1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова
  4. T. 109, № 11, 2023

Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова, 2023, T. 109, № 11, стр. 1617-1634

Экспериментальные модели митохондриальных дисфункций при патогенезе болезней ЦНС на зебраданио

Л. В. Юшко 1, М. М. Котова 1, Т. В. Вьюнова 2, А. В. Калуев 1, 3, 4, 5, *

1 Направление “Нейробиология”, Научный центр генетики и наук о жизни, Научно-технологический университет “Сириус”
Федеральная территория Сириус, Россия

2 Лаборатория технологий нейрореабилитации, Центр Life Improvement by Future Technologies “LIFT”
Москва, Россия

3 Уральский федеральный университет
Екатеринбург, Россия

4 Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова МЗ РФ
Санкт-Петербург, Россия

5 Институт трансляционной биомедицины, Санкт-Петербургский государственный университет
Санкт-Петербург, Россия

* E-mail: avkalueff@gmail.com

Поступила в редакцию 09.09.2023
После доработки 04.10.2023
Принята к публикации 04.10.2023

Полный текст (PDF)

Аннотация

Нарушения функций митохондрий в клетках мозга связаны с патогенезом заболеваний различной этиологии, в том числе болезней Альцгеймера, Паркинсона и Гентингтона, бокового амиотрофический склероза, синдрома Ли, аутизма и других. Для изучения митохондриальных дисфункций и создания новых терапевтических средств большое значение имеют исследования на животных. Помимо традиционных моделей на грызунах, пресноводная костная рыба зебраданио (zebrafish, Danio rerio) представляет особый интерес как модельный объект в силу своих биологических характеристик, практичности и возможности получить больший объем экспериментальных данных. В работе обсуждаются генетические и фармакологические модели митохондриальных дисфункций и связанных с ними неврологических расстройств на грызунах и зебраданио. Приведенные данные указывают на зебраданио как эффективную трансляционную модель для изучения патогенеза различных заболеваний мозга, связанных с митохондриальными дисфункциями.

Ключевые слова: митохондрии, митохондриальные дисфункции, болезни ЦНС, модельные организмы, зебраданио

ВВЕДЕНИЕ

Главная биологическая роль митохондрий эукариот – подержание энергетического гомеостаза и синтез АТФ – особенно важна для мозга, потребляющего до 20% всей продуцируемой энергии организма. Митохондрии также активно вовлечены в регуляцию клеточного гомеостаза, апоптоза, биогенеза железосерных кластеров и кальция [1, 2]. Нарушение структуры и функций митохондрий приводит к снижению синтеза АТФ, продукции активных форм кислорода (АФК) и активации систем программированной гибели клетки – апоптоза, аутофагии и некроза [3], что может вызывать снижение метаболизма клеток, их дегенерацию, накопление свободных радикалов и (за счет каскада внутриклеточных реакций с ядром) изменение активности генов [4]. Гибель клеток мозга, связанная с митохондриальными дисфункциями (МД), имеет серьезные последствия для поведенческой активности, локомоции и памяти [5]. При патологиях центральной нервной системы (ЦНС), МД могут проявляться в виде локальных поражений отдельных тканей или структур (например, зрительного нерва при наследственной оптической нейропатии Лебера [6] или улитки уха при несиндромной наследственной глухоте) либо как распространенные поражения (например, при энцефаломиопатии, кардиопатии или сложных мультисистемных синдромах) на фоне атаксии, судорог, полинейропатии, пигментной ретинопатии и моторных дисфункций [7].

Нарушение синтеза АТФ и процессов окислительного фосфорилирования может быть вызвано общей дисфункцией дыхательной цепи митохондрий или дефектами ферментативных комплексов дыхательной цепи – комплексов I (НАДН: убихинонредуктаза), II (сукцинатдегидрогеназа), III (хинол-цитохром С (cyt C) редуктаза), IV (циклооксигеназа COX), V (FoF1-АТФаза) и переносчиков электронов – убихинона (кофермент Q, CoQ) и цитохрома С [2, 8]. Дыхательная цепь кодируется уникальной комбинацией двух отдельных генетических систем – ядерного и митохондриального генома. 13 ключевых структурных полипептидов, составляющих мультимерные субъединицы комплексов дыхательной цепи и АТФ-синтазы, кодируются митохондриальной ДНК (мтДНК), а также двумя рибосомальными РНК (рРНК) и 22 транспортными РНК (тРНК), необходимыми для осуществления автохтонного синтеза белка. Около 80 остальных белков, составляющих комплексы окислительного фосфорилирования, кодируются генами ядерной ДНК (яДНК). мтДНК кодирует основной механизм синтеза белка, а также репликацию, репарацию и транскрипцию, но остается полностью зависимой от ядра в отношении снабжения ферментами и вспомогательными компонентами [9]. Таким образом, источником нарушений окислительного фосфорилирования может быть как наследуемый геном, так и цитоплазма материнской клетки [2].

МД характеризуются гетерогенной природой, проявляясь в различных возрастах и нося мультисистемный характер поражения, не всегда соответствущий генотипу пациента, что сильно осложняет диагностику и лечение [10]. Конкретные мутации мтДНК связаны со специфическими синдромами, однако одна мутация может проявляться несколькими различными фенотипами в зависимости от сегрегации мутации и уровня гетероплазмии. Например, мутация m.3243A>G впервые была описана в связи с классической митохондриальной энцефалопатией с лактоацидозом и синдромом инсультоподобных эпизодов, однако она же может приводить и к хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегии, а также к наследственной глухоте и диабету по материнской линии [10, 11].

Дефекты яДНК влияют на поддержание целостности мтДНК, сборку и структуру комплексов дыхательной цепи, а также на митохондриальную динамику. Одним из наиболее распространенных дефектов яДНК являются мутации в гене РОLG, который кодирует полимеразу мтДНК и отвечает за репликацию митохондриального генома. Мутации POLG приводят к ряду различных клинических фенотипов либо с ранним началом, например, при синдроме Альперса, либо с поздним началом, как при хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегии, миоклонической эпилепсии, миопатии, сенсорной атаксии, что связано либо с накоплением множественных делеций мтДНК, либо с истощением содержания мтДНК в отдельных нейронах [8].

МД участвуют в патогенезе различных заболеваний ЦНС, например, являясь ведущим фактором развития спорадической формы болезни Альцгеймера (БА). Снижение синтеза АТФ и окислительный стресс могут приводить к гиперпродукции β‑амилоида (Аβ), который токсичен для митохондрий, усугубляя нейродегенерацию на фоне накопления АФК [12, 13]. Болезнь Паркинсона (БП) – еще одно серьезное нейродегенеративное заболевание, при котором отмечаются МД и окислительный и нитрозативный стресс [14], а АФК, повреждающие белки и липиды клеток мозга, и реактивные формы азота (РФА) усугубляют нейроапоптоз [15]. Накопление α-синуклеида может приводить к МД путем ингибирования комплекса I дыхательной цепи, повышения уровня цитохрома С, изменения гомеостаза кальция и железа, гиперпродукции оксида азота NO и усиления митохондриального метаболизма [13, 16].

Боковой амиотрофический склероз (БАС) связан с мутациями в более чем 25 генетических локусах, среди которых наиболее часто встречаются мутации генов SOD1, TARDBP и C9ORF72 [17]. Развитие заболевания происходит в условиях повышенной функциональной нагрузки на мотонейроны, делая их уязвимыми в связи с высокой потребностью во внутриклеточном кальции, снижая экспрессию кальций-связывающих белков, глутаматных α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионатных (АМРА) рецепторов, а также ряда антиоксидантов и антиапоптотических факторов. В результате активации мотонейронов наблюдается глутаматная эксайтотоксичность, накопление внутриклеточного кальция, активация внутриклеточных протеолитических ферментов, выделение избытка свободных радикалов из митохондрий и повреждение ими микро- и астроглии, а также самих мотонейронов с их последующей дегенерацией [7, 13].

Ряд мутаций мтДНК увеличивает риск проявления расстройств аутистического спектра (РАС). Например, аутисты часто несут гетероплазматические мутации в неполиморфных участках митохондриального генома [18]. У детей с РАС в полтора раза больше несинонимичных мутаций (приводящих к замене аминокислот в кодируемом белке) и в 2.2 раза больше предполагаемых патогенных мутаций, чем у их здоровых братьев и сестер [19]. При биполярном расстройстве отмечается неэффективный энергетический гомеостаз в головном мозге, снижение митохондриального дыхания и внутриклеточного pH, изменения в митохондриальной морфологии, увеличение полиморфизма мтДНК, подавление молекул ядерной мРНК и белков, участвующих в митохондриальном дыхании, снижение жизнеспособности нейронов. Затрагивающая комплекс I дыхательной цепи мутация в транслокаторе адениновых нуклеотидов 1 может повышать риск развития биполярного расстройства за счет сложного взаимодействия между серотонином и функционированием митохондрий в структурах ЦНС [7].

Анализ биохимических и биосинтетических изменений клеток ЦНС при шизофрении демонстрирует морфологическую аберрацию митохондрий, нарушение окислительного фосфорилирования и регуляции экспрессии генов митохондриальных белков [7]. При шизофрении также уменьшено количество митохондрий в лобной коре, хвостатом ядре и коре, снижена активность звеньев дыхательной цепи в лобной (комплекс IV) и височной коре (комплексы I, III и IV), а также в базальных ганглиях (комплексы I и III) головного мозга, что демонстрирует мультисистемный характер МД [20].

Среди основных заболеваний ЦНС с МД наиболее часто встречаются БА и БП, болезнь Гентингтона (БГ), БАС, синдром Ли, РАС, биполярное аффективное расстройство и шизофрения [21]. Например, синдром Ли (подострая некротизирующая энцефаломиелопатия) представляет собой прогрессирующее неврологическое заболевание, в результате которого поражается ствол головного мозга и базальные ганглии. Первыми симптомами являются потеря двигательных навыков, мышечная гипотония с плохим удержанием головы, повторная рвота и двигательные нарушения, затем развиваются пирамидные и экстрапирамидные нарушения, нистагм, нарушения дыхания, офтальмоплегия и периферическая нейропатия, иногда наблюдается эпилепсия [22]. Заболевание генетически гетерогенное и связано с нарушением аэробного образования энергии, от дефектов пируватдегидрогеназного комплекса до нарушений окислительного фосфорилирования [23]. Биполярные расстройства – периодические аффективные нарушения, для которых характерна смена маниакальных и депрессивных эпизодов, в результате чего настроение и активность пациента нарушаются, что выражается в подъеме (мания или гипомания) или снижении (депрессия) [24]. Порядка 20% пациентов с МД имеют биполярное расстройство, а 0.38% пациентов с биполярным расстройством имеют мутации ДНК-полимеразы гамма (POLG), вызывающие МД [7].

Митохондриальные и неврологические дисфункции в моделях на грызунах

Необходимым условием разработки эффективной терапии заболеваний ЦНС с МД является понимание их патогенеза на биохимическом, клеточном и тканевом уровнях. Десятилетиями грызуны являются популярными модельными организмами для исследования патогенеза болезней ЦНС человека [13]. Например, для моделирования БА на грызунах важное значение имеет отображение патологических признаков возрастной нейродегенерации. Поэтому для изучения МД при спорадической БА широко используется линия преждевременно стареющих крыс OXYS, которые проявляют ускоренное старение мозга на фоне признаков БА – деструктивных изменений нейронов и их гибели, синаптической недостаточности, МД, гиперфосфорилирования тау-белка, повышенного накопления Аβ в мозге, а также расстройств поведения, обучения и памяти [25].

Модели мышей с усиленной экспрессией гена DYRK1A созданы для исследования эффективности действия препаратов, снижающих проявления признаков БА. Этот ген участвует в фосфорилировании белков, характерных для патогенеза БА [26]. Модель мышей Tg2576 создавалась для исследования терапевтические стратегий лечения БА [27]. У данных мышей сверхэкспрессирована мутантная форма гена АРР, и отмечается образование амилоидных бляшек в раннем возрасте, а также другие нарушения ЦНС, сопровождающие БА – возрастные нарушения пространственного обучения, рабочей и аверсивной памяти [28]. Модель мышей APP23 характеризуется 7-кратной сверхэкспрессией мутантного человеческого АРР, белка-предшественника амилоида человека [29]. У мышей развивается обширная патология Аβ уже в возрасте 6 месяцев. Амилоидные бляшки увеличиваются в размере и количестве с возрастом, накапливаясь в неокортексе и гиппокампе у 24-месячных мышей, окруженные активированной микроглией, астроцитами и дистрофическими нейритами, содержащими гиперфосфорилированный тау [30].

Генетические модели БП создавались путем модификации гена митохондриального фактора транскрипции А, продукт которого является активатором транскрипции и выполняет ряд функций в митохондриях, включая связывание с промотором мтДНК для активации митохондриальной транскрипции, обеспечение РНК-праймеров для облегчения репликации мтДНК, а также играет гистоноподобную роль, покрывая мтДНК [13]. Кроме того, для моделирования БП используют ряд нейротоксинов – 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МФТП), паракват, манеб, 6-гидроксидофамин и пестицидоаротенон [31].

Модель мышей MILON характеризуется МД и постнатальным нарушением окислительного фосфорилирования в нейронах переднего мозга. Мыши MILON были созданы для изучения эффектов мозаичного паттерна дикого типа и истощения мтДНК в нейронах переднего мозга. У них наблюдается снижение количества копий мтДНК в неокортексе, и животные умирают в течение 2–3 недель после начала заболевания на фоне дегенерации неокортекса и гиппокампа, дегенерации аксонов и глиоза [32]. У мышей MitoPark элиминирован ген TFAM, который кодируется в ядерном геноме, а его продукт транспортируется в митохондрии, где действует как ДНК-связывающий белок, необходимый для транскрипции и поддержания мтДНК у млекопитающих. Этот ген кодируется в ядерном геноме, а TFAM транспортируется в митохондрии, где действует как ДНК-связывающий белок, необходимый для транскрипции и поддержания мтДНК у млекопитающих. Он стабилизирует мтДНК, регулирует число копий мтДНК in vivo и необходим для митохондриального биогенеза. У мышей MitoPark элиминация гена проявляется в виде медленного развития БП-подобного фенотипа в возрасте 12 недель, в том числе – внутриклеточных включений в дофаминергических нейронах, дегенерации дофаминовых путей, потери стриарного дофамина, дефицита моторики и дегенерации дофаминергических нейронов черной субстанции [33].

Нейротоксин МФТП при введении мышам превращается в ион N-метил-4-фенилпиридиния МПП+, позволяя моделировать ранние стадии БП за счет токсичности для дофаминергических нейронов стриатума и подавления комплекса I дыхательной цепи, что угнетает синтез АТФ и способствует накоплению свободных радикалов и гибели клеток [31]. Пестицид ротенон вызывает гибель дофаминергических нейронов в черной субстанции, повреждение протеасомной системы, белка DJ-1 и α-синуклеина, а также брадикинезию, ригидность мышц, нарушение осанки, скованность движений, характерную для БП [34]. Ингибиторы комплекса I и другие нейротоксины, такие как паракват, манеб, 6-гидроксидофамин (который также ингибирует митохондриальный комплекс IV и моноаминоксидазу) вызывает признаки БП у людей и экспериментальных животных [35].

Для исследования РАС применяют мышей с мутацией гена DYRK1A [26]. Ген DYRK1A кодирует киназу А, которая катализирует перенос фосфатной группы от АТФ на другие субстраты. У данных мышей наблюдаются значительные нарушения в обучении и когнитивной гибкости, коммуникативных ультразвуковых вокализациях и социальных контактах, а также повышенная восприимчивость к судорогам, вызванным гипертермией [26]. Мыши Ts65Dn обладают меньшим размером мозга ввиду снижения количества клеток в переднем мозге и являются генетической моделью синдрома Дауна. У них показана коррекция обучения и памяти путем воздействия на системы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и глутамата [36].

Для исследования БГ созданы мыши с замещением HTT на мутантный ((mhtt)-knock-in) ген. У них отмечаются биоэнергетический дефицит и МД с выраженной потерей веса при устойчивом потреблении калорий, увеличением лактата в коре и базальных ганглиях, снижением активности комплексов II и III, а также аконитазы в базальных ганглиях [37]. Фармакологическое моделирование БГ на мышах производится с использованием митохондриального токсина 3-нитропропионовой кислоты (3-NPA) и проявляется в виде прогрессирующей потери средних шипиковых нейронов в стриатуме, а также атрофии коры и дегенерации других отделов мозга на поздних стадиях заболевания [35].

Мыши с нокаутным геном NDUFS4, кодирующем субъединицу S4 комплекса I, демонстрируют фенотип синдрома Ли – быстро прогрессирующие нарушения походки, затрудненное дыхание и смерть к 7-недельному возрасту. Нейропатологические признаки включают дефицит комплекса I дыхательной цепи, спонгиоз, поражения обонятельных луковиц, мозжечка и вестибулярных ядер, сопровождающиеся прогрессирующей глиальной активацией и нейровоспалением [38]. Наблюдается облегчение патогенеза хронической гипоксией (11% кислорода), в том числе – увеличение продолжительности жизни, улучшение координации движений и снижение нейровоспаления [39].

Для исследования митохондриальной энцефаломании созданы нокаутные мыши, лишенные гена RISP, кодирующего каталитическую субъединицу комплекса III – железо-серный кластерный белок Риске. Исследования течения митохондриальной энцефалопатии на данной модели подтвердило дефицит комплекса III в нейронах переднего мозга и высокий уровень окислительного стресса в оставшихся нейронах, особенно затрагивающий грушевидную кору. Для мышей при этой модели отмечалось быстрое прогрессирование заболевания с 2 мес., нарушения локомоции в ротароде и смерть к 3–3.5 мес. [40]. Еще одной моделью для исследования митохондриальной энцефалопатии стали мыши с нокаутом гена СОХ10, кодирующего вспомогательный белок, участвующий в сборке COX. Данная модель применялась для исследования уровня окислительного стресса в нейронах переднего мозга и, в отличие от мышей RISP нокаутов, плохие результаты в ротароде эти животные демонстрировали в 3 мес., доживая до 8–12 мес. (на фоне уязвимости поясной коры и окислительным стрессом в оставшихся нейронах) [40]. Табл. 1 суммирует некоторые модели МД и нарушений ЦНС на грызунах.

Таблица 1.

 Модели дисфункций ЦНС на грызунах, связанные с нарушением митохондриальных функций

Название линии Моделируемое заболевание Ген Моделируемое состояние Патологический фенотип Применение в исследованиях Источник
DYRK1A Расстройства аутистического спектра (РАС) DYRK1A мутация сдвига рамки считывания Нарушение обучения, ультразвуковых вокализаций и социальных контактов, повышение судорожной чувствительности Гаплонедостаточность по DYRK1A, дисморфология, когнитивные и неврологические Изучение механизмов, приводящих к РАС, задержке речи и фебрильным припадкам [26]
Ts65Dn Синдром Дауна Сегментарная трисомия 16 Фенотипы синдрома Дауна, включая поведенческие и когнитивные нарушения Уменьшение мозга за счет снижения числа нейронов в переднем мозге. Нарушение синаптической пластичности и нейрогенеза, моторная дисфункция и возрастная холинергическая нейродегенерация Корректирующее воздействие препаратов, исследование физиологии систем органов чувств и активности мозга при синдроме Дауна, а также генной структуры и развития патологии [36] [41]
Tg2576 Болезнь Альцгеймера (БА) АРР КМ670/671NL Синаптические и когнитивные дефекты на ранних стадиях заболевания, накопление амилоидных бляшек по мере их прогрессирования Нормальное развитие, к 11– 13 мес. когнитивные нарушения, образование многочисленных паренхиматозных бляшек, прогрессирующее ухудшение когнитивных процессов Течение БА для анализа патофизиологии и поиска новых терапевтических мишеней [27]
APP23 БА Ген APP KM670/671NL
Ген PSEN1: deltaE9 		Синаптические и когнитивные дефекты на поздних стадиях развития заболевания после начала отложения бляшек Видимое отложение бляшек формируется в возрасте 6 месяцев и особенно в 18 месяцев Разработка терапевтических стратегий для лечения БА [42]
MILON БП   Нейродегенерация вследствие нарушений в комплексе I дыхательной цепи Быстро прогрессирующая митохондриальная дегенерация и гибель клеток в гиппокампе и неокортексе с 5-го месяца, постнатальное нарушение окислительного фосфорилирования в нейронах переднего мозга, снижение уровня мтДНК с 2- и мтРНК с 4-месячного возраста Исследование роли дефицита дыхательной цепи в нейродегенерации и старении [32]
MitoPark Болезнь Паркинсона (БП)   Дефицит моторики, истощение дофамина и дегенерация компактной черной субстанции Воспроизводство ряда симптомов БП в результате отсутствия митохондриального фактора транскрипции Tfam в дофаминергических нейронах среднего мозга Исследование медленного и прогрессирующего развития БП с возраста 12 нед. [43]
NDUFS4 Синдром Ли NDUFS4 (нокаут) Патологическая картина синдрома с типичными соматическими проявлениями Отсутствует убихиноноксидоредуктаза. У мышей происходят быстро прогрессирующие нарушения походки, затрудненное дыхание и смерть к возрасту 7 нед. Изучение патофизиологических механизмов синдрома (спонгиоз обонятельной луковицы, мозжечка и вестибулярных ядер сопровождается нейровоспалением), иследование влияния хронической гипоксии для облегчения течения заболевания [38]
RISP-KO Митохондриальная энцефалопатия RISP (нокаут) Нарушение в комплексе III дыхательной цепи Отсутствие в комплексе III железосерного кластерного белка Риске, быстрое прогрессирование нейродегенерации с 2 мес., смерть в возрасте 3–3.5 мес. Исследование специфических эффектов на нейроны переднего мозга [40]
СОХ10-КО Митохондриальная энцефалопатия СОХ10 (нокаут) Нарушение в комплексе IV дыхательной цепи Отсутствие вспомогательного белка, участвующего в сборке COX. Мыши доживают до 8–12 мес. с уязвимостью поясной коры и окислительным стрессом в мозге Исследование уровня окислительного стресса в нейронах переднего мозга [40]
OXYS (крысы) БА   Ранее старение и связанная с ним нейродегенерация Преждевременное старение (ускоренная инволюция тимуса, гипертрофическая кардиомиопатия миокарда и другие) с ранним развитием катаракты (в возрасте 6 мес.) Изучение нейродегенеративных процессов, связанных со старением, в частности, роли окислительного стресса в мозге [44]

Применение рыб зебраданио как модельного организма для изучения нейробиологии митохондриальных дисфункций

Выбор адекватного модельного организма критичен для трансляционности результатов доклинических исследований [45]. Благодаря особенностям своей генетики, анатомии и физиологии, одним из основных видов для нейробиологических и фармакологических исследований (наравне с грызунами) является небольшая пресноводная костная рыба зебраданио (zebrafish, Danio rerio) [46]. Нервная система зебраданио гомологична нервной системе человека, и многие белки мозга рыб имеют сходные с человеком паттерны экспрессии, связывания и сигналинга [47]. С точки зрения генетики, зебраданио являются хорошим модельным объектом, поскольку их геном полностью секвенирован [48], гены демонстрируют высокую степень синтении среди видов позвоночных и 70% из них имеют ортологи у человека [49]. Биологическими характеристиками зебраданио, делающими их привлекательным модельным объектом, являются малые размеры тела, быстрое развитие нервной системы в онтогенезе, раннее созревание, внешнее оплодотворение, развитие эмбрионов вне материнского организма [50] и хорошо описанный спектр поведенческих реакций [48]. Существуют и практические преимущества использования зебраданио в качестве модельного организма – они экономичны в содержании и легко поддаются разведению, что обеспечивает проведение массовых экспериментов и получение большого объема экспериментальных данных [51].

В целом, функционирование митохондрий у рыб и млекопитающих сходно, что позволяет экстраполировать многие результаты экспериментов с зебраданио на человека. Самое значительно различие митохондрий рыб и человека заключается в генетической организации мтДНК и яДНК. У человека мтДНК – небольшая кольцевая структура, в то время как у рыб она содержит значительно больше генов и способна на большую генетическую изменчивость в результате дупликации генома во время эволюции костистых рыб. Таким образом, у зебраданио специфические функции могут быть разделены между двумя дублированными генами, потеряны, нарушены для одного из генов или даже дополнены, если нарушена одна из двух копий. Тем не менее, в некоторых случаях дупликация увеличивают возможность получения информации о приобретении/утрате некоторых функций генов [52]. Существующие сходства и различия необходимо учитывать при применении рыб в качестве модельных организмов для изучения патогенеза заболеваний ЦНС человека.

Зебраданио применяются для изучения различных аспектов митохондриальной физиологии, например, динамики клеточной митохондриальной сети, митохондриального жизненного цикла и изменений мтДНК [53]. Для изучения изменений митохондриальной морфологии в режиме реального времени используются трансгенные модели зебраданио, экспрессирующие митохондрио-специфичные флуоресцентные белки [54]. С целью изучения “жизненного цикла” митохондрий и их динамики в нейронах созданы трансгенные зебраданио с использованием Gal4/UAS, который позволяет экспрессировать меченые митохондрии [55]. Линии зебраданио с флуоресцентно меченными митохондриями используются для изучения митохондриального транспорта, связанного с неврологическими заболеваниями в сенсорных нейронах Рохона–Беарда, ганглиозных клетках сетчатки, моторных и дофаминергических нейронах [54]. Также оптимизирована прямая визуализация митохондрий, анализ их жизни и функции в аксонах задней боковой линии зебраданио [56].

Наконец, исследовать окислительный стресс у рыб можно путем отслеживания образования АФК окислительным флуоресцентным красителем дигидрородамином-123 (DHR-123) [57]. Разработан логометрический двухфотонный флуоресцентный зонд (Mito-MQ) для измерения уровня цистеина и гомоцистеина в митохондриях in vivo на 5-дневных личинках зебраданио [58]. Эмбрионы зебраданио позволяют оценить мтДНК на разных стадиях развития и пространственную экспрессию генов, регулирующих биогенез мтДНК и комплексов дыхательной цепи [59]. Таким образом, данные модели служат отправной точкой для проведения дальнейших исследований функционирования митохондрий в нормальном и патологическом состоянии ЦНС зебраданио.

Существует целый ряд моделей связанных с МД расстройств ЦНС на зебраданио. Например, нокдаун гена NDUFAF7 у зебраданио применен для исследования влияния экспрессии этого гена на сборку комплекса I. Нарушения в его работе обуславливают снижение внутриклеточных АФК и АТФ и коррелируют с патологической миопией. У зебраданио также зафиксирована задержка вылупления и морфологические аномалии – дефекты развития энтодермы, сердечной функции и плавательного поведения из-за мутаций в гене COXV и SURF1 (структурного компонента COX и фактора его сборки соответственно). Мутации гена COA6, чья функция заключается в регуляции пути транспорта меди, у модельных рыб провоцируют пороки развития сердца. Перечисленные мутации являются моделью классического синдрома Ли, фатального дефицита COX у детей, а также гипертрофической кардио- и миопатии [60].

Xavier – линия рыб с инактивированным геном ETFDH, который кодирует убихинон-оксидоредуктазу – электрон-транспортный флавопротеин, обеспечивающий перенос электронов с различных дегидрогеназ в дыхательную цепь. У модельных рыб инактивация гена приводит к тяжелым метаболитическим нарушениям – измененному энергетическому обмену, нарушению регуляции продукции АФК, увеличенному аэробному гликолизу, дефектам подвижности, аномальному формированию глиального паттерна, снижению ветвления моторных аксонов и числа нервно-мышечных синапсов [57]. Линия scn1Lab создана для исследования синдрома Драве – тяжелой генетической формы эпилепсии, связанной с мутациями гена SCN1A, кодирующего субъединицу натриевого канала. У рыб-мутантов наблюдается повышенная судорожная активность и ускоренный гликолиз. Снижение активности комплекса I вызвано окислительным стрессом и посттрансляционной окислительной модификацией, провоцируя судороги [61].

Линия зебраданио с нокаутом по гену PINK1 применяется для изучения БП. PINK1 кодирует митохондриальную серин/треонинкиназу, нейропротекторный белок, способствующий очищению поврежденных митохондрий посредством аутофагии. У модельных рыб наблюдаются МД и потеря дофаминергических нейронов. Данная линия использована для разработки нового класса стресс-зависимых препаратов, стимулирующих аутофагию, для предотвращения потери дофаминергических нейронов в модели зебраданио с БП [62].

Зебраданио с нокдауном гена MFN2 применяются для изучения двух наследственных нейродегенеративных заболеваний человека – аксональной периферической невропатии и доминантной атрофии зрительного нерва [63]. MFN2 кодирует митохондриальный мембранный белок митофузин-2 – трансмембранную ГТФ-азу, который участвует в слиянии митохондрий. У рыб с мутацией MFN2 отмечается незначительное изменение структуры митохондриальной сети, но значительные двигательные нарушения или отсутствие реакции на прикосновение. Выявлено генерализованное нарушение аксональной структуры первичных двигательных нейронов, сопровождающееся наличием укороченных или отсутствующих аксонов, измененным распределением ацетилхолиновых рецепторов с уменьшением количества и размеров их скоплений [64].

Зебраданио с мутацией в гене KIF5A моделируют фенотип аксональной периферической невропатии. KIF5A кодирует белок, который относится к суперсемейству белков кинезинов, они входят в состав мультисубъединичного комплекса, отвечающего за перемещение органелл по микротрубочкам. Зебраданио с мутацией KIF5A демонстрируют смертность личинок и сенсомоторный дефицит, повышенную возбудимость, периферическую полинейропатию и аксональную дегенерацию [65]. Зебраданио с мутацией гена SLC25A1 моделируют врожденный миастенический синдромом или более тяжелую комбинированную D-2- и L-2-гидроксиглутаровую ацидурию [53]. Белок SLC25A1 является переносчиком митохондриального цитрата, который опосредует обмен митохондриального цитрата/изоцитрата на цитозольный малат, участвует в биосинтезе жирных кислот и стеролов, глюконеогенезе и гликолизе, поддержании целостности хромосом и регуляции аутофагии [66]. Модель зебраданио с нокаутом двух ортологов SLC25A1 демонстрирует характерные черты миастенического синдрома – отек заднего мозга, сердца, желточного мешка и хвоста, аномальное развитие сердца со сниженным притоком крови к хвосту (при тяжелых фенотипах), измененная морфология хвоста, нарушение плавания и избегание прикосновения. Отмечается нарушение в структуре синапсов двигательных аксонов и мышечных волокон, проявляющееся в виде отростков от окончаний двигательных аксонов без полного формирования синапса [67].

Мутации в гене OPA3 у зебраданио моделируют нейроофтальмологическое заболевание человека – синдром Костеффа, характеризующееся повышенной экскрецией с мочой 3-метилглутаконовой и 3-метилглутаровой кислот, ранним началом атрофии зрительного нерва и более поздним появлением спастичности и экстрапирамидных признаков [68]. Ген кодирует белок OРА3, функция которого связана с транспортом липидов митохондрий и формированием их структуры. При моделировании мутации гена у зебраданио отмечается повышение уровня 3-метилглутаконовой кислоты. У рыб не наблюдается характерные для патогенеза потеря зрения, гиперрефлексия и спастичность, но проявляются пенетрантное поведение, напоминающее атаксию и экстрапирамидные (брадикинезия) признаки, наблюдаемые при синдроме Костеффа [69].

Нарушения комплекса пируватдегидрогеназы (PDHC) моделируются на зебраданио для исследования тяжелых заболеваний детей – врожденного молочнокислого ацидоза, задержки роста и синдрома Ли. PDHC представляет собой мультиферментный комплекс митохондриального матрикса, который катализирует необратимое превращение пирувата в ацетильную форму коэнзима А и играет центральную роль в связывании гликолиза с циклом трикарбоновых кислот и путями липогенеза [53]. Спонтанные мутации зебраданио с дефицитом PDHC демонстрирует фенотипы, сходные с человеческими, отмечаются аномалии сетчатки, дефекты синаптической передачи и светоадаптации в колбочках, преждевременная смерть, вялость, расширенные меланофоры, исчезновение пищевого поведения. При этом отмечается нормализация состояния моделей зебраданио при введении кетогенной диеты, сходной с общепринятой терапией, предложенной для детей с дефицитом PDHC [52].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Число выявленных мутаций, связанных с МД в ЦНС, продолжает расти благодаря использованию секвенирования нового поколения в диагностике неврологических заболеваний человека [70]. Забраданио сегодня активно применяются в качестве генетических и фармакологических моделей различных МД при заболеваниях ЦНС, включая БП, БА, БГ, БАС, синдром Ли и РАС. Большое количество новых генотипов и созданных линий зебраданио, новые инструменты, разработанные для анализа скорости и эффективности процессов и состояния генетического материала митохондрий у зебраданио, в сочетании с использованием систем редактирования генома, позволили прояснить роль конкретных генов, участвующих в МД и неврологических расстройствах, и их связь с болезнями человека.

Дальнейшее исследование связи МД с заболеваниями ЦНС имеет важное значение по ряду причин. Во-первых, выявление эволюционно-консервативных механизмов, ответственных за МД в мозге, позволяет лучше понять патогенез данной группы неврологических заболеваний. Моделирование данных состояний на животных и изучение процессов, сопровождающих МД на клеточном и биохимическом уровнях, позволит понять причину и последовательность патологических процессов, выявить мишени для лекарственной протекции, а также разработать препараты, направленные на предупреждение нарушений и восстановление функций митохондрий.

Другой важной задачей моделирования патофизиологии ЦНС на животных является преодоление разрыва между данными, полученными в ходе доклинических экспериментов и реальными пациентами. Как с любым другим модельным организмом, применение рыб для исследования патологий ЦНС человека имеет ряд ограничений. Одним из таких ограничений является филогенетическое: нервная система рыб в сравнении с млекопитающими устроена более просто, что может препятствовать изучению ряда сложных процессов, присущих высшим организмам [45]. Еще одна особенность возникает в связи с разошедшимися у рыб и млекопитающих эволюционными путями, в частности, с дупликацией генома, характерной для всех костных рыб [52]. Например, у зебраданио наблюдается два паралога гена белка HIF-1α (фактор 1, индуцируемый гипоксией), который синтезируется в ответ на гипоксический стресс и участвует в регуляции функционирования митохондрий. При этом их функции несколько различаются, Hif-1aa регулирует активность митохондриального комплекса II, а Hif-1ab регулирует работу комплексов I, III и IV [71]. Для МД также характерна гетерогенная природа, при которой одна мутация может проявляться разными фенотипами [72]. В данном случае дупликация генома зебраданио может привнести дополнительные вариации в фенотипические проявления при моделировании заболеваний.

Как и на любом модельном организме, на рыбах невозможно моделировать ряд патологий ЦНС человека [45]. Необходимо также учитывать особенности и ограничения, связанные с высоким уровнем нейрорегенерации у зебраданио [73]. Так, поскольку к болезням, связанным с МД, относится ряд нейродегенеративных заболеваний, при использовании зебраданио для оценки их терапии могут возникнуть сложности с различением терапевтического эффекта и базального уровня нейрорегенерации. К тому же открытым остается вопрос о том, насколько подходят для изучения нейродегенеративных заболеваний животные, у которых в естественной среде они не наблюдаются. Поэтому для глубокого понимания этиологии патологий ЦНС и разработки лечения необходимы комплексные исследования, использующие несколько модельных организмов и формирующие значительную базу экспериментальных данных.

Дальнейшие исследования МД в ЦНС могут быть ориентированы на несколько различных аспектов – уточнение роли митохондрий в реализации функций клеток мозга, изучение механизма МД при различных заболеваниях ЦНС на моделях зебраданио, разработка и доклинические испытания новых терапевтических средств для коррекции патологических состояний, а также оценка роли микроглии и астроцитов при МД в мозге. Для определения роли митохондрий в функционировании ЦНС необходимо отслеживание изменений в энергетическом балансе клеток, метаболизме и связанных с этим генных и эпигенных факторов. Также необходимо и более глубокое изучение самих МД в мозге. Так, активно исследуются нарушения окислительного фосфорилирования, изменения в структурных компонентах митохондрий (внутренней и внешней мембранах, матриксе), генетические нарушения со стороны мтДНК или яДНК и их взаимодействие, а также связь патологических изменений морфологии митохондрий с нарушением функций нервных клеток.

Также важно исследовать роль МД в патогенезе заболеваний ЦНС, связанных со старением (БП, БА, БАС и другие), для чего необходимо моделирование этих заболеваний in vivo. С учетом активных исследований в данном направлении можно в скором времени ожидать получение более полной картины патогенеза многих заболеваний и переход к формированию методик их профилактики и лечения, в том числе препаратов, генной терапии или других методов, направленных на восстановление функции митохондрий. Наконец, существует ряд заболеваний ЦНС человека, которые еще не были смоделированы на зебраданио, и поэтому создание новых генетических и фармакологических моделей МД для изучения механизмов заболеваний ЦНС также необходимо (табл. 2). Понимание биоэнергетических и биосинтетических процессов, происходящих в митохондриях как в норме, так и при различных патологиях, является необходимым условием для поиска мишеней терапевтического воздействия. Модели МД на зебраданио подобраны не для всех заболеваний, и поэтому создание на рыбах новых моделей является одним из критичных направлений исследований патогенеза широкого спектра болезней ЦНС.

Таблица 2.

Некоторые открытые вопросы в области исследований митохондриальных дисфункций

Открытые вопросы
 • Гетерогенная природа митохондриальных дисфункций (МД) значительно осложняет диагностику заболеваний. Какие новые подходы диагностики можно разработать и какие дополнительные маркеры использовать?
 • Одна и та же мутация мтДНК может вызвать разные фенотипические проявления МД. Как можно преодолеть эту проблему при создании экспериментальных генетических моделей?
 • Каков механизм взаимосвязи между МД и развитием болезни Альцгеймера (БА)?
 • В 95% случаев встречается спорадическая форма БА, однако на зебраданио разработаны в основном генетические модели БА. Можно ли создать негенетическую модель БА для изучения роли МД при развитии болезни?
 • Можно ли создать фармакологические модели МД на зебраданио на основе мышиных моделей, например, с помощью ингибиторов комплекса I?
 • Насколько в целом животные, у которых в естественных условиях не встречается нейродегенерация, подходят для изучения данных заболеваний, в особенности зебраданио, у которых также наблюдается высокий уровень нейрорегенерации?
 • Показано, что гипоксия способствует улучшению состояния генетической мышиной модели синдрома Ли [74]. Будет ли распространяться подобный эффект на другие МД? Может ли гипоксия рассматриваться в качестве терапевтической стратегии, учитывая ее самостоятельный негативный эффект?
 • Какова взаимосвязь между лизосомальной и МД при БП [75]?
 • Известно, что расстройства аутистического спектра (РАС) имеют очень разнообразный патогенез, но описаны только некоторые механизмы взаимосвязи РАС и окислительного стресса [76]. Какие дополнительные механизмы связи между РАС и МД существуют?
 • Известно, что на развитие некоторых болезней (например, БА) влияет образ жизни [76]. Вносит ли образ жизни значимый вклад в развитие других болезней, ассоциированных с МД?
 • Может ли изменение образа жизни рассматриваться в качестве терапевтической стратегии для таких заболеваний?
 • Можно ли подобрать универсальную терапевтическую мишень, воздействие на которую хотя бы частично облегчит протекание заболеваний, связанных с митохондриальными дисфункциями?
 • Предполагается, что МД тесно связана с воспалительным процессом в патогенезе РАС [78]. Может ли использование противовоспалительных агентов рассматриваться в качестве терапевтической стратегии в данном случае? Может ли использоваться такая стратегия в случае других заболеваний, связанных с МД?
 • Каков вклад МД глии (микроглии и астроцитов) в патогенез заболеваний ЦНС?

Список литературы

  1. Murali Mahadevan H, Hashemiaghdam A, Ashrafi G, Harbauer AB (2021) Mitochondria in Neuronal Health: From Energy Metabolism to Parkinson’s Disease. Adv Biol 5(9): e2100663. https://doi.org/10.1002/adbi.202100663

  2. Физиология человека с основами патофизиологии (2019) в 2 т. Т 1 под ред РФ Шмидта, Ф Ланга, М Хекманна; пер с нем под ред МА Каменской. М. Лаборатория знаний. [Human physiology with the basics of pathophysiology (2019) in 2 vol. Vol 1 eds RF Schmidt, F Lang, M Heckmann; translation from German edited by MA Kamenskaya. M. Knowledge Laboratory. (In Russ)].

  3. Johnson, J, Mercado-Ayon E, Mercado-Ayon Y, Dong YN, Halawani S, Ngaba L, Lynch DR (2021) Mitochondrial dysfunction in the development and progression of neurodegenerative diseases. Arch Biochem Biophys 702: 108698. https://doi.org/10.1016/j.abb.2020.108698

  4. Knedlik T, Giacomello M (2022) Mitochondria and Central Nervous System Disorders. Biomolecules 12(10): 1414. https://doi.org/10.3390/biom12101414

  5. Finsterer J (2012) Cognitive dysfunction in mitochondrial disorders. Acta Neurol Scand 126(1): 1–11. https://doi.org/10.1111/j.1600-0404.2012.01649.x

  6. 9C40.8 — наследственная оптическая нейропатия 2023 https://mkb11.online/107396

  7. Socolik O, Prozorova G (2022) Analysis of significance of mitochondrial dysfunction in the pathogenesis of diseases of the central nervous system. Neurosci Res Notes 5 (3): 1–10. https://doi.org/10.31117/neuroscirn.v5i3.151

  8. Lax NZ, Gorman GS, Turnbull DM (2017) Review: Central nervous system involvement in mitochondrial disease. Neuropathol Appl Neurobiol 43(2): 102–118. https://doi.org/10.1111/nan.12333

  9. DiMauro S, Schon EA (2003) Mitochondrial respiratory-chain diseases. New Eng J Med 348(26): 2656–2668. https://doi.org/10.1056/NEJMra022567

  10. Klopstock T, Priglinger C, Yilmaz A, Kornblum C, Distelmaier F, Prokisch H (2021) Mitochondrial Disorders. Deutsches Arzteblatt Intl 118(44): 741–748. https://doi.org/10.3238/arztebl.m2021.0251

  11. Li D, Liang C, Zhang T, Marley JL., Zou W, Lian M, Ji D (2022) Pathogenic mitochondrial DNA 3243A>G mutation: From genetics to phenotype. Front Gen 13: 951185. https://doi.org/10.3389/fgene.2022.951185

  12. Зарипов С, Маматов Ж, Касимов А, Мамурова М (2023) Нарушение функции митохондрий при нейродегенеративных заболеваниях (литературный обзор). Евраз журн академ исследован 3(6 Part 3): 169–177. [Zaripov S, Mamatov Zh, Kasimov A, Mamurova M (2023) Mitochondrial dysfunction in neurodegenerative diseases (literature review). Euras J Acad Res 3(6 Part 3): 169–177. (In Russ)]. https://in-academy.uz/index.php/ejar/article/view/18388

  13. Johri A, Beal MF (2012) Mitochondrial dysfunction in neurodegenerative diseases. J Pharm Exper Ther 342(3): 619–630. https://doi.org/10.1124/jpet.112.192138

  14. Du T, Wang L, Liu W, Zhu G, Chen Y, Zhang J (2021) Biomarkers and the Role of α-Synuclein in Parkinson’s Disease. Front Aging Neurosci 13: 645996. https://doi.org/10.3389/fnagi.2021.645996

  15. Zhou C, Huang Y, Przedborski S (2008) Oxidative stress in Parkinson’s disease: a mechanism of pathogenic and therapeutic significance. Ann N Y Acad Sci 1147: 93–104. https://doi.org/10.1196/annals.1427.023

  16. Víctor VM, Espulgues JV, Hernández-Mijares A, Rocha M (2009) Oxidative stress and mitochondrial dysfunction in sepsis: a potential therapy with mitochondria-targeted antioxidants. Infectious Disord Drug Targets 9(4): 376–389. https://doi.org/10.2174/187152609788922519

  17. Maurel C, Dangoumau A, Marouillat S, Brulard C, Chami A, Hergesheimer R, Corcia P, Blasco H, Andres CR, Vourc’h P (2018) Causative Genes in Amyotrophic Lateral Sclerosis and Protein Degradation Pathways: a Link to Neurodegeneration. Mol Neurobiol 55(8): 6480–6499. https://doi.org/10.1007/s12035-017-0856-0

  18. Rose S, Niyazov DM, Rossignol DA, Goldenthal M, Kahler SG, Frye RE (2018) Clinical and Molecular Characteristics of Mitochondrial Dysfunction in Autism Spectrum Disorder. Mol Diagn Ther 22(5): 571–593. https://doi.org/10.1007/s40291-018-0352-x

  19. Frye RE (2020) Mitochondrial Dysfunction in Autism Spectrum Disorder: Unique Abnormalities and Targeted Treatments. Sem Ped Neurol 35: 100829. https://doi.org/10.1016/j.spen.2020.100829

  20. Roberts RC (2021) Mitochondrial dysfunction in schizophrenia: With a focus on postmortem studies. Mitochondrion 56: 91–101. https://doi.org/10.1016/j.mito.2020.11.009

  21. Международная классификация болезней 11-го пересмотра (МКБ-11). https://mkb11.online/

  22. МКБ-11 5C53.24 — Синдром Ли https://mkb11.online/104842

  23. Rahman S (2023) Leigh syndrome. Handbook Clin Neurol 194: 43–63. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-821751-1.00015-4

  24. 6А6 Биполярное и сходные расстройства. https://mkb11.online/105462

  25. Ashleigh T, Swerdlow RH, Beal MF (2023) The role of mitochondrial dysfunction in Alzheimer’s disease pathogenesis. Alzheimer’s Dement 19(1): 333–342. https://doi.org/10.1002/alz.12683

  26. Raveau M, Shimohata A, Amano K, Miyamoto H, Yamakawa K (2018) DYRK1A-haploinsufficiency in mice causes autistic-like features and febrile seizures. Neurobiol Dis 110: 180–191. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2017.12.003

  27. RESEARCH MODELS Tg2576. AlzForum Foundation Inc. https://www.alzforum.org/research-models/tg2576

  28. LaFerla FM, Green KN (2012) Animal models of Alzheimer disease. Cold Spring Harbor Persp Med 2(11): a006320. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a006320

  29. Van Dam D, Vloeberghs E, Abramowski D, Staufenbiel M, De Deyn PP (2005) APP23 mice as a model of Alzheimer’s disease: an example of a transgenic approach to modeling a CNS disorder. CNS Spectrums 10(3): 207–222. https://doi.org/10.1017/s1092852900010051

  30. RESEARCH MODELS APP23. AlzForum Foundation Inc. https://www.alzforum.org/research-models/app23

  31. Куликова OИ, Федорова ТН, Орлова ВС (2019) Моделирование болезни Паркинсона с помощью экзогенных нейротоксинов (обзор литературы). Токсикол вестн 2(155): 9–15. [Kulikova OI, Fedorova TN, Orlova VS (2019) Modeling of Parkinson’s disease using ekzogennyh nejrotoksinov (obzor literature). Toksikol Vestn 2(155): 9–15. (In Russ)]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:182374837

  32. Sörensen L, Ekstrand M, Silva JP, Lindqvist E, Xu B, Rustin P, Olson L, Larsson NG (2001) Late-onset corticohippocampal neurodepletion attributable to catastrophic failure of oxidative phosphorylation in MILON mice. J Neurosci 21(20): 8082–8090. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.21-20-08082.2001

  33. Galter D, Pernold K, Yoshitake T, Lindqvist E, Hoffer B, Kehr J, Larsson NG, Olson L (2010) MitoPark mice mirror the slow progression of key symptoms and L-DOPA response in Parkinson’s disease. Genes Brain Behav 9(2): 173–181. https://doi.org/10.1111/j.1601-183X.2009.00542.x

  34. Innos J, Hickey MA (2021) Using Rotenone to Model Parkinson’s Disease in Mice: A Review of the Role of Pharmacokinetics. Chem Res Toxicol 34(5): 1223–1239. https://doi.org/10.1021/acs.chemrestox.0c00522

  35. Ставровская АВ, Воронков ДН, Ольшанский АС, Гущина АС, Ямщикова НГ (2021) Взаимосвязь локализации повреждений дофаминовой иннервации стриатума и их поведенческих проявлений на 6-гидроксидофамин-индуцированной модели паркинсонизма у крыс. Анналы клин экспер неврол 15(2): 42–49. [Stavrovskaya AV, Voronkov DN, Olshansky AS, Gushchina AS, Yamshikova NG (2021) The relationship between the location of a lesion in the striatal dopaminergic innervation and its behavioral manifestation in a 6-hydroxydopamine-induced model of Parkinson’s disease in rats. Ann Clin Experim Neurol 15(2): 42–49. (In Russ)]. https://doi.org/10.25692/ACEN.2021.2.6

  36. Scott-McKean JJ, Chang B, Hurd RE, Nusinowitz S, Schmidt C, Davisson MT, Costa AC (2010) The mouse model of Down syndrome Ts65Dn presents visual deficits as assessed by pattern visual evoked potentials. Invest Ophthalmol Vis Sci 51(6): 3300–3308. https://doi.org/10.1167/iovs.09-4465

  37. Browne SE, Ferrante RJ, Beal MF (1999) Oxidative stress in Huntington’s disease. Brain Pathol 9(1): 147–163. https://doi.org/10.1111/j.1750-3639.1999.tb00216.x

  38. Grillo AS, Bitto A, Kaeberlein M (2021) The NDUFS4 Knockout Mouse: A Dual Threat Model of Childhood Mitochondrial Disease and Normative Aging. Methods Mol Biol 2277: 143–155. https://doi.org/10.1007/978-1-0716-1270-5_10

  39. Ferrari M, Jain IH, Goldberger O, Rezoagli E, Thoonen R, Cheng KH, Sosnovik DE, Scherrer-Crosbie M, Mootha VK, Zapol WM (2017) Hypoxia treatment reverses neurodegenerative disease in a mouse model of Leigh syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A 114(21): E4241–E4250. https://doi.org/10.1073/pnas.1621511114

  40. Anwar MR, Saldana-Caboverde A, Garcia S, Diaz F (2018) The Organization of Mitochondrial Supercomplexes is Modulated by Oxidative Stress In Vivo in Mouse Models of Mitochondrial Encephalopathy. Int J Mol Sci 19(6): 1582. https://doi.org/10.3390/ijms19061582

  41. Research models Ts65Dn. AlzForum Foundation Inc. https://www.alzforum.org/research-models/ts65dn

  42. Research models APP23 x PS1-R278I. AlzForum Foundation Inc. https://www.alzforum.org/research-models/app23-x-ps1-r278i

  43. Ekstrand MI, Galter D (2009) The MitoPark Mouse – an animal model of Parkinson’s disease with impaired respiratory chain function in dopamine neurons. Parkinson Relat Disords 15 Suppl 3: S185–S188. https://doi.org/10.1016/S1353-8020(09)70811-9

  44. Kolosova NG, Stefanova NA, Korbolina EE, Fursova AZh, Kozhevnikova OS (2014) A genetic model of premature aging and age-related diseases. Adv Gerontol 4: 294–298. https://doi.org/10.1134/S2079057014040146

  45. Макарова МН, Матичин АА, Матичина АА, Макаров ВГ (2022) Принципы выбора животных для научных исследований. Сообщение 1. Выбор модельных организмов на основании филогенетических связей. Лаб животные для научн исследов 2: 58–70. [Makarova MN, Matichin AА, Maticina AA, Makarov VG (2022) Animal choice strategy for research. Report 1: animal choice based on phylogenic relationships. Lab Animals for Sci 2: 58–70. (In Russ)]. https://doi.org/10.29296/2618723X-2022-02-07

  46. de Abreu MS, Demin KA, Kotova MM, Mirzaei F, Shariff S, Kantawala B, Zakharchenko KV, Kolesnikova TO, Dilbaryan K, Grigoryan A, Yenkoyan KB, Kalueff AV (2023) Developing Novel Experimental Models of m-TORopathic Epilepsy and Related Neuropathologies: Translational Insights from Zebrafish. Int J Mol Sci 24(2): 1530. https://doi.org/10.3390/ijms24021530

  47. Panula P, Chen YC, Priyadarshini M, Kudo H, Semenova S, Sundvik M, Sallinen V (2010) The comparative neuroanatomy and neurochemistry of zebrafish CNS systems of relevance to human neuropsychiatric diseases. Neurobiol Dis 40(1): 46–57. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2010.05.010

  48. Калуев АВ (2022) Принципы моделирования заболеваний мозга и их терапии на зебраданио (zebrafish). Обзоры клин фармакол и лекарств терапии 20(2): 119–122. [Kalueff AV (2022) Principles of modeling brain diseases and their therapy based on zebrafish studies. Rev Clin Pharmacol Drug Therapy 20(2): 119–122. (In Russ)]. https://doi.org/10.17816/RCF202119-122

  49. Howe K, Clark MD, Torroja CF, Torrance J, Berthelot C, Muffato M, Collins JE, Humphray S, McLaren K, Matthews L, McLaren S, Sealy I, Caccamo M, Churcher C, Scott C, Barrett JC, Koch R, Rauch GJ, White S, Chow W, Stemple DL (2013) The zebrafish reference genome sequence and its relationship to the human genome. Nature 496(7446): 498–503. https://doi.org/10.1038/nature12111

  50. Кротова НА, Лакстыгал АМ, Таранов АС, Ильин НП, Бытов МВ, Волгин АД, Амстиславская ТГ, Демин КА, Калуев АВ (2019) Зебраданио (zebrafish) как новая перспективная модель в трансляционной нейробиологии. Рос физиол журн им ИМ Сеченова 105: 1417–1435. [Krotova NA, Lakstygal AM, Taranov AS, Ilyin NP, Bytov MV, Volgin AD, Amstislavskaya TG, Demin KA, Kalueff AV (2019) Zebrafish as a new promising model in translational neuroscience. Russ J Physiol 105: 1417–1435. (In Russ)]. https://doi.org/10.1134/S0869813919110062

  51. Wang J, Cao H (2021) Zebrafish and Medaka: Important Animal Models for Human Neurodegenerative Diseases. Int J Mol Sci 22(19): 10766. https://doi.org/10.3390/ijms221910766

  52. Taylor JS, Braasch I, Frickey T, Meyer A, Van de Peer Y (2003) Genome duplication, a trait shared by 22000 species of ray-finned fish. Genome Res 13(3): 382–390. https://doi.org/10.1101/gr.640303

  53. Fichi G, Naef V, Barca A, Longo G, Fronte B, Verri T, Santorelli FM, Marchese M, Petruzzella V (2019) Fishing in the Cell Powerhouse: Zebrafish as A Tool for Exploration of Mitochondrial Defects Affecting the Nervous System. Int J Mol Sci 20(10): 2409. https://doi.org/10.3390/ijms20102409

  54. Drerup CM, Herbert AL, Monk KR, Nechiporuk AV (2017) Regulation of mitochondria-dynactin interaction and mitochondrial retrograde transport in axons. eLife 6: e22234. https://doi.org/10.7554/eLife.22234

  55. Halpern ME, Rhee J, Goll MG, Akitake CM, Parsons M, Leach SD (2008) Gal4/UAS transgenic tools and their application to zebrafish. Zebrafish 5(2): 97–110. https://doi.org/10.1089/zeb.2008.0530

  56. Mandal A, Pinter K, Drerup CM (2018) Analyzing Neuronal Mitochondria in vivo Using Fluorescent Reporters in Zebrafish. Front Cell Dev Biol 6: 144. https://doi.org/10.3389/fcell.2018.00144

  57. Song Y, Selak MA, Watson CT, Coutts C, Scherer PC, Panzer JA, Gibbs S, Scott MO, Willer G, Gregg RG, Ali DW, Bennett MJ, Balice-Gordon RJ (2009) Mechanisms underlying metabolic and neural defects in zebrafish and human multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MADD). PloS One 4(12): e8329. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0008329

  58. Yue P, Yang X, Ning P, Xi X, Yu H, Feng Y, Shao R, Meng X (2018) A mitochondria-targeted ratiometric two-photon fluorescent probe for detecting intracellular cysteine and homocysteine. Talanta 178: 24–30. https://doi.org/10.1016/j.talanta.2017.08.085

  59. Artuso L, Romano A, Verri T, Domenichini A, Argenton F, Santorelli FM, Petruzzella V. (2012) Mitochondrial DNA metabolism in early development of zebrafish (Danio rerio). Biochim Biophys Acta 1817(7): 1002–1011. https://doi.org/10.1016/j.bbabio.2012.03.019

  60. Zurita Rendón O, Silva Neiva L, Sasarman F, Shoubridge EA (2014) The arginine methyltransferase NDUFAF7 is essential for complex I assembly and early vertebrate embryogenesis. Hum Mol Gen 23(19): 5159–5170. https://doi.org/10.1093/hmg/ddu239

  61. Kumar MG, Rowley S, Fulton R, Dinday MT, Baraban SC, Patel M (2016) Altered Glycolysis and Mitochondrial Respiration in a Zebrafish Model of Dravet Syndrome. eNeuro 3(2): ENEURO 0008-16.2016. https://doi.org/10.1523/ENEURO.0008-16.2016

  62. Flinn LJ, Keatinge M, Bretaud S, Mortiboys H, Matsui H, De Felice E, Woodroof HI, Brown L, McTighe A, Soellner R, Allen CE, Heath PR, Milo M, Muqit MM, Reichert AS, Köster RW, Ingham PW, Bandmann O (2013) TigarB causes mitochondrial dysfunction and neuronal loss in PINK1 deficiency. Ann Neurol 74(6): 837–847. https://doi.org/10.1002/ana.23999

  63. Ye C, Chen P, Xu B, Jin Y, Pan Y, Wu T, Du Y, Mao J, Wu R (2023) Abnormal expression of fission and fusion genes and the morphology of mitochondria in eutopic and ectopic endometrium. Eur J Med Res 28(1): 209. https://doi.org/10.1186/s40001-023-01180-w

  64. Vettori A, Bergamin G, Moro E, Vazza G, Polo G, Tiso N, Argenton F, Mostacciuolo ML (2011) Developmental defects and neuromuscular alterations due to mitofusin 2 gene (MFN2) silencing in zebrafish: a new model for Charcot-Marie-Tooth type 2A neuropathy. Neuromusc Disords 21(1): 58–67. https://doi.org/10.1016/j.nmd.2010.09.002

  65. Campbell PD, Shen K, Sapio MR, Glenn TD, Talbot WS, Marlow FL (2014) Unique function of Kinesin Kif5A in localization of mitochondria in axons. J Neurosci 34(44): 14717–14732. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2770-14.2014

  66. Kasprzyk-Pawelec A, Tan M, Phua YL, Rahhal R, McIntosh A, Fernandez H, Girgis M, Cheema A, Jiang L, Kroemer LF, Popratiloff A, Clarkson C, Kirmsa BM, Pearson GW, Glasgow E, Albanese C, Vockley J, Avantaggiati ML (2023) Loss of the mitochondrial citrate carrier, Slc25a1/CIC disrupts embryogenesis via 2-Hydroxyglutarate. bioRxiv 2023.07.18. 549409. https://doi.org/10.1101/2023.07.18.549409

  67. Chaouch A, Porcelli V, Cox D, Edvardson S, Scarcia P, De Grassi A, Pierri CL, Cossins J, Laval SH, Griffin H, Müller JS, Evangelista T, Töpf A, Abicht A, Huebner A, von der Hagen M, Bushby K, Straub V, Horvath R, Elpeleg O, Lochmüller H (2014) Mutations in the Mitochondrial Citrate Carrier SLC25A1 are Associated with Impaired Neuromuscular Transmission. J Neuromusc Dis 1(1): 75–90. https://doi.org/10.3233/JND-140021

  68. Yahalom G, Anikster Y, Huna-Baron R, Hoffmann C, Blumkin L, Lev D, Tsabari R, Nitsan Z, Lerman SF, Ben-Zeev B, Pode-Shakked B, Sofer S, Schweiger A, Lerman-Sagie T, Hassin-Baer S (2014) Costeff syndrome: clinical features and natural history. J Neurol 261(12): 2275–2282. https://doi.org/10.1007/s00415-014-7481-x

  69. Pei W, Kratz LE, Bernardini I, Sood R, Yokogawa T, Dorward H, Ciccone C, Kelley RI, Anikster Y, Burgess HA, Huizing M, Feldman B (2010) A model of Costeff Syndrome reveals metabolic and protective functions of mitochondrial OPA3. Development 137(15): 2587–2596. https://doi.org/10.1242/dev.043745

  70. Кожанова ТВ (2023) Возможности и достижения использования массового параллельного секвенирования в диагностике наследственных заболеваний с поражением нервной системы. Эпилепсия и пароксизмальн состояния 15(1): 44–52. [Kozhanova TV (2023) Opportunities and achievements of using massive parallel sequencing in the diagnosis of neurodevelopmental diseases. Epilepsy and Paroxysmal Conditions 15(1): 44–52. (In Russ)]. https://doi.org/10.17749/2077-8333/epi.par.con.2023.127

  71. Chen J, Guan L, Zou M, He S, Li D, Chi W (2020) Specific cyprinid HIF isoforms contribute to cellular mitochondrial regulation. Sci Rep 10(1): 17246. https://doi.org/10.1038/s41598-020-74210-w

  72. Di Donato S (2009) Multisystem manifestations of mitochondrial disorders. J Neurol 256(5): 693–710. https://doi.org/10.1007/s00415-009-5028-3

  73. Schmidt R, Strähle U, Scholpp S (2013) Neurogenesis in zebrafish – from embryo to adult. Neural Dev 8: 3. https://doi.org/10.1186/1749-8104-8-3

  74. Jain IH, Zazzeron L, Goli R, Alexa K, Schatzman-Bone S, Dhillon H, Goldberger O, Peng J, Shalem O, Sanjana NE, Zhang F, Goessling W, Zapol WM, Mootha VK (2016) Hypoxia as a therapy for mitochondrial disease. Science 352(6281): 54–61. https://doi.org/10.1126/science.aad9642

  75. Matsui H, Ito J, Matsui N, Uechi T, Onodera O, Kakita A (2021) Cytosolic dsDNA of mitochondrial origin induces cytotoxicity and neurodegeneration in cellular and zebrafish models of Parkinson’s disease. Nat Commun 12(1): 3101. https://doi.org/10.1038/s41467-021-23452-x

  76. Hu T, Dong Y, He C, Zhao M, He Q (2020) The Gut Microbiota and Oxidative Stress in Autism Spectrum Disorders (ASD). Oxid Med Cell Longev 2020: 8396708. https://doi.org/10.1155/2020/8396708

  77. Armstrong R (2019) Risk factors for Alzheimer’s disease. Folia Neuropathol 57(2): 87–105. https://doi.org/10.5114/fn.2019.85929

  78. Gevezova M, Sarafian V, Anderson G, Maes M (2020) Inflammation and Mitochondrial Dysfunction in Autism Spectrum Disorder. CNS Neurol Disords Drug Targets 19(5): 320–333. https://doi.org/10.2174/1871527319666200628015039

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал