]. Синаптопатии могут быть вызваны генетическими мутациями, аутоиммунными процессами, воспалением, воздействием токсинов и рядом других факторов [2–4]. Клинически распространенными видами синаптопатий являются расстройства аутистического спектра [5–7], эпилепсия [8], шизофрения [9], прионные болезни [10], а также аутоимунные [2] и слуховые (кохлеарные) синаптопатии [11]. Эти заболевания проявляются в виде дисфункций нервной системы, в том числе – задержки развития, проблем с координацией движений, мышечной слабости, судорог, а также нарушений речи и памяти [1, 5]. Главным триггером синаптопатий является нарушение высвобождения, переноса или связывания нейромедиаторов, в первую очередь ацетилхолина, гамма-аминомаслянной кислоты (ГАМК), глутамата и дофамина [1, 6, 7].

Например, к токсическим синаптопатиям относится отравление ботулотоксином и тетаноспазмином, которые нарушают холин- и ГАМК-ергическую передачу, соответственно, и приводят к параличу мышц и судорогам [12–15]. Часто встречающиеся слуховые синаптопатии представляют собой расстройства слуха, вызванные нарушенной синаптической передачей между волосковыми клетками и клетками слухового нерва – например, при старении и действии громких звуков или ототоксичных препаратов [16]. К генетическим синаптопатиям относят широкий спектр заболеваний, вызванных мутациями конкретных генов или утратой частей хромосом. Характерным их примером служит синдром кошачьего крика (синдром Лежена) – редкое генетическое заболевание, вызванное потерей части 5-й хромосомы, что вызывает неврологические нарушения, в том числе задержку развития, нарушения коммуникативных навыков и координации движений [17]. Также распространен синдром ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина–Белл) – генетическое заболевание, обусловленное мутацией в гене белка FMR1 (fragile Х messenger ribonucleoprotein 1), вызывающей синаптические дефекты, умственную отсталость, дискоординацию движений, а также нарушение речи, социального и иных форм поведения [5]. Синдром Ретта – генетическая синаптопатия, вызванная мутацией гена метил-СрG-связывающего белка (MECP2), в результате чего на фоне синаптических нарушений происходят, замедленное мышление, потеря рукописных навыков, а также нарушения речи и социального поведения [18].

Аутоиммунные синаптопатии характеризуются атакой иммунной системы на собственные синаптические структуры [2], и включают в себя миастению гравис (МГ), синдром Ламберта–Итона, дерматомиозит и приобретенную нейромиотонию. МГ – хроническое аутоиммунное заболевание, приводящее к слабости и утомляемости мышц [19]. При ней иммунная система организма атакует ацетилхолиновые рецепторы мышц, приводя к их разрушению или ингибированию [2, 19], что вызывает нарушения речи, мышечные спазмы [20] и (в тяжелых случаях) миастенический криз, требующий немедленной медицинской помощи [21]. При синдроме Ламберта–Итона аутоиммунная атака направлена на потенциал-зависимые кальциевые каналы нервных окончаний, приводя к нарушению передачи нервно-мышечных сигналов и слабости мышц [2, 22, 23]. Его клинические симптомы включают атаксию, нарушение координации движений, измененную чувствительность и сухость во рту и глазах [22]. Дерматомиозит характеризуется воспалением мышц и кожи [24]. При этом атака иммунной системы может быть направлена на синапсы в мышцах, нарушая нервно-мышечную передачу [25] и вызывая слабость и утомляемость мышц [24]. Приобретенная нейромиотония характеризуется повышенной возбудимостью нервно-мышечных соединений [2], вызывая судороги, дрожание, нервное возбуждение и боли в мышцах. Аутоиммунная ее форма связана с наработкой антител к собственным калиевым каналам в нервно-мышечных соединениях, что повышает возбудимость этих соединений и чрезмерно активирует мышцы [26].

ТРАДИЦИОННЫЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МОДЕЛИ СИНАПТОПАТИЙ НА ГРЫЗУНАХ

Животные экспериментальные модели широко используются для изучения механизмов патогенеза синаптопатий. Например, на крысах линии Wistar разработана модель нейропатической боли, вызванной поражением тройничного нерва, которая позволяет изучать патологические изменения в синапсах, связанные с хронической болью, и тестировать новые лекарства-анальгетики [27, 28]. При моделировании генетических синаптопатий широко используются трансгенные грызуны с мутациями, нарушающими синаптическую функцию. Например, мутации гена PSD-95, кодирующего белок постсинаптического уплотнения (PostSynaptic Density) [29], у мышей проявляются в виде нарушений поведения – гиперактивности в открытом поле, нарушении памяти в водном лабиринте Морриса, а также снижении социального взаимодействия в трехкамерном тесте на социальное поведение [30]. Нокаут гена SHANK3, кодирующего белки SH3 и множественных доменов анкириновых повторов (ANK – компоненты постсинаптической плотности, обеспечивающие связь между рецепторами нейротрансмиттеров, ионными каналами и другими мембранными белками с актиновым цитоскелетом и сигнальными путями G-белков), у мышей вызывает повышенный груминг и дефицит социальных взаимодействий [31]. Еще одна модель генетических синаптопатий использует мутацию мышиного гена rTg4510, кодирующего форму тау-белка (функцией которого является связывание с микротрубочками, способствуя инициации и стабилизации микротрубочек (это важно для аксонального транспорта и синаптической передачи), что приводит к расстройству пространственной памяти, нейродегенерации и нарушению синаптической пластичности [32].

Другой подход к экспериментальному моделированию синаптопатий основан на аксональных повреждениях у грызунов путем нанесения черепно-мозговых травм, что приводит к патологическим кальций-индуцированным модификациям цитоскелета аксона, разрушению синапсов и в итоге гибели нейронов [33]. Использование данной модели позволяет исследовать механизмы регенерации синапcов и разрабатывать новые методы стимуляции роста нервных волокон и восстановления синаптической функции [33]. Для вызова слуховых синаптопатий грызуны подвергаются различным экспериментальным воздействиям [16, 34], например, избыточно громким звуком [11]. Эти модели широко применяются для тестирования эффектов различных фармакологических препаратов (например, дексаметазона, преднизолона, миноциклина и других) [35], а также для изучения терапевтических подходов, например, устранения или смягчения слуховой синаптопатии при помощи фотобиомодуляции [34]. На данных моделях также изучаются возрастные изменения слуха, вызванные ухудшением работы синаптического аппарата волосковых клеток [36].

На грызунах исследуется влияние различных факторов эмбрионального развития, способных привести к синаптопатиям [37, 38]. Например, асфиксия беременных крыс вызывает кислородное голодание у плода [39], приводя к нарушению функций синаптического аппарата нейронов мозга посредством нарушения фолдинга и патологической агрегации синаптических белков в нейронах полосатого тела [37]. При этом терапевтическая гипотермия, а также препараты никотинамид, эстрадиол и пальмитоилэтаноламид обладают нейропротекторными свойствами, снижая вред синаптическому аппарату нервных клеток, наносимого перинатальной гипоксией [38]. Существуют хорошо валидированные модели на грызунах для многих других распространенных синаптопатий [9, 10], в том числе эпилепсии [8] и расстройств аутистического спектра [6]. Они позволяют исследовать патологические изменения в синапсах, разрабатывать новые лекарственные препараты и терапевтические подходы, а также выявлять механизмы регенерации синапсов и восстановления их функции. В то же время понимание общих, эволюционно консервативных патологий мозга невозможно без использования эволюционно-физиологического подхода с применением межтаксонного анализа и расширения спектра задействованных модельных организмов.

МОДЕЛИ СИНАПТОПАТИЙ НА ЗЕБРАДАНИО

Рыбы зебраданио (Danio rerio, zebrafish) широко используются как модельный организм в нейробиологических исследованиях [40, 41], и имеют множество преимуществ для исследования неврологических заболеваний, таких как синаптопатии. Например, высокая репродуктивность зебраданио [42] существенно облегчает, удешевляет и повышает репрезентативность результатов тестирования. Прозрачность эмбриона и личинок зебраданио дает возможность наблюдать и изучать процессы, происходящие внутри них с высоким разрешением, что особенно важно для изучения развития нервной системы и формирования синапсов, которые происходят на ранних стадиях эмбрионального развития. С помощью различных методик, в том числе микроскопии в реальном времени и использования генетически модифицированных зебраданио, возможно визуализировать и анализировать формирование и функциональность синапсов на молекулярном уровне и с высоким разрешением [43]. Наконец, зебраданио характеризуются достаточно хорошо изученной генетикой, поэтому на этих объектах применяется широкий набор генетических методов [44]. В частности, имеется множество генетически измененных линий зебраданио, которые позволяют исследовать различные аспекты синаптопатий. Например, генетически модифицированные зебраданио для моделирования синаптопатий могут быть созданы с помощью системы CRISPR/Cas9, для введения или изменения конкретных генетических мутаций, связанных с синаптическими расстройствами (см. далее). Такие модели обеспечивают возможность более точного изучения патологических изменений в нейронах, а также тестирования новых подходов к лечению с учетом генетической основы расстройств ЦНС.

При моделировании синаптопатий на зебраданио особое внимание стоит обратить на их способность к регенерации нервных клеток и синапсов. Например, зебраданио могут быть использованы для изучения процессов регенерации и восстановления синапсов после повреждений или заболеваний [45]. У рыб имеется большое число нейрогенных ниш и происходит активный нейрогенез в зрелом возрасте [46], что дает возможность проведения широкого спектра трансляционных исследований в сфере нейрогенеза. Так, на зебраданио изучена инициация нейрогенеза на модели вызванной гиперлокомоции, при которой активация холинергической передачи от спинальных локомоторных нейронов стимулирует спинальные нервные стволовые клетки, приводя к нейрогенезу у взрослых рыб [47]. Любопытно, что у человека наблюдаются подобные процессы активации нейрогенеза в ответ на физические упражнения [48], подтверждая важность зебраданио для создания трансляционных моделей как синаптопатий, так и нейрореабилитации. Также, в сравнении с грызунами и человеком, зебраданио обладают более высокой способностью к регенерации нервной и других тканей, что позволяет восполнять потерянные или поврежденные нервные клетки и синапсы [49]. Например, при перерезке спинного мозга у рыб (в отличие от грызунов и человека) за несколько недель восстанавливаются связи между нейронами, что позволяет нормализовать неврологические функции, утраченные после повреждения [50]. Таким образом, зебраданио является ценной и уникальной моделью для изучения процессов регенерации и восстановления нервных клеток и синапсов.

Генетические модели на основе зебраданио также широко используются для изучения синаптопатий [51]. Для этого обычно используют генетически модифицированные зебраданио, у которых методом CRISPR/Cas9 введены или изменены гены, отвечающие за функционирование синапсов [52]. К примеру, созданы модели на зебраданио посредством внесения мутаций в гены, кодирующие белки глицинергической синаптической передачи [53]. Первая модель имеет мутацию, приводящую к потере функции β-субъединицы рецептора глицина (GlyR), что проявляется в нарушении координации движений у зебраданио из-за дефекта в формировании кластеров глициновых рецепторов в синапсах, в результате чего нарушается глицинергическая синаптическая передача в мотонейронах спинного мозга [53]. Вторая модель имеет мутацию в гене глицинового транспортера 1 (GlyT1), необходимого для нормальной синаптической передачи, в результате чего мутанты реагируют на тактильные раздражители не обычным плаванием, а судорогами. Электрофизиологический анализ показывает, что тактильные стимулы вызывают аритмичную активацию мышц у них вместо ритмического возбуждения у особей дикого типа [53]. Подобные модели позволяют изучать механизмы, лежащие в основе синаптопатий, и тестировать потенциальные фармакологические и генетические методы лечения in vivo.

Зебраданио также удобны для визуализации и изучения подвижности синапсов в реальном времени, в том числе с использованием двухфотонной микроскопии, визуализирующей структуру и функцию синапсов in vivo или в интактных тканях зебраданио с высоким разрешением [54]. С помощью флуоресцентных меток (например, белков Dronpa и Kaede), в таких моделях становится возможным отслеживать движение и взаимодействие синаптических структур, а также изучать синаптическую пластичность и изменения, связанные с различными манипуляциями [54]. В частности, с использованием Dronpa показана зависимость между вкладом различных синапсов в передачу сигналов и их расстоянием от сомы нейрона. Было выяснено, что самый значительный вклад в передачу электрохимического сигнала по пути ERK (extracellular signal-regulated kinase)/MAPK (mitogen-activated protein kinase) вносят синапсы вблизи сомы, вызывая экспрессию генов в ядре, тогда как синапсы, активированные в дистальных участках нейрона, вносят вклад только в локальную передачу сигналов [55]. При помощи флуоресцентного белка Kaede изучены особенности организации синаптического аппарата клеток мозжечка и выявлены прямые и/или непрямые связи гранулярных клеток мозжечка с клетками Пуркинье и эфферентными нейронами мозжечка зебраданио [56]. Это позволяет понять функции синаптического аппарата клеток мозжечка, связей разных частей мозжечка друг с другом, а также всего мозжечка с другими областями мозга, что расширяет наше понимание природы двигательных нарушений, в том числе на фоне синаптопатий.

Для моделирования слуховых синаптопатий также активно используются модели на зебраданио [57, 58]. Например, на рыбах изучены эффекты кальция на волосковые клетки слуховой системы зебраданио, модулирующие их нейротрансмиссию, и показано, что стимуляция волосковых клеток приводит к массированному притоку кальция в афферентные окончания слухового нерва, это может повредить их вследствие эксайтотоксического воздействия [57]. Более того, воздействие чрезмерно громкого звука оказывает эксайтотоксический эффект на важнейший тип синапсов волосковых клеток рыб – ленточные синапсы, приводя к нарушению их функционирования и, как следствие, потере слуха [59]. Моделирование слуховых синаптопатий на зебраданио также возможно проводить с использованием их уникального дополнительного слухового органа – боковой линии [60]. Боковая линия – сложная сенсорная система, присутствующая у рыб и амфибий, реагирующая на изменения движения воды и участвующая во множестве поведенческих актов, от обнаружения добычи и избегания хищников до плавания в стае и полового поведения. В модели нанесения рыбам акустической травмы, используя подводную кавитацию для стимуляции волосковых клеток боковой линии, показано, что избыточная акустическая стимуляция повреждает волосковые клетки через 48–72 ч после нанесения травмы [60]. При этом волосковые клетки, уцелевшие после акустического воздействия, демонстрируют признаки синаптопатии (акустическая стимуляция статистически значимо уменьшает количество синапсов волосковых клеток), напоминая слуховые синаптопатии на млекопитающих [11, 60].

Зебраданио также широко используются для моделирования токсических воздействий на нервную систему, нарушающих работу синаптического аппарата нервных клеток. В частности, на зебраданио смоделирован патологический фенотип острого отравления акриламидом, в том числе патофизиологические признаки, схожие с проявлениями отравления им у человека (нарушение моторной функции, патологические эффекты на пресинаптических нервных окончания нервно-мышечных соединений) [61]. Также изменялись транскрипционные маркеры белков, участвующих в синаптической передаче сигналов – например, протеомный анализ нейронов зебраданио показал, что на цистеиновых остатках некоторых синаптических белков нейронов образуются инородные включения, меняющие их конформацию патологическим образом. Более того, анализ концентрации дофамина показал значительное влияние острого отравления акриламидом на дофаминергическую систему (рост прекурсоров дофамина, фенилаланина, тирозина и леводопы) [61].

На зебраданио также известны экспериментальные модели других распространенных синаптопатий, в том числе эпилепсии [8], расстройств аутистического спектра [6] и других нарушений социального поведения [62]. Эти нарушения у зебраданио можно эффективно регистрировать, используя стандартизированные и хорошо валидированные тесты социального предпочтения или построения косяка [62]. Также существует модель зебраданио, воссоздающая специфические особенности синдрома Ретта [18] на основе рыб с мутантным cp2-null (кодирующими метил-CpG-связывающий домен белка 2) и демонстрирующая аномальные сенсорные, тигмотаксические и двигательные фенотипы [18]. Кроме того, у данных рыб обнаружены изменения экспрессии белков, чье функционирование небходимо для нормального окислительно-восстановительного баланса в организме. Это свидетельствует об усилении окислительного стресса в организме зебраданио, тем самым напоминая клинический синдром Ретта и его модели на грызунах [18].

ПЕРСПЕКТИВЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

В целом зебраданио представляет собой важный организм для исследования синаптопатий и может помочь существенно расширить наше понимание этих нарушений и потенциальных новых молекулярных или генетических подходов к их лечению. Зебраданио является привлекательным модельным объектом в нейробиологических исследованиях, в том числе благодаря ряду биологических особенностей их организма, особенно высокой плодовитости и быстрого эмбрионального развития [42]. Это крайне важно в синаптической нейробиологии, где многие процессы развития и пластичности синапсов требуют наблюдения на разных стадиях жизни организма. Быстрое развитие зебраданио позволяет получать результаты в значительно более короткие сроки по сравнению с грызунами [63]. Дополнительным преимуществом зебраданио, как уже отмечалось, являются прозрачные эмбрионы и личинки, что позволяет визуализировать процессы развития нейронов и синапсов [64], в том числе – на критических, ранних стадиях развития [65].

Кроме того, существует широкий спектр поведенческих и токсикологических тестов, которые могут быть проведены как на взрослых особях зебраданио, так и на личинках. Это позволяет исследователям оценить влияние различных факторов или потенциальных лекарственных препаратов на поведенческие функции и выявить возможные побочные эффекты. К примеру, тест нового аквариума используется для оценки локомоторных и анксиолитических/анксиогенных эффектов различных препаратов, в том числе лекарств для лечения эпилепсии и болезни Альцгеймера – расстройств, ассоциированных с синаптопатиями [66]. Для анализа пространственного обучения зебраданио традиционно используют Y-образный лабиринт, показавший улучшение пространственной памяти зебраданио при действии ряда препаратов [66, 67]. Помимо Y-образного лабиринта, в модели болезни Альцгеймера, вызванной хлоридом алюминия, также эффективен тест нового объекта, показавший ухудшение памяти рыб [68]. Небольшой размер и хорошо описанные формы поведения делают зебраданио также удачным организмом для высокоэффективного скрининга различных препаратов с потенциальными терапевтическими свойствами [69, 70].

Модели синаптопатий на зебраданио представляют собой важный инструмент для исследования, так как они позволяют достоверно воссоздать симптомы различных заболеваний человека. Это подтверждает их релевантность для изучения и понимания патологических процессов, происходящих в мозге и синапсах. Так, например, у зебраданио моделируется синдром кошачьего крика [71] путем удаления гена ctnnd2b, ответственного за синтез дельта-катенина, который играет важную роль в дифференцировке нейронов, формировании и поддержании дендритов и синапсов, и чье отсутствие ассоциировано с данным синдромом клинически. У мутантных личинок и взрослых особей зебраданио наблюдаются поведенческие и неврологические отклонения, например, гиперактивность в тесте нового аквариума [71]. Эти данные свидетельствуют о высоком физиологическом и клиническом сходстве между данной моделью и клинической картиной синдрома кошачьего крика, который также ассоциирован с нарушением синтеза дельта-катенина [72], дисфункцией синаптического аппарата нервных клеток [73] и выраженной гиперактивностью [74].

Модель зебраданио хорошо подходит для изучения синдрома ломкой Х-хромосомы. Так, рыбы со сниженной экспрессией гена fmr1 (ортологичного гену человека, ассоциированного с данным синдромом), демонстрируют поведенческие нарушения, в том числе гиперчувствительность к звуковым стимулам [75], ухудшение памяти и тревожно-подобное поведение [76]. Подавление у зебраданио экспрессии fmr1, индуцированное морфолиновыми олигонуклеотидами, связано с различными синаптическими нарушениями, например, с уменьшением числа постсинаптических дендритов [77]. Отсутствие у рыб экспрессии гена fmr1 также влияет на транскриптом мозга зебраданио – например, снижая экспрессию лизосомных генов [77], что также было показано для транскриптома мозга мышей с блокированной экспрессией fmr1 [78]. Это позволяет допустить, что такие данные, полученные на рыбах, вполне могут быть перенесены на млекопитающих, в том числе и на человека [77].

Зебраданио также успешно применяются для изучения МГ – например, на рыбах, нокаутных по гену lrp4, ответственному за синтез белка 4, родственного рецептору липопротеинов низкой плотности – многофункционального белка, ассоциированного с заболеваниями костей, почек, остеопорозом и неврологическими заболеваниями, в том числе МГ [51]. У эмбрионов зебраданио обнаруживаются кистозные образования в плавниковых структурах и сплетении хвостовых вен, деформированные грудные плавники, дефект формирования костей и нарушения морфогенеза почек, что частично повторяет фенотип мутации гена LRP4 человека [51]. Также LRP4 регулирует развитие нервно-мышечных синапсов, блокируя появление кластеров ацетилхолиновых рецепторов в нервно-мышечных синапсах в одних частях тела (аксиальная мускулатура) и стимулируя их появление в других (мышцы конечностей) [79], свидетельствуя о сходстве механизмов развития МГ у человека и зебраданио.

Можно выделить несколько перспективных направлений в изучении синаптопатий на моделях зебраданио. В частности, значительно улучшились методы генетического анализа, что позволило выявить новые генетические мутации, связанные с синаптопатиями [80]. К примеру, на смену более ранним методам молекулярной цитогенетики пришел новый подход – сравнительная геномная гибридизация. Он позволяет определять как количественные, так и качественные изменения в структуре хромосом, а также помогает обнаружить микроструктурные аномалии хромосом, что делает его эффективнее предшественников [80]. Данная методика активно применяется для исследования заболеваний, ассоциированных с хромосомными аномалиями, например, синдрома ломкой Х-хромосомы [81]. Говоря об эволюции методов генетического анализа, следует отметить, что за последние десятилетия широкое распространение получила коммерческая диагностика различных генетически обусловленных заболеваний, в том числе и синаптопатий [80], что позволило значительно удешевить подобные методики и сделать их применение более удобным и доступным. Идентификация этих мутаций помогает понять механизмы развития заболеваний и их связь с синаптической функцией. Кроме того, генетические исследования также способствуют разработке более точной диагностики и прогнозированию прогрессирования синаптопатий.

В настоящее время проводятся трансляционные исследования роли развитии аутизма у людей и в его моделях на грызунах [6, 82]. Также растет количество передовых исследований, в которых делается акцент на связи редких генетических и хромосомных аномалий, нарушающих работу синаптического аппарата нервных клеток, с аутизмом [5, 30, 76].

Крайне перспективным направлением исследований в данной области является изучение на людях и животных моделях патогенеза эпилепсии [6], часто вызванной дисфункцией синаптического аппарата нейронов [8]. Исследования на животных моделях, включая секвенирование экзома при эпилепсии и протеомный анализ при аутоиммунных синаптопатиях, позволили ускорить идентификацию новых синаптических генов и белков, связанных с эпилепсией, большинство из которых играют важную роль в синаптической передаче [8]. Кроме того, данные подходы способствуют разработке противоэпилептических препаратов и более глубокому пониманию механизмов синаптической передачи [8]. Среди таких препаратов, исследованных на зебраданио, можно отметить вальпроевую кислоту, карбамазепин и фенитоин. Например, в модели пост-травматической эпилепсии у зебраданио выявлены нарушения обучения и памяти, трудность в принятии решений и нарушение социального предпочтения [83].

В общем, использование зебраданио в исследованиях синаптопатий представляет собой перспективный подход для изучения молекулярных, клеточных и функциональных аспектов этих расстройств. Зебраданио являются ценной моделью, выявления ключевых генетических мутаций, взаимодействия между нейронами и синапсами и эффектов нарушений синапсов на неврологические функции.

Исследование синаптопатий сталкивается с рядом проблем и ограничений, которые затрудняют полное понимание этих заболеваний и разработку эффективных методов лечения. Прежде всего, синаптопатии – это редкие заболевания, что затрудняет набор достаточно больших выборок для проведения исследований и получения статистически значимых результатов. Во-вторых, диагностика синаптопатий осложнена тем, что их симптомы часто перекрываются, в том числе и с симптомами других неврологических и психических заболеваний. В третьих, также отсутствует единая классификация синаптопатий, что затрудняет стандартизацию исследований и сравнение результатов различных групп. В-четвертых, для изучения синаптопатий необходимы соответствующие экспериментальные модели. Однако создание подходящих моделей, особенно для редких и малоизучаемых заболеваний, проблематично. В свою очередь, моделирование сложных механизмов синаптической передачи в лаборатории может быть недостаточно точным и не отражать полную сложность этих процессов у человека. В-пятых, синаптопатии плохо изучены, и механизмы развития и прогрессирования этих болезней не вполне ясны, что затрудняет разработку эффективных методов диагностики и лечения. Наконец, в настоящее время доступных методов лечения синаптопатий нет, и эффективность их коррекции может быть переменной для разных пациентов.

Несмотря на перечисленные проблемы, трансляционные исследования синаптопатий продолжаются. Это требует мультимодального подхода, совмещения различных моделей исследований, интеграции эпидемиологических данных и совершенствования методов диагностики и обработки данных. Инновационные исследования на рыбах и других животных, направленные на поиск новых мишеней и подходов, которые могут оказаться более эффективными для коррекции дисфункции синапсов, приближают нас к пониманию этиологии и патогенеза синаптопатий, а также способствуют разработке и внедрению более совершенных методов лечения пациентов, страдающих от синаптопатий.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Существующие экспериментальные модели синаптопатий, преимущественно основанные на создании генетически модифицированных грызунов, успешно воспроизводят патологические изменения, характерные для различных синаптопатий, включая нарушения центральной нервной системы. Однако новые альтернативные модельные организмы, такие как зебраданио, представляют собой перспективный подход, который может послужить для более эффективного фармакологического скрининга и уже используются для поиска новых лекарственных препаратов. Расширение использования этих моделей позволит улучшить понимание глубинных основ данных патологий и сделать более эффективным подбор лечения для пациентов с синаптопатиями. Кроме того, многие открытые вопросы в области изучения этиологии и механизмов патогенеза синаптопатий (табл. 1) могут быть успешно разрешены с помощью широкого использования экспериментальных моделей данных патологий, в том числе с использованием зебраданио.