1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова
  4. T. 109, № 6, 2023

Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова, 2023, T. 109, № 6, стр. 749-759

Вазоактивное и нейропротекторное действие ингибитора с-Jun-N-терминальных киназ у крыс с хронической гипоперфузией головного мозга

С. Ю. Жиляев 1, Т. Ф. Платонова 1, А. И. Хлебников 2, И. А. Щепёткин 2, 3, И. Т. Демченко 1, Д. Н. Аточин 2, 4, *

1 Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской академии наук
Санкт-Петербург, Россия

2 Томский Политехнический Университет
Томск, Россия

3 Отдел микробиологии и клеточной биологии, университет штата Монтана
Бозман, США

4 Центр сердечно-сосудистых исследований и Отдел кардиологии, Главный госпиталь Массачусетса, Гарвардская медицинская школа
Чарльзтаун, Массачусетс, США

* E-mail: atochin@cvrc.mgh.harvard.edu

Поступила в редакцию 02.04.2023
После доработки 08.05.2023
Принята к публикации 08.05.2023

Аннотация

Целью работы явилось изучение вазоактивного и нейропротекторного действия ингибитора с-Jun-N-терминальных киназ (JNK), IQ-1 (11H-индено[1,2-b]хиноксалин-11-он оксим) при хронической гипоперфузии головного мозга, вызванной невозвратной билатеральной перевязкой сонных артерий. Мозговой кровоток измерялся количественно (метод клиренса водорода) одновременно в теменной коре, гиппокампе, черной субстанции и стриатуме головного мозга бодрствующих крыс. Перевязка сонных артерий вызывала понижение кровотока в исследуемых мозговых структурах с более выраженным снижением в коре (на 48% от исходного уровня) и с наименьшим падением в черной субстанции (на 25% от исходного уровня). Пониженный уровень кровотока в этих мозговых структурах сохранялся на протяжении 14 дней измерений. Реакции мозговых сосудов на гиперкапнический стимул (5% СО2) утрачивались в период 2-недельной гипоперфузии, а неврологический статус животных не улучшался. Введение препарата IQ-1 (50 мг/кг, интраперитонеально, каждые 48 ч в течение 14 сут) сопровождалось увеличением кровотока во всех структурах мозга. Максимальное увеличение кровотока наблюдалось в стриатуме, а минимальное – в черной субстанции. После введения IQ-1 восстанавливалась чувствительность мозговых сосудов к гиперкапническому стимулу и существенно улучшалось неврологическое состояние животных к концу 2-й нед. гипоперфузии головного мозга. Результаты показывают, что использование ингибитора JNK позволяют уменьшить цереброваскулярные нарушения и связанные с ними неврологические расстройства при гипоперфузионном повреждении головного мозга.

Ключевые слова: ингибитор с-Jun-N-терминальных киназ, хроническая гипоперфузия мозга, мозговой кровоток, нейропротекция, гиперкапнический стимул, стриатум, черная субстанция

Список литературы

  1. Gupta S, Barrett T, Whitmarsh AJ, Cavanagh J, Sluss HK, Dérijard B, Davis RJ (1996) Selective interaction of JNK protein kinase isoforms with transcription factors. EMBO J 15(11): 2760–2770.

  2. Waetzig V, Herdegen T (2005) Context-specific inhibition of JNKs: overcoming the dilemma of protection and damage. Trends Pharmacol Sci 26(9): 455–461. https://doi.org/10.1016/j.tips.2005.07.006

  3. Bode AM, Dong Z (2007) The functional contrariety of JNK. Mol Carcinog 46(8): 591–598. https://doi.org/10.1002/mc.20348

  4. Shvedova M, Anfinogenova Y, Atochina-Vasserman EN, Schepetkin IA, Atochin DN (2018) c-Jun-N-terminal kinases (JNKs) in myocardial and cerebral ischemia/reperfusion injury. Front Pharmacol 9: 715. https://doi.org/10.3389/fphar.2018.00715

  5. Javadov S, Jang S, Agostini B (2014) Crosstalk between mitogen-activated protein kinases and mitochondria in cardiac diseases: therapeutic perspectives. Pharmacol Ther 144(2): 202–225. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2014.05.013

  6. Nijboer CH, van der Kooij MA, van Bel F, Ohl F, Heijnen CJ, Kavelaars A (2010) Inhibition of the JNK/AP-1 pathway reduces neuronal death and improves behavioral outcome after neonatal hypoxic-ischemic brain injury. Brain Behav Immun 24(5): 812–821. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2009.09.008

  7. Johnson GL, Nakamura K (2006) The kinase/stress-activated pathway: regulation, function and role in human disease. Biochim Biophys Acta 1773(8): 1341–1348. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.12.009

  8. Irving EA, Bamford M (2002) Role of mitogen- and stress-activated kinases in ischemic injury. J Cereb Blood Flow Metab 22(6): 631–647. https://doi.org/10.1097/00004647-200206000-00001

  9. Schepetkin IA, Khlebnikov AI, Potapov AS, Kovrizhina AR, Matveevskaya VV, Belyanin ML, Atochin DN, Zanoza SO, Gaidarzhy NM, Lyakhov SA, Kirpotina LN, Quinn MT (2019) Synthesis, biological evaluation, and molecular modeling of 11H-indeno[1,2-b]quinoxalin-11-one derivatives and tryptanthrin-6-oxime as c-Jun N-terminal kinase inhibitors. Eur J Med Chem 161: 179–191. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2018.10.023

  10. Schepetkin IA, Kirpotina LN, Khlebnikov AI, Hanks TS, Kochetkova I, Pascual DW, Jutila MA, Quinn MT (2012) Identification and characterization of a novel class of c-Jun N-terminal kinase inhibitors. Mol Pharmacol 81(6): 832–845. https://doi.org/10.1124/mol.111.077446

  11. Atochin DN, Schepetkin IA, Khlebnikov AI, Seledtsov VI, Swanson H, Quinn MT, Huang PL (2016) A novel dual NO-donating oxime and c-Jun N-terminal kinase inhibitor protects against cerebral ischemia-reperfusion injury in mice. Neurosci Lett 618: 45–49. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2016.02.033

  12. Plotnikov MB, Chernysheva GA, Aliev OI, Smol’iakova VI, Fomina TI, Osipenko AN, Rydchenko VS, Anfinogenova YJ, Khlebnikov AI, Schepetkin IA, Atochin DN (2019) Protective Effects of a New C-Jun N-terminal Kinase Inhibitor in the Model of Global Cerebral Ischemia in Rats. Molecules 24(9): 1722–1746. https://doi.org/10.3390/molecules24091722

  13. Farkas E, Luiten PG, Bari F (2007) Permanent, bilateral common carotid artery occlusion in the rat: a model for chronic cerebral hypoperfusion-related neurodegenerative diseases. Brain Res Rev 54(1): 162–180. https://doi.org/10.1016/j.brainresrev.2007.01.003

  14. Nussmeier NA (2002) A review of risk factors for adverse neurologic outcome after cardiac surgery. J Extra Corpor Technol 34(1): 4–10.

  15. Cechetti F, Worm PV, Pereira LO, Siqueira IR, A Netto C (2010) The modified 2VO ischemia protocol causes cognitive impairment similar to that induced by the standard method, but with a better survival rate. Braz J Med Biol Res 43(12): 1178–1183. https://doi.org/10.1590/s0100-879x2010007500124

  16. Ni J, Ohta H, Matsumoto K, Watanabe H (1994) Progressive cognitive impairment following chronic cerebral hypoperfusion induced by permanent occlusion of bilateral carotid arteries in rats. Brain Res 653(1–2): 231–236. https://doi.org/10.1016/0006-8993(94)90394-8

  17. Paxinos G, Watson C, Pennisi M, Topple A (1985) Bregma, lambda and the interaural midpoint in stereotaxic surgery with rats of different sex, strain and weight. J Neurosci Methods 13(2): 139–143. https://doi.org/10.1016/0165-0270(85)90026-3

  18. Eklöf B, Siesjö BK (1973) Cerebral blood flow in ischemia caused by carotid artery ligation in the rat. Acta Physiol Scand 87(1): 69–77. https://doi.org/10.1111/j.1748-1716.1973.tb05367.x

  19. Demchenko IT, Luchakov YI, Moskvin AN, Gutsaeva DR, Allen BW, Thalmann ED, Piantadosi CA (2005) Cerebral blood flow and brain oxygenation in rats breathing oxygen under pressure. J Cereb Blood Flow Metab 25(10): 1288–1300. https://doi.org/10.1038/sj.jcbfm.9600110

  20. McGraw CP, Pashayan AG, Wendel OT (1976) Cerebral infarction in the Mongolian gerbil exacerbated by phenoxybenzamine treatment. Stroke 7(5): 485–488. https://doi.org/10.1161/01.str.7.5.485

  21. Ганнушкина ИВ (2000) Мозговое кровообращение при разных видах циркуляторной гипоксии мозга. Вестник РАМН 9: 22–27. [Gannushkina IV (2000) Cerebral circulation in different types of circulatory hypoxia of the brain. Vestnik RAMN 9: 22–27. (In Russ)].

  22. Otori T, Katsumata T, Muramatsu H, Kashiwagi F, Katayama Y, Terashi A (2003) Long-term measurement of cerebral blood flow and metabolism in a rat chronic hypoperfusion model. Clin Exp Pharmacol Physiol 30(4): 266–272. https://doi.org/10.1046/j.1440-1681.2003.03825.x

  23. Tsuchiya M, Sako K, Yura S, Yonemasu Y (1992) Cerebral blood flow and histopathological changes following permanent bilateral carotid artery ligation in Wistar rats. Exp Brain Res 89(1): 87–92. https://doi.org/10.1007/BF00229004

  24. Dreier JP, Körner K, Görner A, Lindauer U, Weih M, Villringer A, Dirnagl U (1995) Nitric oxide modulates the CBF response to increased extracellular potassium. J Cereb Blood Flow Metab 15(6): 914–919. https://doi.org/10.1038/jcbfm.1995.116

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал