1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова
  4. T. 109, № 12, 2023

Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова, 2023, T. 109, № 12, стр. 1832-1846

Роль калиевых каналов в регуляции транспортной функции лимфатических узлов крыс при сепсисе

Г. И. Лобов *

Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН
Санкт-Петербург, Россия

* E-mail: lobovgi@infran.ru

Поступила в редакцию 01.10.2023
После доработки 18.10.2023
Принята к публикации 19.10.2023

Аннотация

Лимфа, образующаяся в тканях, обязательно проходит через лимфатические узлы (ЛУ), которые не только выполняют иммунную функцию, но и принимают участие в лимфотоке посредством ритмических высокоамплитудных сокращений. При воспалении в ЛУ экспрессируются несколько ферментов, продуцирующих сигнальные молекулы, обладающие релаксирующим эффектом. В данном исследовании изучалась роль KATP- и BКCa-каналов в сепсис-индуцированном ремоделировании ЛУ. У крыс вызывали сепсис посредством операции лигирования-пункции слепой кишки. Через 12 и 24 ч извлекали брыжеечные ЛУ и исследовали их сократительную активность в миографе. KATP-каналы активировали пинацидилом и блокировали глибенкламидом. BКCa-каналы активировали NS 1619 и блокировали тетраэтиламмонием (ТЭА). Оценивали силу тонического сокращения ЛУ в условиях применения активаторов и блокаторов К+-каналов и ингибиторов индуцибельной NO-синтазы и растворимой гуанилатциклазы. ЛУ крыс с сепсисом имели низкий уровень тонуса при стандартном натяжении. Активатор KATP-каналов – пинацидил приводил к большей релаксации ЛУ крыс с сепсисом по сравнению с контрольной группой, а ингибитор – глибенкламид, вызывал сократительную реакцию. Пинацидил на фоне глибенкламида не приводил к достоверным изменениям тонуса ЛУ. Применение активатора BKCa-каналов приводило к расслаблению ЛУ, в ЛУ септических крыс эффект был более выраженным. ТЭА приводил к повышению тонуса ЛУ, ЛУ септических крыс реагировали на применение ТЭА бóльшим сокращением. Мы пришли к заключению, что NO, продуцируемый экспрессированной iNOS, у животных с сепсисом прямо или опосредованно активирует в ЛУ KATP- и BКCa-каналы гладкомышечных клеток капсулы. Блокатор КАТР-каналов глибенкламид приводил к повышению тонуса ЛУ во всех группах крыс, при этом прирост тонуса в ЛУ крыс с сепсисом был достоверно большим по сравнению с ЛУ крыс контрольной группы. Применение селективного активатора BKCa-каналов NS 1619 сопровождалось выраженной релаксацией ЛУ. В перспективе КАТР- и BKCa-каналы гладкомышечных клеток капсулы ЛУ могут явиться потенциальной мишенью для терапевтического воздействия с целью коррекции иммунного ответа посредством замедления или ускорения потока лимфы через ЛУ.

Ключевые слова: лимфатический узел, гладкомышечная клетка, сепсис, индуцибельная NO-синтаза, оксид азота, KATP- и BКCa-канал

Список литературы

  1. Roe K (2021) An inflammation classification system using cytokine parameters. Scand J Immunol 93(2): e12970. https://doi.org/10.1111/sji.12970

  2. Schmid-Schönbein GW (2006) Analysis of inflammation. Annu Rev Biomed Eng 8: 93–131. https://doi.org/10.1146/annurev.bioeng.8.061505.095708

  3. Yeung YT, Aziz F, Guerrero-Castilla A, Arguelles S (2018) Signaling Pathways in Inflammation and Anti-inflammatory Therapies. Curr Pharm Des 24(14): 1449–1484. https://doi.org/10.2174/1381612824666180327165604

  4. Robinson N, Ganesan R, Hegedűs C, Kovács K, Kufer TA, Virág L (2019) Programmed necrotic cell death of macrophages: Focus on pyroptosis, necroptosis, and parthanatos. Redox Biol 26: 101239. https://doi.org/10.1016/j.redox.2019.101239

  5. Лобов ГИ (2023) Иммунная функция лимфатической системы. Успехи физиол наук 54(3): 3–24 [Lobov GI (2023) Immune function of the lymphatic system. Advanc Physiol Sci 54(3): 3–24. (In Russ)]. https://doi.org/10.31857/S0301179823030049

  6. Kesler CT, Liao S, Munn LL, Padera TP (2013) Lymphatic vessels in health and disease. Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med 5(1): 111–124. https://doi.org/10.1002/wsbm.1201

  7. Thierry GR, Gentek R, Bajenoff M (2019) Remodeling of reactive lymph nodes: Dynamics of stromal cells and underlying chemokine signaling. Immunol Rev 289(1): 42–61. https://doi.org/10.1111/imr.12750

  8. Chang JE, Turley SJ (2015) Stromal infrastructure of the lymph node and coordination of immunity. Trends Immunol 36(1): 30–39. https://doi.org/10.1016/j.it.2014.11.003

  9. Lobov GI, Pan’kova MN, Abdreshov SN (2015) Transport function of the lymph nodes in young and old animals. Adv Gerontol 28(4): 681–686.

  10. Ikomi F, Kousai A, Ono N, Ohhashi T (2002) Electrical stimulation-induced alpha1- and alpha2-adrenoceptors-mediated contractions of isolated canine lymph nodes. Auton Neurosci 96(2): 85–92. https://doi.org/10.1016/s1566-0702(01)00363-0

  11. Lobov GI, Pan’kova MN (2011) Mechanical properties of lymph node capsule. Bull Exp Biol Med 151(1): 5. https://doi.org/10.1007/s10517

  12. Pastukhova IA (1986) Myocytes of the inguinal lymph nodes. Arkh Anat Gistol Embriol 90(6): 32–37.

  13. Lobov GI (2021) Role of Endogenous Hydrogen Sulfide in Relaxation of the Lymph Node Capsule in LPS induced Inflammation. J Evol Biochem Physiol 57(6): 1363–1372. https://doi.org/10.1134/S0022093021060156

  14. Lobov GI (2022) Contractile Function of the Capsule of the Bovine Mesenteric Lymph Nodes at the Early Stage of Inflammation. J Evol Biochem Physiol 58(6): 2109–2123. https://doi.org/10.1134/S0022093022060370

  15. Gao Y, Yang Y, Guan Q, Pang X, Zhang H, Zeng D (2010) IL-1beta modulate the Ca2+-activated big-conductance K channels (BK) via reactive oxygen species in cultured rat aorta smooth muscle cells. Mol Cell Biochem 338(1–2): 59–68. https://doi.org/10.1007/s11010-009-0338-4

  16. Wu K, Zhao L, Wang Y, Liu P, Cheng S, Yang X, Wang Y, Zhu Y (2023) Mechanism of large-conductance calcium-activated potassium channel involved in inflammatory response in sepsis. Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue 35(5): 469–475. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn121430-20220314-00240

  17. Chen SJ, Wu CC, Yang SN, Lin CI, Yen MH (2000) Abnormal activation of K+ channels in aortic smooth muscle of rats with endotoxic shock: electrophysiological and functional evidence. Br J Pharmacol 131(2): 213–222. https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0703564

  18. Cotton KD, Hollywood MA, McHale NG, Thornbury KD (1997) Outward currents in smooth muscle cells isolated from sheep mesenteric lymphatics. J Physiol 503 (Pt 1): 1–11. https://doi.org/10.1111/j.1469-7793.1997.001bi.x

  19. von der Weid PY, Rehal S, Dyrda P, Lee S, Mathias R, Rahman M, Roizes S, Imtiaz MS (2012) Mechanisms of VIP-induced inhibition of the lymphatic vessel pump. J Physiol 590(11): 2677–2691. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2012.230599

  20. Wu TF, Carati CJ, Macnaughton WK, von der Weid PY (2006) Contractile activity of lymphatic vessels is altered in the TNBS model of guinea pig ileitis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 291(4): G566– G574. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00058.2006

  21. Groneberg D, Konig P, Wirth A, Offermanns S, Koesling D, Friebe A. (2010) Smooth muscle-specific deletion of nitric oxide-sensitive guanylyl cyclase is sufficient to induce hypertension in mice. Circulation 121: 401–409.

  22. Zhang LM, Niu CY, Zhao ZG, Si YH, Zhang YP (2012) ATP-sensitive potassium channel involved in modulation of nitride oxide regulating contractile activity of isolated lymphatics from hemorrhagic shock rats. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue 8: 457–460.

  23. Meisheri KD, Khan SA, Martin JL (1993) Vascular pharmacology of ATP-sensitive K+ channels: Interactions between glyburide and K+ channel openers. J Vasc Res 30: 2–12.

  24. Hotchkiss RS, Moldawer LL, Opal SM, Reinhart K, Turnbull IR, Vincent JL (2016) Sepsis and septic shock. Nat Rev Dis Primers 2: 16045. https://doi.org/10.1038/nrdp.2016.45

  25. Cauwels A, Brouckaert P (2008) Critical role for small and large conductance calcium-dependent potassium channels in endotoxemia and TNF toxicity. Shock 29: 577–582. https://doi.org/10.1097/shk.0b013e31815071e9

  26. Garcia LF, Singh V, Mireles B, Dwivedi AK, Walker WE (2023) Common Variables That Influence Sepsis Mortality in Mice. J Inflamm Res 16: 1121–1134. https://doi.org/10.2147/JIR.S400115

  27. Dasoveanu DC, Shipman WD, Chia JJ, Chyou S, Lu TT (2016) Regulation of lymph node vascular-stromal compartment by dendritic cells. Trends Immunol 37: 764–777. https://doi.org/10.1016/j.it.2016.08.013

  28. Aldrich MB, Sevick-Muraca EM (2013) Cytokines are systemic effectors of lymphatic function in acute inflammation. Cytokine 64(1): 362–369. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2013.05.015

  29. Косарева МЕ, Чивильдеев АВ, Лобов ГИ (2023) Сепсис-индуцированное ингибирование сократительной функции лимфатических узлов. Бюл экспер биол мед 176(9): 280–285. [Kosareva ME, Chivildeev AV, Lobov GI (2023) Sepsis-induced inhibition of contractile function of lymph nodes. Bull Exp Biol Med 176(9): 280–285. (In Russ)]. https://doi.org/10.47056/0365-9615-2023-176-9-280-285

  30. Shirasawa Y, Ikomi F, Ohhashi T (2000) Physiological roles of endogenous nitric oxide in lymphatic pump activity of rat mesentery in vivo. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 278(4): G551–G556. https://doi.org/10.1152/ajpgi.2000.278.4.G551

  31. von der Weid PY, Zhao J, Van Helden DF (2001) Nitric oxide decreases pacemaker activity in lymphatic vessels of guinea pig mesentery. Am J Physiol Heart Circ Physiol 280(6): H2707–H2716. https://doi.org/10.1152/ajpheart.2001.280.6.H2707

  32. Лобов ГИ, Панькова МН (2010) NO-зависимая модуляция сократительной функции гладких мышц капсулы лимфатических узлов. Рос физиол журн им ИМ Сеченова 96(5): 489–497. [Lobov GI, Pan’kova MN (2010) NO-dependent modulation of the contractile function of smooth muscles of the lymph node capsule. Russ J Physiol 96(5): 489–497. (In Russ)].

  33. Fernandes D, Sordi R, Pacheco LK, Nardi GM, Heckert BT, Villela CG, Lobo AR, Barja-Fidalgo C, Assreuy J (2009) Late, but not early, inhibition of soluble guanylate cyclase decreases mortality in a rat sepsis model. J Pharmacol Exp Ther 328(3): 991–999. https://doi.org/10.1124/jpet.108.142034

  34. Adachi T, Weisbrod RM, Pimentel DR, Ying J, Sharov VS, Schöneich C, Cohen RA (2004) S-Glutathiolation by peroxynitrite activates SERCA during arterial relaxation by nitric oxide. Nat Med 10(11): 1200–1207. https://doi.org/10.1038/nm1119

  35. Zhao YJ, Wang J, Rubin LJ, Yuan XJ (1997) Inhibition of K(V) and K(Ca) channels antagonizes NO-induced relaxation in pulmonary artery. Am J Physiol 272(2 Pt 2): H904–H912. https://doi.org/10.1152/ajpheart.1997.272.2.H904

  36. Buckley JF, Singer M, Clapp LH (2006) Role of KATP channels in sepsis. Cardiovasc Res 72(2): 220–230. https://doi.org/10.1016/j.cardiores.2006.07.011

  37. Davis MJ, Kim HJ, Nichols CG (2022) KATP channels in lymphatic function. Am J Physiol Cell Physiol 323(4): C1018–C1035. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00137.2022

  38. van de Pavert SA, Mebius RE (2014) Development of secondary lymphoid organs in relation to lymphatic vasculature. Adv Anat Embryol Cell Biol 214: 81–91. https://doi.org/10.1007/978-3-7091-1646-3_7

  39. von der Weid PY (1998) ATP-sensitive K+ channels in smooth muscle cells of guinea-pig mesenteric lymphatics: role in nitric oxide and beta-adrenoceptor agonist-induced hyperpolarizations. Br J Pharmacol 125(1): 17–22. https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0702026

  40. Garner BR, Stolarz AJ, Stuckey D, Sarimollaoglu M, Liu Y, Palade PT, Rusch NJ, Mu S (2021) KATP Channel Openers Inhibit Lymphatic Contractions and Lymph Flow as a Possible Mechanism of Peripheral Edema. J Pharmacol Exp Ther 376(1): 40–50. https://doi.org/10.1124/jpet.120.000121

  41. Mathias R, von der Weid PY (2013) Involvement of the NO-cGMP-K(ATP) channel pathway in the mesenteric lymphatic pump dysfunction observed in the guinea pig model of TNBS-induced ileitis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 304(6): G623–G634. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00392.2012

  42. Shi W, Cui N, Wu Z, Yang Y, Zhang S, Gai H, Zhu D, Jiang C (2009) Lipopolysaccharides up-regulate Kir6.1/SUR2B channel expression and enhance vascular KATP channel activity via NF-kappaB-dependent signaling. J Biol Chem 285: 3021–3029. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.058313

  43. Ghatta S, Nimmagadda D, Xu X, O’Rourke ST (2006) Large-conductance, calcium-activated potassium channels: structural and functional implications. Pharmacol Ther 110(1): 103–116. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2005.10.007

  44. Hu XQ, Zhang L (2012) Function and regulation of large conductance Ca2+-activated K+ channel in vascular smooth muscle cells. Drug Discov Today 17: 974–987. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2012.04.002

  45. Wang Y, Zhang HT, Su XL, Deng XL, Yuan BX, Zhang W, Wang XF, Yang YB (2010) Experimental diabetes mellitus down-regulates large-conductance Ca2+-activated K+ channels in cerebral artery smooth muscle and alters functional conductance. Curr Neurovasc Res 7(2): 75–84. https://doi.org/10.2174/156720210791184925

  46. Pabbidi MR, Roman RJ (2017) Elevated K+ channel activity opposes vasoconstrictor response to serotonin in cerebral arteries of the fawn hooded hypertensive rat. Physiol Genom 49: 27–36. https://doi.org/10.1152/physiolgenomics.00072.2016

  47. Mistry DK, Garland CJ (1998) Nitric oxide (NO)-induced activation of large conductance Ca2+-dependent K+ channels (BK(Ca) in smooth muscle cells isolated from the rat mesenteric artery. Br J Pharmacol 124(6): 1131–1140. https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0701940

  48. Kimmoun A, Ducrocq N, Levy B (2013) Mechanisms of vascular hyporesponsiveness in septic shock. Curr Vasc Pharmacol 11(2): 139–149.

  49. Kim HJ, Li M, Nichols CG, Davis MJ (2021) Large-conductance calcium-activated K+ channels, rather than KATP channels, mediate the inhibitory effects of nitric oxide on mouse lymphatic pumping. Br J Pharmacol 178(20): 4119–4136. https://doi.org/10.1111/bph.15602

  50. Telinius N, Kim S, Pilegaard H, Pahle E, Nielsen J, Hjortdal V, Aalkjaer C, Boedtkjer DB (2014) The contribution of K+ channels to human thoracic duct contractility. Am J Physiol Heart Circ Physiol 307(1): H33–H43. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00921.201

  51. Heginbotham L, MacKinnon R (1992) The aromatic binding site for tetraethylammonium ion on potassium channels. Neuron 8: 483–491. https://doi.org/10.1016/0896-6273(92)90276-j

  52. Ruiz Rubio JL, Hernández M, Rivera de los Arcos L, Benedito S, Recio P, García P, García-Sacristán A, Prieto D (2004) At a concentration selective for calcium-activated K(KCa) channels (3 mM), tetraethylammonium inhibited rolipram responses but not those of PGE1. Role of ATP-sensitive K+ channels in relaxation of penile resistance arteries. Urology 63(4): 800–805. https://doi.org/10.1016/j.urology.2003.10.071

  53. Armstead WM, Hecker JG (2005) Heat shock protein modulation of KATP and KCa channel cerebrovasodilation after brain injury. Am J Physiol Heart Circ Physiol 289(3): H1184–H1190. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00276.2005

  54. Bolotina VM, Najibi S, Palacino JJ, Pagano PJ, Cohen RA (1994) Nitric oxide directly activates calcium-dependent potassium channels in vascular smooth muscle cells. Nature 368: 850–853. https://doi.org/10.1038/368850a0

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал