Успехи физиологических наук, 2019, T. 50, № 4, стр. 64-80

ФАКТОР РОСТА НЕРВОВ И РОМАНТИЧЕСКИЕ ОТНОШЕНИЯ

Вряд ли кто-либо из живущих на земле сможет дать точный ответ, что такое любовь. В то же время, учитывая сложность чувства, не приходится сомневаться, что в состоянии любви должно наблюдаться разнообразие биохимических сдвигов, обусловливающих изменение психической деятельности, особенно на начальных этапах романтических отношений.

Вместе с тем, в 2006 году в журнале Psychoneuroendocrinology была опубликована оригинальная работа E. Emanuele et al. [34]. “Повышение концентрации фактора роста нервов, связанное с ранней романтической любовью”. Авторы изучили у 58 испытуемых, которые недавно влюбились (группа “романтической любви на ранней стадии”), содержание в плазме NGF, BDNF, NT-3 и NT-4. В эту группу входили субъекты, чьи отношения начались не позднее чем 6 месяцев назад и проводили не менее 4 часов в день в думах о романтическом партнере. Контролем служили 2 группы молодых людей: либо одиночки, либо молодые люди, вовлеченные в длительные любовные отношения. Выводы авторов действительно оказались сенсационными: уровень NGF был значительно выше (p < 0.001) у субъектов, находящихся на раннем этапе любовных отношениях [227(14) мкг/мл], чем у пациентов с длительными любовными связями [123(10) мкг/мл] или субъектов одиночек [149(12) пг/мл]. При этом выявлена значительная положительная корреляция между уровнями NGF и интенсивностью романтической любви, оцененной с помощью страстной шкалы любви (r = 0.34, p = 0.007). Не было обнаружено различий в концентрациях других нейротрофинов. У 39 субъектов ранней любви, поддерживающих на протяжении 12–24 месяцев любовные отношения, но уже не находящихся в первоначальном психическом восторженном состоянии, в котором они пребывали в начале исследования, содержание NGF в плазме уменьшалось и не отличалось от таковой в контрольных группах. Что касается других нейротрофических факторов, то их содержание в различных исследуемых группах было приблизительно одинаковым. В совокупности полученные данные свидетельствуют о том, что некоторые поведенческие и/или психологические процессы зависят от концентрации NGF в кровотоке [34].

В 2011 году E. Emanuele публикует обзор “NGF и романтическая любовь” [33], в котором подтверждает сделанные ранее выводы. Автор статьи еще раз указывает, что “Выявлена положительная связь между интенсивностью ранних романтических чувств и уровнями фактора роста нервов (NGF). Эти выводы связывают любовь с биологически релевантными путями для выживания нейронов и освещают биохимические корреляции такого сложного чувства, которое так глубоко влияет на нашу собственную жизнь. Прогресс в нейробиологии любви предполагает, что такое исследование может открыть новое окно для нашего понимания самой природы человеческой романтической связи”.

Почему же NGF может играть столь существенную роль в романтических отношениях?

Эксперименты in vivo показали, что NGF может увеличивать уровень адренокортикотропина и кортикостерона, тем самым индуцируя активацию гипоталамин-питуитрин-адренокорткостероидной оси [15]. Более того, NGF может вызвать увеличение как синтеза, так и секреции вазопрессина [88] – нейропептида, играющего ключевую роль в формировании социального поведения [49]. Не исключено, что NGF участвует в молекулярных механизмах ранней романтической любви, действуя как тонкий модулятор различных эндокринных функций. Необходимо также учитывать, что концентрация NGF в кровотоке увеличивается после стрессорных событий и поведения, связанного с тревожностью [18]. Само собой разумеется, что эти состояния могут быть спутниками ранней романтической любви [33].

Из приведенных данных вытекает, что на состояние влюбленности с переживаниями, сомнениями, самопожертвованием и ревностью может оказывать влияние не только сам NGF, но и другие эндокринные факторы, через которые он может проявлять свое влияние.

ФАКТОР РОСТА НЕРВОВ, МЕНСТРУАЛЬНЫЙ ЦИКЛ И БЕРЕМЕННОСТЬ

С возрастом концентрация NGF в крови и различных тканях уменьшается [13], что является одной из причин возникновения некоторых так называемых “возрастных болезней” и нарушения когнитивных функций [19, 93].

Значительные изменения возникают в содержании NGF в различные фазы овариально-менструального цикла, при нормальной и патологической беременности и родах. Более того, существуют гендерные различия в уровне нейротрофических факторов. Так, в сыворотке здоровых молодых мужчин концентрация NGF составляла 40.8 ± 10.8 мкг/мл, тогда как у женщин она зависела от фазы менструального цикла: во время фолликулярной фазы содержание NGF равнялось 8.2 ± 1.4 мкг/мл, а в лютеиновую доходила до 14.4 ± 2.9 мкг/мл. Разница между концентрациями NGF в сыворотке между фолликулярной и лютеиновой фазами у каждой женщины была статистически значимой [67].

В опытах на ламах установлено, что NGF является фактором, индуцирующим овуляцию (OIF) и находится в ламальной семенной плазме. NGF способствует не только высокому уровню овуляции, но и проявляет лютеотрофические свойства. Под его воздействием повышается концентрация прогестерона и одновременно усиливается функция Corpus Luteum, независимо от преовуляторного диаметра яичника [91].

Характерные изменения, связанные с возрастом и прекращением менструального цикла, сводятся к уменьшению концентрации факторов роста (экспрессия NGF лимфоцитов), сигнальных молекул (отношения p-ERK/ERK и p-CREB/CREB) и усилению перекисного окисление липидов (ПОЛ). При этом уровнень 17β-эстрадиола в сыворотке положительно коррелировал с продуцированием IFN-γ, активностью СОД и экспрессией NGF в РВМС. Эти результаты свидетельствуют о том, что изменение уровня гонадотропных гормонов связано с иммуногенностью, характеризующейся уменьшением продуцирования IFN-γ и пролиферации Т-лимфоцитов, снижением экспрессии NGF, активности SOD и каталазы, продукции NO, что, в конечном итоге, ведет к увеличению заболеваемости и раку [79].

У женщин на 37 неделе беременности и на 7 день после родов концентрация NGF имеет тенденцию к увеличению. У небеременных концентрация NGF отрецательно коррелировала с числом дней после начала 1 дня менструального цикла [89].

NGF и его рецепторы (TrkA и p75LNGFR) у шибских коз экспрессируются в клетках гранулезы, клетках тека, интерстиции и лютеиновых клетках яичников. NGF, TrkA и p75LNGFR были также обнаружены в эпителиальных и мышечных клетках ампулы и перешейка яйцевода, а также в эпителиальных клетках и маточных железах матки. Эти результаты указывают на аутокринную NGF [81] и паракринную регуляцию репродуктивной функции, осуществляемую посредством NGF [81].

Во время беременности матка подвергается глубокой симпатической денервации. На первый взгляд в роге матки беременных крыс концентрация NGF и его мРНК снижается. Однако это впечатление является обманчивым. Дело в том, что масса матки во время беременности резко возрастает и если полученные значения корректировались с учетом увеличения массы матки и общего выхода РНК во время беременности, то содержание NGF и мРНК на рог увеличивалось в середине и на поздних этапах беременности. Подобные, но менее выраженные изменения, наблюдались в шейке матки. Через семь дней после родов оба параметра возвращались к норме [100]. Следует, однако, отметить, что во время беременности у крыс ослабляется экспрессия NGF в тканях мочевого пузыря [57].

Согласно данным V. D’souza et al. [32], содержание NGF в крови матери на протяжении беременности не изменяется, тогда как у женщин с преэклампсией оно значительно повышается (p < 0.05). Кроме того, выявляются отрицательные корреляционные отношения между уровнем NGF и артериальным давлением у матери и положительные – с окружностью головки ребенка.

Ведение NGF мышам BALB/c-mated CBA, представляющих собой нормальную аллогенную модель беременности, не приводило к изменениям показателей числа абортов и количества имплантационных сайтов по сравнению с контрольными необработанными мышами. При этом у таких мышей не было обнаружено морфологических изменений в яичниках: у них также не изменялся уровень прогестерона в крови [36].

Введение фактора роста нервов беременным мышам приводило к значительному увеличению процента децидуальных лимфоцитов, экспрессирующих NGF (клетки CD45+ NGF+), в частности, CD8+ NGF+ и CD4+ NGF+. Напротив, различий в процентах децидуальных NGF-экспрессирующих DC (CD11c+) и NK-клеток (CD49b+) не обнаружено. Кроме того, введение NGF приводило к значительному регулированию экспрессии NTRK1 в децидуальных лимфоцитах (как CD4+, так и CD8+). Одновременно в децидуальных клетках, NK- и CD45+ лимфоцитах мышей, обработанных NGF, отмечалось усиление экспрессии NTRK1, тогда как интенсивность экспрессии NGFR в децидуа не отличалась от таковых контрольных мышей.

В ответ на стимуляцию NGF клетки матки усилено секретировали IFNG и IL6, тогда как содержание TNF не отличалось от контроля. Этот сдвиг к ответу цитокинов Th1 ассоциировался с признаками нейрогенного воспаления в децидуа мышей, обработанных NGF, а именно увеличением плотности нервных волокон TAC+ и повышенным процентом дегранулированных тучных клеток [36].

Установлено, что обработка NGF мышей линии CBA/JxDBA/2J, склонных к абортам, повышала скорость потери плода путем активации локального воспалительного ответа, осуществляемого за счет рекрутирования NGF-экспрессирующих иммунных клеток, увеличения децидуальной иннервации и цитокинов Th1. Аналогичным образом лечение нейтрализующим NGF антителом у мышей, базирующихся на BALB/c-mated CBA/J, модель нормальной беременности, также вызывало аборты, связанные с увеличением инфильтрации А-экспрессирующих NK-клеток рецептора триомиозинкинакины в децидуальной оболочке [36].

Следует отметить, что спонтанные аборты у женщин связаны с регулируемым синтезом и аберрантным распределением NGF в плацентарной ткани. Следовательно, местный порог экспрессии NGF необходим для обеспечения материнской толерантности при здоровой беременности, но когда его концентрация становится сверхпороговой, то это может привести к отторжению плода из-за обострения воспаления. В то же время недостаток NGF в плацентарной ткани (нейтрализация с помощью антител) также может сопровождаться абортами [36].

Представленные данные свидетельствуют о том, что нормально протекающая беременность зависят от сбалансированной экспрессии NGF в плаценте и матке, благодаря чему обеспечиваются адекватные взаимоотношения мать–плацента– плод. Более того, баланс нейротрофических факторов, в том числе и NGF, оказывающих влияние на рост и развитие нервов и сосудов в репродуктивных органах во время беременности, обеспечивает необходимые условия для развития плода [70].

M. Dhobale [29], обобщая сведения, имеющиеся в литературе, приходит к выводу, что …“изменение уровня и экспрессия NGF и BDNF могут приводить к аномальному росту плода и развитию мозга, что может увеличить риск сердечно-сосудистых заболеваний, метаболического синдрома и расстройств нервной системы у детей, родившихся преждевременно.”

ФАКТОР РОСТА НЕРВОВ И КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ

Чтобы исследовать, как долгосрочная экспрессия гена NGF влияет на функцию поврежденного гиппокампа после травмы головного мозга, псевдолентивирус, несущий ген β-NGF, был связан с геном зеленого флуоресцентного белка (GFP). Эта процедура позволила оценить экспрессию гена NGF и его способность в опытах in vitro защищать клетки от окислительного повреждения. Затем слитый ген с β-NGF, несущий псевдолентивирус, непосредственно вводили в поврежденный мозг, чтобы в опытах in vivo оценить его влиянии на функцию поврежденного гиппокампа после травмы головного мозга. Установлено, что экспрессия гена слияния с β-NGF после трансдукции клеток продолжалась более четырех недель, а кодируемый белок β-NGF мог индуцировать нейроподобную дифференцировку клеток PC12. Кроме того, инъекция гибридного гена β-NGF из гиппокампа ускоряет восстановление когнитивной функции у крыс, подвергнутых травме головного мозга. Полученные данные свидетельствуют о том, что долговременная экспрессия гена слияния β-NGF, доставленного псевдолентивирусом, может способствовать росту нейритов нейроподобных клеток и защищать клетки от окислительного повреждения in vitro и что прямая и однократная доза гиппокампальной инъекции гена слияния β-NGF с псевдолентивирусом может спасти функцию гиппокампа после травмы головного мозга у крысы [59].

Установлено, что использование экстрактов имбири (ЭИ) приводит к значительному улучшению памяти. В частности, при введении ЭИ мышам наблюдалось улучшение ими способности распознавать новые объекты, что обусловлено не только улучшением процесса обучения, но и усилением кратковременной и долговременной памяти. Одновременно введение ЭИ привело к повышению концентрации NGF как в гиппокакмпе мышей, так и в клетках глиомы крысы. Нейтрализация NGF антителами ингибировала активацию фосфорилирования внеклеточнй сигнала-регулируемой киназы (ERK) и циклического АМФ-связывающего белка (CREB), активируемых ЭИ в гиппокампе. Кроме того, лечение ЭИ значительно увеличивало пред- и постсинаптические маркеры, синаптофизин и PSD-95, которые связаны с образованием синапса в головном мозге. Эти данные свидетельствуют о том, что ЭИ обладает синаптогенным эффектом, вызванным NGF-индуцированной активацией ERK/CREB, что приводит к улучшению и увеличению объема памяти [58].

F. Wang et al. [102] задались целью изучить, как влияет терапия стромальными клетками костного мозга (BMSC) на когнитивные функции у мышей с сосудистой деменцией (VaD). Оказалось, что ко-трансфицированные BMSC NGF-TERT (TERT telomerase reverse transcriptase) обладают лучшим терапевтическим эффектом, чем BMSC, не вызывающие экспрессию NGF и TERT, что связано со значительными улучшениями обучении и памяти у крыс VaD. Основным терапевтическим механизмом может быть увеличение экспрессии NGF, TrkA и SYN в области CA1 гиппокампа, которая потенциально может повлиять на продвижение терапии для VaD [102].

Использование гипербарической оксигенации и инъекции NGF значительно усиливало способность к обучению, улучшало память и сенсорную моторику у новорожденных крыс после гипоксического ишемического повреждения головного мозга [103].

Известно, что смерть нейрона, являясь физиологическим процессом во время развития, вносит свой вклад в патогенез болезни Альцгеймера (БА). Во время развития БА около половины нейронов погибает из-за недостатка трофических факторов, включая NGF. Исследованиями, проведенными Nandini Chatterjee et al. [23], показано, что ферментативный ингибитор Cdc25A играет существенную роль в смерти нейронов и активации пути апоптотического клеточного цикла, вызванного лишением нейротрофических факторов, в основном NGF [23].

Согласно взгляду J. Budni et al. [19], с возрастом содержание нейротрофических факторов резко снижается. Более того, когнитивный дефицит при БА, по мнению авторов, связан с уменьшением концентрации в крови, мозге и ликворе BDNF, NGF и нейротрофического фактора, полученного из глиальных клеток (GDNF).

Iulita and Cuello [64], обобщая сведения, имеющиеся в литературе, приходят к выводу, что при БА, как и при болезни Дауна, неминуемо сопровождающихся деменцией, имеется выраженный дефицит синтеза NGF, приводящий, в конечном итоге, к атрофии базальных мозговых холинергических нейронов.

Установлено, что интраназальное введение NGF ведет к уменьшению холинергического дефицита и снижению числа фосфатоположительных нейронов, а также накоплению бета-амилоидов у мышей AD11, экспрессирующих трансгенные антитела, направленные на нейтрализацию действия NGF, благодаря чему наблюдается прогрессирование болезни Альцгеймера как нейродегенеративного процесса. В то же время нейродегенерация, подобная Альцгеймеру у мышей AD11, начиная с 4-месячного возраста, связана с прогрессирующим поведенческим дефицитом в зрительной и пространственной памяти. Интраназальные введения NGF, используемые после появления первых признаков нарушения памяти, в значительной степени ликвидировали когнитивные дефициты у мышей AD11. Следовательно, интраназальное введение NGF является перспективным методом доставки NGF в мозг в терапевтических целях, в том числе для терапии болезни Альцггеймера [28]. Вместе с тем, необходимо согласиться с мнением Н.К. Исаева и др. [4], что “…использование самого NGF ограничивается его плохой способностью проникать через гематоэнцефалический барьер, возможностью возникновения иммунной реакции, наличием побочных эффектов за счет его плейотропности.”

D. Ferreira et al. [35] на основании анализа источников литературы отмечают, что пациенты БА, получавшие NGF, демонстрировали улучшения когнитивных функций, сопровождаемое изменениями активности электроэнцефалограммы. В то же время авторы отмечают, что ни в одном из клинических исследований не представлены данные, свидетельствующие о снижении под влиянием NGF у таких больных атрофии нервных клеток в ЦНС. В исследованиях, проведенных на 131 пациенте с БА, D. Ferreira et al. [35] показали, что инкапсулированное введение NGF на протяжении 12 месяцев в передний мозг больным БА приводит не только к улучшению клинического статуса, но и снижению в цереброспинальной жидкости амилоида Aβ1-42. Полученные сведения позволили прийти к выводу, что инкапсулированное биораспределение NGF может потенциально стать новой стратегией лечения болезни Альцгеймера.

Следует указать, что в экспериментах M.F. Philips et al. [77] иммортализованные нейронные стволовые клетки, ретровирально трансдуцированые для синтеза NGF, приводили к значительному улучшению когнитивной и нейромоторной функци, а также сберегали нейроны в регионе CA3 гиппокампа при трансплантации в поврежденный мозг во время острого посттравматического периода у крыс.

S. Yamashita et al. [110] в двойном слепом рандомизированном исследовани показали, что карнозин (β-Ala-l-His) способен усиливать когнитивные функции у пожилых людей. Оказалось, что карнозин проникает в гематоэнцефалический барьер и активирует глиальные клетки в мозге, заставляя их секретировать нейротрофины, включая BDNF и NGF.

Установлено, что при болезни Паркинсона, сопровождаемой не только нарушением двигательных функций, но и когнитивными расстройствами, синтез и секреция NGF резко снижена [65].

В то же время в литературе имеются сведения, что у пациентов с обсессивно-компульсивными расстройствами по сравнению с больными без указанных изменений содержание NGF в сыворотке значительно повышалось. Кроме того, у генерализованных пациентов с тревожными расстройствами по сравнению с больными без них также отмечалось увеличение концентрации сывороточного NGF (P = 0.047). NGF отрицательно коррелировал с работоспособностью (P = 0.040, r = –0.124) и познанием (P = 0.024, r = –0.137), что свидетельствует о роли NGF в патогенезе функциональных психических расстройств [85].

Следует обратить особое внимание на то, что наличие повышенной концентрации циркулирующих нейротрофических белков в течение первых 2 недель жизни связаны с пониженным риском нарушения когнитивных, в том числе познавательных, функций у детей в возрасте 10 лет, что обусловлено контролем за содержанием провоспалительных протеинов [53]

В заключении необходимо отметить, что, по мнению Гуляевой Н.В. “Все эффективные лекарственные препараты, используемые для лечения болезней мозга, психических, неврологических, независимо от их структуры и мишеней, для которых их синтезировали, если они эффективны, тем или иным механизмом нормализуют общую концентрацию в крови и локальный уровень нейротрофических факторов, что подтверждает ключевую роль нейротрофинов в поддержании оптимального уровня нейропластичности. Отсюда вытекает концепция так называемой нейропротекторной терапии. Основная задача этой терапии – найти возможность селективной регуляции нейротрофических факторов в таргетных структурах мозга” [1].

ФАКТОР РОСТА НЕРВОВ И ЗАБОЛЕВАНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ

Известно, что возраст идентифицирован как независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. В то же время у пожилых людей отмечается повышение тонуса симпатической автономной нервной системы, что способствует возникновению таких звболеваний как атеросклероз, инфаркт миокарда. NGF является основным нейротрофическим фактором, усиливающим симпатические влияния на деятельность сердца [41]. Учитывая указанные факты, E. Saygili et al. [87] решили выяснить, имеется ли сдвиг экспрессии NGF в старых кардиомиоцитах по сравнению с молодыми и существуют ли региональные различия в содержании NGF в сердце. С этой целью для исследования были выбраны крысы разного возраста (3–4 дня – неонатальный, 6–8 недель – молодой, 20–24 месяца – старый). У таких крыс были изолированы кардиомиоциты из левого (LA) и правого (RA) предсердий, а также левого (LV) и правого (RV) желудочков. Оказалось, что у неонатальных, молодых и старых крыс количество NGF в LA и RA было значительно ниже по сравнению с LV и RV. У молодых и старых крыс обнаружен более высокий уровень белка NGF в LA по сравнению с RA. Кроме того, в обоих предсердиях с возрастом отмечалось увеличение экспрессии NGF. В обоих желудочках обнаружено значительное снижение экспрессии NGF от новорожденных до молодых, и значительное увеличение от молодых до старых крыс. Наибольшая концентрация NGF в LV и RV наблюдалась у новорожденных крыс. Между тем, экспрессия TrkA – основного рецептора для передачи сигналов NGF – была наиболее выражена в предсердиях старых крыс, а в LV и RV TrkA – у молодых крыс. Полученные результаты свидетельствуют о существенном вкладе фактора роста нервов в изменение вегетативного тонуса, наблюдаемого у старых крыс.

Между тем, не следует забывать, что NGF был идентифицирован как фактор выживания кардиомиоцитов путем развития антиапоптотических эффектов с помощью передачи сигналов тирозинкиназы A (TrkA) внутрь клетки [21]. Следовательно, увеличение концентрации NGF в предсердиях старых животных может препятствовать развитию апоптоза и улучшать деятельность сердца, чему способствует увеличение TrkA с возрастом [87].

И в то же время данные о роли NGF в патогенезе развития сердечно-сосудистых заболеваний весьма противоречивы. Так, ранний рост NGF зачастую наблюдается сразу же после возникновения инфаркта миокарда (часы), что направлено на спасение кардиомиоцитов и усиливает эффект от применяемой терапии пораженного миокарда [69]. Если месяцы спустя после развития ИМ возникает хроническая сердечная недостаточность (ХСН), то содержание NGF в кардиомиоцитах падает ниже нормы. Причина этого может быть многократной. Во время хронической сердечной недостаточности миоциты подвергаются усиленному действию стресса, что уменьшает экспрессию NGF в кардиомиоцитах и темпы роста симпатического нерва. Параллельно во время хронической сердечной недостаточности происходит усиление выброса норадреналина, что способствует подавлению экспрессии NGF в кардиомиоцитах [51].

Согласно данным А.В. Ушакова с соавт. [8], содержание NGF в сыворотке у пациентов с артериальной гипертонией (АГ) и ожирением (0.94 ± ± 0.28 мкг/мл) был выше, чем у пациентов с АГ, не страдающих ожирением (0.21 ± 0.06 мкг/мл, p = 0.018). Самые высокие показатели NGF обнаружены у пациентов с недостаточной физической активностью и выраженным психоэмоциональным стрессом. Во всех группах пациентов наблюдалась однонаправленная обратная корреляция между уровнем NGF в сыворотке и содержанием кортизола. Кроме того, уровень NGF был обратно пропорционален систолической и диастолической вариабельности АД у пациентов с АГ и ожирением и в контрольной группе. Снижение концентрации NGF в сыворотке связано с повышенным уровнем реактивной и личной тревоги. Полученные данные свидетельствуют о том, что NGF играет важную роль в сложных многофакторных взаимодействиях между нейропсихическими, сердечно-сосудистыми и метаболическими процессами. Можно предположить, что увеличение концентрации NGF при АГ, ожирении и стрессорных воздействиях является компенсаторной реакцией, способствующей улучшению течения патологического процесса.

Обнаружена повышенная экспрессия NGF и/или усиленная экспрессия/активация его рецепторов в эксперименте у крыс и людей с легочной гипертензией (ЛГ). В опытах еx vivo/in vitro установлено, что NGF способствует пролиферации легочных сосудов, гиперреактивности легочной артерии и секреции провоспалительных цитокинов. Применение in vivo анти-NGF-блокирующих антител предотвращает и реверсируют ЛГ у крыс посредством значительного уменьшения воспаления легких, гиперреактивности и ремоделирования. Следовательно, NGF играет значительную роль в развитии ЛГ. Метод ингибирования NGF может представлять новую стратегию в терапии ЛГ [37].

Guo, Yue [40] изучили, как изменяется экспрессии NGF в сенсорных нейронах, иннервирующих сердце, в ранние сроки после инфаркта миокарда (ИМ), а также потенциальную роль афферентных нервных сигналов в модуляции NGF. ИМ был индуцирован лигированием левой передней нисходящей ветви коронарной артерии у анестезированных крыс. В результате проведенных экспериментов было установлено, что экспрессия NGF была значительно увеличена в ганглиях (P < 0.05) через 60 мин после развития ИМ. Блокада позвоночных нервов ингибировала экспрессию NGF (P < 0.05) и кодирующую мРНК (P < 0.01). Полученные результаты свидетельствуют о том, что афферентные влияния спинного нерва важны для поддержания и повышения регуляции экспрессии NGF в сенсорных нейронах, иннервирующих сердце при остром инфаркте миокарда. Авторы приходят к выводу, что NGF через афферентные влияния способствует восстановлению сердца после инфаркта миокарда, стимулируя ангиогенез и выживание кардиомиоцитов.

В экспериментах, проведенных Liu Y. et al. [61] убедительно доказано, что NGF играет защитную роль в инфаркте миокарда и ранней реперфузии, уменьшая апоптоз миокардиальных клеток, улучшая ремоделирование желудочков, а также усиливая васкуляризацию пораженной зоны ИМ.

Cледует отметить, что перенос гена NGF в мышиной модели не только улучшал выживаемость кардиомиоцитов, но и способствовал неоваскуляризации, усилению кровотока в миокарде и сократительной деятельности в сердцах мышей с наличием ИМ [69].

S. Govoni et al. [26] в статье “NGF and heart: Is there a role in heart disease?” приходят к выводу, что “модуляция NGF может быть фармакологической целью для вмешательств на определенных стадиях сердечной дисфункции после ИМ”.

В опытах на собаках с ишемическим инсультом (перевязка средней мозговой артерии) использование в первые 6 ч NGF сопровождалось значительным улучшением клинической картины, усилением кровотока в области пораженного участка, сокращением срока восстановления утраченных функций, уменьшением отека, увеличением числа выживаемых нейронов, улучшением индексов МРТ, а также показателей, определяемых с помощью обычного сканирования: T1WI, T2WI и FLAIR. Нейроны в ишемической области собак, получавших NGF в течение 6 часов, были с умеренной усадкой, а степень кариопикноза, а также зазор нервного волокна, ширина глиальных клеток и микрососудистая щель были значительно более узкими, чем у собак в зоне инфаркта без лечения NGF. Большинство экспериментальных животных, обработанных NGF, восстановилось до нормы через 7 дней после развития инсульта [103].

Таким образом, большинство исследователей приходит к выводу, что, нивелируя содержание NGF на определенных стадиях заболевания сердечно-сосудистой системы, можно добиться значительных результатов в терапии этих патологических состояний.

ФАКТОР РОСТА НЕРВОВ, САХАРНЫЙ ДИАБЕТ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Одним из самых частых осложнений при сахарном диабете, нередко приводящим к слепоте, является диабетическая ретинопатия. Вместе с тем, при сахарном диабете и его осложнениях – диабетическая ретинопатия (ДР) и периферическая нейропатия (ДПН) – содержание NGF и BDNF значительно снижалось, что коррелировало с тяжестью патологического процесса, C-пептидом натощак (FCP), 2-часовым постпрандиальным C‑пептидным содержанием (2-часовой PCP), уровнем гликозилированного гемоглобина (HbAlc), и 24-часовой экскрецией микроальбумина в моче. Особенно резко содержание нейротрофических факторов уменьшалось у больных с ДПН [96].

В опытах на крысах с диабетом, вызванным инъекцией стрептозотоцина, показано, что раннее увеличение NGF в диабетической сетчатке является эндогенным ответом на защиту ганглиозных клеток от дегенерации. Этот защитный механизм нарушается через 11 недель после развития диабета и приводит к выраженной дегенерации ганглиозных клеток, функция которых значительно улучшается при экзогенном введении NGF и ухудшается антителами к NGF. Наблюдаемая нейропротекция, вызванная NGF на поврежденных ганглиозных клетках, не связана с изменениями в сетчатке VEGF, наблюдаемыми постоянно у диабетических крыс [68].

Аналогичные данные получены и другими авторами. Так, в экспериментах Lotosh et al. [63], проведенных на крысах, показано, что содержание глюкозы в сыворотке у них повышалось на следующий день после инъекции стрептозотоцина, а уровень аутоантител к инсулину и содержание антител к специфическим белкам нейронов – S100, GFAP, MBP и NGF – значительно увеличивались на 5-й день, указывая на развитие диабета. На основании полученных данных сделан вывод, что диабет со стрептозотоцином связан с повреждением гематоэнцефалического барьера. Лечение глазными капельками NGF восстанавливает уровень TrkA в сетчатке и защищает ганглиозные клетки сетчатки от дегенерации, не влияя на содержание VEGF [63].

Park et al. (2016) [75] вызывали диабет у самцов крыс Sprague–Dawley с использованием стрептозотоцина. В дальнейшем животные были разделены на три группы: контроль (1), крысы, больные диабетом (2) и крысы, больные диабетом и получавшие NGF (3). NGF применялся три раза в день в течение 3 недель. У диабетических крыс увеличивалось образование реактивных видов кислорода, усиливался апоптоз клеток роговицы и повышалась в крови концентрация провоспалительных цитокинов IL-1β и TNF-α. Под воздействием NGF в крови уменьшалось содержание реактивных форм кислорода, аннексин-PI-позитивных клеток и расщепленных каспазы-3, BAX, IL-1β и TNF-α. В роговице диабетической крысы повышались апоптоз и воспаление, равно как и уровень расщепленных каспазы-3 и IL-1β. NGF в значительной степени нивелировал эти сдвиги.

Не вызывает сомнений, что NGF защищает обонятельные клетки и аксоны от травм. Эксперименты, проведенные на крысах линии Wistar-Albino с экспериментально вызванным диабетом, показали, что введение интерназально на протяжении 5 дней по 6 мкг NGF приводило к регенерации обонятельного эпителия. По истечении 30 дней толщина обонятельного эпителия была значительно выше, хотя экспрессия каспазы-3 существенно не отличалась от контроля. Установлено, что интраназальное введение NGF привело к уменьшению летальности и интенсивности воспаления, связанных [109].

Hou et al. [45] задались целью изучить, какую роль играет сигнальный путь NGF/TrkA в патогенезе диабетической эректильной дисфункции (ЭД) у крысы линии Sprague–Dawley. С этой целью животные были разделены на 2 основные группы: здоровые (контроль) и модельную группу с сахарным диабетом и эректильной дисфункцией. Последняя группа была разделена на 3 подгруппы: подгруппу отрицательного контроля (NC), подгруппу TrkA и подгруппу TrkA + NGF. Более высокая частота эрекции, значения ICP и диастолическая функция, больше nNOS-положительных нервных волокон и снижение систолической функции гладкой мускулатуры кавернозного тела были обнаружены в группах TrkA и TrkA + NGF по сравнению с NC-группой. Кроме того, в группах TrkA и TrkA + NGF отмечалось наличие высокой экспрессии мРНК NGF и TrkA, а также выраженная экспрессия белков NGF, TrkA, c-raf, ERK12 и CREB1. Приведенные данные позволяют прийти к выводу, что подавление сигнального пути NG/TrkA может способствовать развитию диабетической ЭД [45].

Известно, что диабетическая периферическая нейропатия (ДПН) является одним из наиболее распространенных и трудно поддающихся лечению осложнений сахарного диабета. В опытах, проведенных Yan et al. [111], установлено, что NGF оказывает защитное действие на клетки ганглия RGC-5 сетчатки глаза, поврежденные пальмитиновой кислотой (PA) – метаболическим фактором, связанным с развитием диабета и его осложнениями. NGF значительно ослаблял действие реактивных форм кислорода (ROS) и малонового диальдегида (MDA) в клетках RGC-5. Между тем, защитное действие NGF полностью отменялось LY294002 (ингибитор PI3K), ингибитором Akt VIII и PD98059 (ингибитор ERK1/2). Анализ вестерн-блоттинга показал, что NGF индуцирует фосфорилирование Akt/FoxO1 и ERK1/2 и отменяет PA-вызванное снижение уровня этих белков. Следовательно, NGF защищает клетки RGC-5 от повреждения, вызванного РА, путем блокады перекисного окисления и ингибирования апоптоза через сигнальные пути PI3K/Akt и ERK1/2.

В то же время в эксперименте на крысах показано, что при ДПН динамические изменения экспрессии NGF в дорзальном роге и дорзальном ганглии участвуют в развитии гипералгезии и аллодинии. Использование mNGF значительно облегчает диабетическую нейропатию, увеличивая экспрессию NGF в дорзальном роге и дорзальном ганглии [39].

Установлено, что в патогенезe ДПН далеко не последнюю роль играет стрессорное воздействие на эндоплазматический ретикулум (ЭР). В то же время NGF предотвращает дегенерацию и демиелинизацию седалищного нерва у крыс с ДПН. Оказалось, что использование NGF значительно ингибирует индуцированный ЭР-стресс и впоследствии подавляет апоптоз, связанный с этим воздействием и таким образом способствует лечению ДПН. Кроме того, активизация NGF стимулирует восходящий сигнальный путь ЭР-стресса, а также сигнализации PI3K/Akt/GSK3β и ERK1/2 [56].

Не подлежит сомнению, что NGF активирует мозговые нейроны, стимулирует факторы роста, включая нейротрофический фактор мозга (BDNF), и оказывает нейропротекцию в переднем мозге крыс с диабетом, индуцированным стрептозотоцином (STZ-крысы). Между тем, P. Rosso et al. [84] установили, что NGF модулирует BDNF-путь PFC в префронтальной коре и нормализует сдвиги BDNF, индуцированные STZ, стимулируя таким образом механизм выживаемости диабетических крыс. Доказано, что NGF, влияя на нейроны головного мозга, приводит к восстановлению повреждений головного мозга путем активации защитных путей и ремоделирования, инициированных BDNF. В частности, показано, что у STZ-крыс усиливался феномен депрессии, развивающийся на фоне плавательного стресса. Авторы считают, что вызванные NGF изменения сигналов BDNF могут способствовать снижению депрессивного фенотипа у крыс с диабетом.

Известно, что метаболический синдром соответствует клиническому состоянию, в котором белая жировая ткань характеризуется повышенной продукцией и секрецией воспалительных молекул, оказывающих локальное воздействие на физиологию жировой ткани и другие органы. В частности, показано, что у женщин с метаболическим синдромом окружность талии, индекс массы тела, уровень глюкозы, общее содержание холестерина и триглицеридов, лептина и NGF в крови было значительно увеличено, тогда как содержание адипонектина резко уменьшено [16].

У пациенток с избыточным весом и ожирением содержание в плазме NGF было в 1.4 раза выше, чем у женщин с нормальным весом. В то же время концентрация NGF в плазме была ниже в группе пациенток с болезненным ожирением по сравнению с людьми, имеющими избыточный вес без серьезных патологических изменений, но она оставалась повышенной по сравнению с женщинами нормальной весовой категории. Концентрация NGF в плазме коррелировала с индексом массы тела (ИМТ), процентным содержанием жира в организме и окружностью талии. NGF был положительно связан с воспалительными маркерами. Субъекты с диабетом 2 типа, наличием жира на животе или МС отличались более высоким уровни NGF [20]. Представленные данные лишний раз свидетельствуют о способности жировой ткани синтезировать NGF, но не раскрывают роли NGF в патогенезе ожирения и МС.

Вместе с тем, Hristova, Aloe [44] обращают внимание на то, что патогенез МС довольно сложен. В его развитии должны принимать участие нейротрофины и мастоциты, ибо они обладают метаботрофным действием и принимают участие в метаболизме углеводов и липидов. На ранней стадии МС отмечается статистически значимое увеличение уровня NGF в плазме. В генерализованной стадии МС уровень нейтрофинов в плазме по сравнению со здоровыми людьми статистически уменьшался. По-видимому, дефицит нейротрофинов может сыграть значительную патогенную роль в развитии метаболических антропометрических и сосудистых проявлений в генерализованной стадии МС. Авторы выдвигают следующую гипотезу этиопатогенеза МС, основанную на нейроиммунноэндокринных взаимодействиях. Специфическими патогенными путями развития МС являются: 1. повышение уровня провоспалительных цитокинов в тканях и плазме – IL-1, IL-6 и TNFα, сопровождающие воспалительные и/или эмоциональные расстройства; 2. увеличение концентрации NGF в плазме, вызванное высоким уровнем IL-1, IL-6 и TNFα; 3. высокое содержание NGF в плазме усиливает активацию автономной нервной системы, в результате чего возникает вегетодистония (дисбаланс нейротрансмиттеров), сопровождаемая увеличением нейропептида Y (NPY) + усиленное питание, ожирение и повышение уровня лептина в плазме. Все это в конечном итоге и ведет к развитию МС. Более того, указанные сдвиги в конечном итоге способны приводить к резистентности к инсулину и развитию сахарного диабета. Исходя из приведенных данных и учитывая, что в генерализованной стадии МС концентрация NGF и BDNF возрастает. Hristova [43] применила для лечения МС метформин и при этом наблюдала не только положительный эффект, но и снижение концентрации в крови нейротрофинов.

Таким образом, все представленные данные свидетельствуют о благоприятном влиянии NGF на течение сахарного диабета. Более того, приведенные сведения позволяют предполагать, что в дальнейшем фактор роста нервов займет достойное место среди препаратов, применяемых для лечения СД. Что же касается метаболического синдрома, то роль NGF в его развитии остается пока еще далеко не ясной.

ФАКТОР РОСТА НЕРВОВ И ОНКОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

За последние годы появились работы, свидетельствующие о том, что нейрогенез играет далеко не последнюю роль в течении онкологических заболеваний, в том числе развития метастазов. Более того, установлено, что нервная система модулирует сложную сеть медиаторов, связанных с прогрессированием опухоли. В частности, подавление иммунного ответа при раке связано с наличием нейротрансмиттеров, а опухолевая васкуляризация и плотность сосудов связаны с несколькими нейротрансмиттерами. Более того, раковые клетки реагируют на нейротрансмиттеры, увеличивающие их миграционную активность, а наличие нервных волокон в опухолях коррелирует с более слабым клиническим исходом заболевания [38]. Взаимодействие между нервной системой и опухолями представляется взаимным, так как раковые клетки также способны секретировать нейрогенные факторы [24], что стимулирует и управляет врастание новых нервных окончаний в опухоли.

В настоящее время установлено, что сами нервные клетки способны экспрессировать нейротрофические факторы. Так, с использованием иммуногистохимии была обнаружена экспрессия NGF и BDNF на взрослых образцах астроцитомы, полученных из разных мест, а также различных патологических классов. Экспрессия NGF и BDNF была не только выявлена во всех исследуемых образцах, но и значительно превышала таковую в здоровой ткани головного мозга. Следует обратить внимание на то, что экспрессия NGF и BDNF постепенно снижалась от височной, теменной доли и мозжечка до лобной доли (P < 0.05). Следовательно, экспрессия NGF и BDNF в астроцитомах увеличена, что связано с интенсивностью патологического процесса и расположением астроцитомы [60].

Существуют различные биологические последствия периневральной инвазии (ПИ), которые влияют на прогрессирование опухоли. Помимо использования нервных волокон в качестве физической поддержки миграции, периневральная среда обогащена для нервных факторов, которые составляют защитную нишу для раковых клеток. Это хорошо иллюстрируется тем фактом, что раковые клетки предстательной и поджелудочной желез являются более пролиферативными и имеют уменьшенный апоптоз, когда они расположены в непосредственной близости от нервного пространства [27]. В такой среде раковые клетки могут использовать преимущество факторов, выделяемых нервными волокнами, которые создают положительное микроокружение для выживания и пролиферации. Кроме того, в среде периферического нерва высвобождаются проинвазивные сигналы, влияющие на миграцию раковых клеток. Более того, образование новых аксонов может быть следствием ПИ, поскольку раковые клетки синтезируют и секретируют нейротрофические факторы, такие как NGF [31].

Одним из доказательств, подтверждающих идею о том, что раковые клетки могут поддерживать процесс неонейрогенеза, является тот факт, что опухоли могут выделять несколько нейронных факторов роста и молекул аксонов. Интересно отметить, что большинство факторов, которые индуцируют нейрогенез, такие как NGF, BDNF, FGF или IGF-II, обычно секретируются опухолями с плохим прогнозом, и эти факторы оказывают аутокринный или паракринный эффект в раковых клетках. Создание такого микроокружения раком и нервно-секретируемыми факторами будет способствовать прогрессированию заболевания путем потенцирования как роста раковых клеток, так и нейритов [66].

NGF был связан с прогрессированием рака в нескольких типах опухолей [52]. Он секретируется клетками рака молочной железы, но не нормальными грудными эпителиальными клетками [29]. Лечение, направленное против NGF, уменьшает пролиферацию клеток рака молочной железы с одновременным увеличением апоптоза и ингибированием ангиогенеза опухоли, указывающим на то, что нацеливание NGF является потенциальным терапевтическим подходом к раку молочной железы [11]. Зокачественные эпителиальные клетки простаты также секретируют NGF, который действует как важный аутокринный фактор роста и метастазов.

Доподлинно известно, что NGF и его предшественник proNGF могут аутокринным способом стимулировать рост и инвазию клеток рака молочной железы. Более того, NGF или proNGF обогащают раковыми стволовыми клетками несколько линий клеток рака молочной железы. Это обогащение, по-видимому, достигается за счет увеличения числа симметричных делений покоящихся пролиферирующих раковых стволовых клеток. Предварительная обработка клеток рака молочной железы MCF-7 фактором роста нервов способствовала эпителиальному мезенхимному переходу в опухолях иммунодефицитных мышей. Кроме того, p75NTR, общий рецептор для нейротрофинов и пронейротрофинов, опосредует самообновление раковых стволовых клеток в новообразованиях груди, регулируя экспрессию факторов плюрипотентности. Следовательно, ось NGF/proNGF/p75NTR играет решающую роль в регулировании самообновления и пластичности CSC рака груди [99].

Установлено, что NGF индуцирует экспрессию гена оксигеназы-1 (HO1), и что NGF и HO1 участвуют в прогрессировании злокачественных опухолей человека. Отдельные эпизоды экспрессии NGF и HO1 и совместная экспрессия этих двух молекул были значимо связаны с более коротким выживанием больных карциномой желудка (КЖ). Экспрессия HO1 (общая выживаемость, p < 0.001; выживаемость без рецидива, p = = 0.002) и совместная экспрессии NGF и HO1 (общая выживаемость, p = 0.002; безрецидивная выживаемость, p = 0.003) были независимыми плохими прогностическими показателями у пациентов с КЖ [86].

Доказано, что клетки Dclk1 + tuft и нервы являются основными источниками ацетилхолина (ACh) в слизистой оболочке желудка. Холинергическая стимуляция экспрессии NGF в эпителии желудка и его гиперэкспрессия NGF в желудочном эпителии приводила к стимуляции нервов желудочно-кишечного тракта и способствовала канцерогенезу. Абляция клеток Dclk1 + или блокада сигналов NGF/Trk ингибировала эпителиальную пролиферацию и канцерогенез в ACh мускариновом рецепторе-3 (M3R)-зависимым образом, частично путем подавления функции yes-ассоциированного белка (YAP). Эта направленная фаза ACh–NGF активирует прогрессирование рака желудка и намечает цель для лечения и профилактики опухолей [42].

Таким образом, все без исключения исследователи приходят к единодушному мнению, что фактор роста нервов способствует развитию канцерогенеза.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время не подлежит сомнению, что наш мозг обладает нейропластичностью, ибо способен развиваться и восстанавливать утраченные функции до глубокой старости. В основе нейропластичности лежат как функциональные, так и структурные изменения ЦНС, возникающие под воздействием факторов как внешней, так и внутренней среды организма. Важнейшим процессом, обеспечивающим пластичность ЦНС, является нейрогенез, обеспечивающий образование и пролиферацию нервных клеток и проявляющийся в результате действия так называемых нейротрофических факторов, одним из которых является NGF, открытый Levi-Montalcini в 1951 г. С тех пор накопилось огромное число фактов, свидетельствующих о том, что NGF играет существенную роль в регуляции физиологических функций как в условиях нормы, так и патологии.

Сенсационным выглядело сообщение E. Emanuele et al. [33, 34], что в ранние периоды так называемой романтической любви в крови резко возрастает концентрация NGF. В результате проведенных исследований авторы пришли к выводу, что некоторые поведенческие и/или психологические процессы зависят от концентрации NGF в кровотоке.

Оказалось, что в содержании NGF существуют гендерные различия: у здоровых мужчин концентрация NGF на протяжении довольно значительного периода жизни остается более или менее стабильной, тогда как у женщин она зависит от фазы овариально-менструального цикла – в фолликулярную она падает, а в лютеиновую – возрастает. В то же время нормально протекающая беременность зависит от сбалансированной экспрессии NGF в плаценте и матке, благодаря чему обеспечиваются адекватные взаимоотношения мать–плацента–плод [70]. Изменение уровня и экспрессия NGF и BDNF в процессе беременности могут приводить к аномальному росту плода и развитию мозга [29].

Многочисленными исследованиями установлено, что NGF, воздействуя на гиппокамп, значительно облегчает процессы обучения, улучшает кратковременную и долговременную память. Непосредственное или интерназальное введение NGF в ЦНС животным с травмами головного мозга, инсультами, а также с нейродегенеративными изменениями, напоминающими болезнь Альцгеймера, приводило к улучшению клинической картины, сопровождаемой усилением когнитивных функций.

Согласно данным литературы, NGF способствует развитию романтических отношений, регулирует течение овариально-менструального цикла, улучшает течение когнитивныв функций у людей пожилого и старческого возраста, улучшает течение заболеваний сердечно-сосудистой системы и сахарного диабета, препятствуя развитию их осложнений. В то же время увеличение концентрации NGFR при онкологических заболеваниях может способствовать злокачественному росту и развитию метастазов.

Второе десятилетие XXI века охарактеризовалось сенсационными открытиями в области геронтолгии. В частности, было установлено, что существуют так называемые “белки молодости и старости”. К “белкам молодости” относят дифференцировочный фактор роста 11 – GDF11 [6, 48, 62, 101 ], регулятор длины теломер, мышечный гормон ирисин [5, 6, 17], так называемые “эндокринные” факторы роста фибробластов – FGF19, 21, 23 [5, 6, 50, 113 ]. К “белкам старости” в первую очередь следует отнести хемокин CCL11 [47, 101, 108 ], дифференцировочный фактор роста 15 – GDF15 [5, 6, 106, 107], адгезивную молекулу JAM-A/1 и др. Однако, как показывают многочисленные исследования [5, 6, 22, 102 ], в природе не может быть “чистых” белков “молодости” или “старости”. Можно лишь говорить о том, что одни из перечисленных нами соединений (GDF11, ирисин и др.) способны продлевать и улучшать качество жизни пожилых людей и животных, другие (CCL11, GDF15 и др.) при достижении высоких концентраций обладают прямо противоположными свойствами. Однако природа в живом организме не создала ничего лишнего: и те и другие крайне необходимы для нормальной жизнедеятельности организма, ибо участвуют в осуществлении чрезвычайно важных физиологических функций. Сказанное в равной степени относится и к NGF. С одной стороны, он ведет себя как “белок молодости”, сопутствуя развитию романтических отношений, регулируя течение овариально-менструального цикла и беременности, а также усиливая когнитивные функции и течение регенеративных процессов в ЦНС, а с другой – как “белок старости”, ибо способствует возникновению некоторых так называемых болезней (в том числе онкологических) пожилого возраста.

Вместе с тем, хочется надеяться, что NGF сможет найти широкое клиническое применение при травмах головного мозга, ишемических и геморрагических инсультах, а также заболеваниях нервной системы, сопровождаемых нарушением когнитивных способностей, таких как болезнь Альцгеймера, Паркинсона, старческая деменция и др.