Цитология, 2020, T. 62, № 6, стр. 428-436

Влияние окисленной и восстановленной форм коэнзима Q10 (убихинона и убихинола) на клетки церебрального эндотелия в модели гематоэнцефалического барьера

Н. С. Шаповал 1*, О. С. Медведев 12, Н. А. Медведева 1, А. В. Моргун 2, Е. Б. Бойцова 2, Е. Д. Осипова 2, А. Б. Салмина 2

1 Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова
119192 Москва, Россия

2 Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России
660022 Красноярск, Россия

* E-mail: natali31193@mail.ru

Поступила в редакцию 26.02.2020
После доработки 12.03.2020
Принята к публикации 16.03.2020

Аннотация

Способность коэнзима Q10 проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) делает его потенциальным агентом, оказывающим влияние на метаболизм митохондрий клеток нейроваскулярной единицы головного мозга, однако механизмы проникновения и действия на клетки до конца не изучены. В данной работе проводили изучение проницаемости трехклеточной модели ГЭБ in vitro при действии различных доз и времени действия убихинола (CoQ10H2) и убихинона (CoQ10) с оценкой экспрессии полифункционального белка Rac-1. В ходе исследования влияния препаратов на величину трансэндотелиального сопротивления (ТЭС) было установлено, что CoQ10H2 способен в различных концентрациях по-разному влиять на проницаемость ГЭБ: повышать проницаемость ГЭБ в дозе 1 мкМ и снижать в дозе 10 мкМ. CoQ10 способен повышать проницаемость ГЭБ в дозе 1 мкМ. Регистрация экспрессии белка Rac-1 показала, что оба соединения способны снижать экспрессию Rac-1 в модели ГЭБ в течение 120 мин. Максимальное снижение числа Rac-1 иммунопозитивных клеток наблюдали при воздействии CoQ10H2 в дозе 10 мкМ в течение 15 мин. Учитывая действие CoQ10 и CoQ10H2 в отношении митохондрий, потенциально возможной является вовлеченность митохондриальной активности клеток церебрального эндотелия в регуляцию проницаемости ГЭБ.

Ключевые слова: коэнзим Q10, убихинол, гематоэнцефалический барьер, церебральный эндотелий, активные формы кислорода, апоптоз, Rac-1

DOI: 10.31857/S0041377120060085

Список литературы

  1. Мельникова Ю.С., Макарова Т.П. 2015. Эндотелиальная дисфункция как центральное звено патогенеза хронических болезней. Казанский Мед. Журн. Т. 94. № 4. С. 659. (Melnikova Y.S., Makarova T.P. 2015. Endothelial dysfunction as a central link in the pathogenesis of chronic diseases. Kazan. Med. J. V. 94. No 4. P. 659.)

  2. Хилажева Е.Д., Бойцова Е.Б., Пожиленкова Е.А., Солончук Ю.Р., Салмина А.Б. 2015. Получение трехклеточной модели нейроваскулярной единицы in vitro. Цитология. Т. 57. № 10. С. 710. (Khilazheva E.D., Boytsova E.B., Pozhilenkova E.A., Solonchuk Yu.R., Salmina A.B. 2015. Obtaining a three-cell model of a neurovascular unit in vitro. Cell Tiss. Biol. V. 9. № 6. P. 447.)

  3. Abbott N.J., Patabendige A., Dolman D., Yusof S. R., Begley D.J. 2010. Structure and function of the blood–brain barrier. Neurobiol. Disease. V. 37. P. 13.

  4. Arakawa S., Nakanomyo I., Kudo-Sakamoto Y., Akazawa H., Komuro I., Shimizu S. 2015. Identification of a novel compound that inhibits both mitochondria-mediated necrosis and apoptosis. Biochem. Biophys. Res. Commun. V. 467 P. 1006.

  5. Bradbury M.W. 1993. The blood-brain barrier. Exp. Physiol. V. 78. P. 453.

  6. Duran-Prado M., Frontinan J., Santiago-Mora R., Peinado J.R., Parrado-Fernadez C., Gomez-Almagro M.V., Moreno M., Lopez-Dominguez J.A., Villalba J.M., Alcaín F.J. 2014. Coenzyme Q10 protects human endothelial cells from β-amyloid uptake and oxidative stress-induced injury. PLoS One. V. 9. P. 1.

  7. Greenberg S., Firishman W.H. 1990. Co-enzyme Q10: a new drug for cardiovascular disease. J. Clin. Pharmacol. V. 30. P. 596.

  8. Hall A. 1998. Rho GTPases and the actin cytoskeleton. Science. V. 279. P. 509.

  9. Hartmann C., Zozulya A., Wegener J., Galla H.J. 2007. The impact of glia-derived extracellular matrices on the barrier function of cerebral endothelial cells: An in vitro study. Exp. Cell Res. V. 313. P. 1318.

  10. Hawkins B.T., Davis T.P. 2005. The blood-brain barrier/neurovascular unit in health and disease. Pharm. Rev. V. 57. P. 173.

  11. Isobe C., Abe T., Terayama Y. 2010. Levels of reduced and oxidized coenzyme Q-10 and 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine in the CSF of patients with Alzheimer’s disease demonstrate that mitochondrial oxidative damage and/or oxidative DNA damage contributes to the neurodegenerative process. J. Neurol. V. 257. P. 399.

  12. Kahles T., Luedike P., Endres M., Galla H.J., Steinmetz H., Busse R., Neumann-Haefelin T., Brandes R. P. 2007. NADPH oxidase plays a central role in blood-brain barrier damage in experimental stroke. Stroke. V. 38. P. 3000.

  13. Kalenikova E.I., Gorodetskaya E.A., Obolenskaya O.N., Shapoval N.S., Makarov V.G., Medvedev O.S. 2018. Tissue-level dynamics and redox state of coenzyme Q10 in rats after intravenous injection of ubiquinol. Pharm. Chem. J. V. 52. P. 690.

  14. Kluge M.A., Fetterman J.L., Vita J.A. 2013. Mitochondria and endothelial function. Circ. Res. V. 112. P. 1171.

  15. Kumar A., Kaur H., Devi P., Mohan V. 2009. Role of coenzyme Q10 (CoQ10) in cardiac disease, hypertension and Meniere-like syndrome. Pharmacology & Therapeutics. V. 124. P. 259.

  16. Liu Y., Xue Q., Tang Q., Hou M., Qi H., Chen G., Chen W., Zhang J., Chen Y., Xu X. 2013. A simple method for isolating and culturing the rat brain microvascular endothelial cells, Microvasc. Res. V. 90. P. 199.

  17. Machesky L.M., Insall R.H. 1998. Scar1 and the related Wiskott-Aldrich syndrome protein, WASP, regulate the actin cytoskeleton through the Arp2/3 complex. Curr. Biol. V. 8. P. 1347.

  18. Matthews R.T., Yang L., Browne S., Baik M., Beal M.F. 1998. Coenzyme Q10 administration increases brain mitochondrial concentrations and exerts neuroprotective effects. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V. 95. P. 8892.

  19. Naci D., Berrazouane S., Barabe F., Aoudjit F. 2019. Cell adhesion to collagen promotes leukemia resistance to doxorubicin by reducing DNA damage through the inhibition of Rac1 activation. Sci. Rep. V. 9 : 19455.

  20. Niu Y.J., Zhou W., Nie Z.W., Zhou D., Xu Y.N., Ock S.A., Yan C.G., Cui X.S. 2020. Ubiquinol-10 delays postovulatory oocyte aging by improving mitochondrial renewal in pigs. Aging (Albany N.Y.). V. 12. P. 1256.

  21. Orlando P., Silvestri S., Galeazzi R., Antonicelli R., Marcheggiani F., Cirilli I., Bacchetti T., Tiano L. 2018. Effect of ubiquinol supplementation on biochemical and oxidative stress indexes after intense exercise in young athletes. Redox Rep. V. 23. P. 136.

  22. Payapilly A., Malliri A. 2018. Compartmentalisation of RAC1 signalling. Curr. Opin. Cell Biol. V. 54. P. 50.

  23. Ridley A.J. 2001. Rho proteins, PI 3-kinases and monocyte/ macrophage motility. FEBS Lett. V. 498. P. 168.

  24. Shapoval N., Obolenskaia O., Kalenikova E., Gorodetskaya E., Medvedev O. 2018. Tissue distribution and redox status of coenzyme Q10 after intravenous administration of ubiquinol to rat. J. Hypertension. V. 36. P. 149.

  25. Sena L.A., Chandel N.S. 2012. Physiological roles of mitochondrial reactive oxygen species. Mol. Cell. V. 48. P. 158.

  26. Srinivasan B., Kolli A.R., Esch M.B., Abaci H.E., Shuler M.L., Hickman J.J. 2015. TEER measurement techniques for in vitro barrier model systems. J. Lab. Autom. V. 20. P. 107.

  27. Sundaresan M., Yu Z.X., Ferrans V.J., Sulciner D.J., Gutkind S., Irani K.J., Goldschmidt-Clermont P.J., Finkel T. 1996. Regulation of reactive-oxygen-species generation in fibroblasts by Rac 1. Biochem. J. V. 318. P. 379.

  28. Tatsuta Y., Kasai K., Maruyama C., Hamano Y., Matsuo K., Taira S. 2017. Imaging mass spectrometry analysis of ubiquinol localization in the mouse brain following short-term administration. Sci. Rep. V. 7 : 12990.

  29. Tolias K.F., Hartwig J.H., Ishihara H., Shibasaki Y., Cantley L.C., Carpenter C. L. 2000. Type Ialpha phosphatidylinositol-4-phosphate 5-kinase mediates Rac-dependent actin assembly. Curr. Biol. V. 10. P. 153.

  30. Werner E., Werb Z. 2002. Integrins engage mitochondrial function for signal transduction by a mechanism dependent on Rho GTPases. J. Cell Biol. V. 158. P. 357.

  31. Wong A.D., Ye M., Levy A.F., Rothstein J.D., Bergles D.E., Searson P.C. 2013. The blood-brain barrier: an engineering perspective. Front. Neuroeng. V. 6. P. 1.

  32. Yan X.J., Yu X., Wang X.P., Jiang J.F., Yuan Z.Y., Lu X., Lei F., Xing D.M. 2017. Mitochondria play an important role in the cell proliferation suppressing activity of berberine. Sci. Rep. V. 7 :41712).

  33. Zhang H., Chang Z., Mehmood K., Abbas R.Z., Nabi F., Rehman M.U., Wu X., Tian X., Yuan X., Li Z., Zhou D. 2018a. Nano copper induces apoptosis in PK-15 Cells via a mitochondria-mediated pathway. Biol. Trace. Elem. Res. V. 181. P. 62.

  34. Zhang Y., Liu J., Chen X.Q., Oliver Chen C.Y. 2018. Ubiquinol is superior to ubiquinone to enhance Coenzyme Q10 status in older men. Food Funct. V. 9. P. 5653.

Дополнительные материалы отсутствуют.